Miastenia gravis

Miastenia gravis edo MG muskulu eskeletikoen ahultasuna dakarren gaixotasun autoinmune kroniko bat da. Gehienetan kaltetuak diren giharrak begi, aurpegi eta irensteko erabiltzen ditugunak dira. Ikusmen bikoiztua, betazal eroria, hitz egiteko arazoak eta ibiltzeko arazoak ekar litzake. Bat-bateko hasiera izan dezake. Gaixotasun hau duten askok timo handia dute edo timoma bat garatzen dute.

Miastenia gravis gaixotasun autoinmune bat da non norberaren antigorputzek azetilkolina hartzaileak blokeatu edo hausten dituen. Hori dela eta, nerbio bukadak ez dira gai izango giharrak uzkurtzeko. Gaixotasun hau azetilkolinesterasa inhibitzaileekin tratatzen da normailean baina immunosupresoreak ere erabiltzen dira. Milioi bat pertsonatik 50-200 pertsonen artean agertzen da, gehienetan 40 urtetik beherako emakumeetan eta 50-70 urte bitarteko bi generoetako biztenlerian, bereizpenik gabe.

Gaixotasunaren izena grezierako mys “gihar” eta astheneia “ahultasun” hitzetatik dator miastenia, eta latinezko gravis “larri” hitzetik.

Etiologia eta fisiopatologia 

Miastenia gravisa muskuluetara iristen diren nerbio bulkaden transmisioan gertaturiko akatsean datza. Nerbio eta muskuluaren arteko komunikazio normala lotura neuromuskularrean eten egiten denean gertatzen da, nerbio zelula kontrolatzen dituzten muskuluekin elkartzen diren gunea.

Ohiko egoeran, bulkadak nerbioan barrena joatean, azetilkolina neurotransmisorea jariatzen dute nerbio amaierek. Azetilkolina bitarte sinaptikoan zehar barreiatzen da lotura neuromuskularrean, eta azetilkolinaren hartzaileetara lotzen da mintz postsinaptikoan. Horrela, hartzaile horiek aktibatu eta giharren uzkurdura eragiten dute.

Miastenia gravisean antigorputzek azetilkolinaren hartzaileak blokeatu, asaldatu edo suntsitzen dituzte lotura sinaptikoan, giharren uzkurdura ekidituz. Immunoglobulina horiek gaixotasuna duen pertsonaren sistema immuneak sintetizatzen ditu. Hortaz, miastenia gravisa gaixotasun autoimmunea da, hau da, immunitate sistemak organismoa babestu beharrean erasotu egiten du. Gainera, tolestura post-sinpatikoak laututa edo “sinplifikatuta” daudela egiaztatu izan da, transmisioaren eraginkortasuna gutxituz. Azetilkolina era normalean askatzen da, baina sortutako potentzialek duten intentsitatea beharrezkoa baino txikiagoa da.

Antigorputzek hartzaileen zenbakiak gutxitzeko mekanismoak hiru dira:

 Azkartutako degradazioa lotura gurutzatuengatik eta hartzaileen endozitosi goiztiarra.
 Hartzailearen gune aktiboaren blokeoa.
 Gihar mintza post-sinaptikoaren lesioa antigorputz eta konplementu sistemaren eskutik.

Immunoglobulinak T linfozito menpeko IgG motatakoak dira, beraz, tratamendu immunosupresorea itu terapeutikoa da.

Beste aldetik, aktibitate errepikatuak askatutako azetilkolina kantitatea gutxiagotu egiten du (neke presinaptiko bezala ezagutzen dena). Era berean, jarraikako bulkadengatiko gihar zuntzen aktibazioa geroz eta txikiagoa eragiten du (neke miastenikoa). Mekanismo hauek kirolaren ondorengo nekea eta geroz eta txikiagoa den estimulazioa elektromiograman azaltzen dute.

Timoa bularraldeko goiko aldea eta bularrezurraren azpian, aurreko mediastinoan zehazki, kokatutako organoa da, aro fetalean immunitate-sistemaren garapenean parte hartzen du.  Bere zelulak gorputzaren sistema immunitario arrunteko zati dira. Guruina nahiko handia da umeengan, gradualki hazten da pubertarora arte, eta adinarekin tamainan txikitzen da ehun koipetsuak ordezkatzen duen arte. Miastenia gravis gaitza duten helduengan, guruina ohiz kanpokoa da. Hiperplasia linfoidearen berezko zelula immunitarioaren halako mordo batzuk ditu, gehienetan soilik barean eta gongoil linfatikoetan agertzen den baldintza. Miastenia gravis gaitza duten pazienteen % 10ek timomak garatzen ditu. Gehienetan timomak onberak dira, baina gaiztoak izatera heltzen daitezke. Mioides zelulen (miozitoen antzekoak) agerpenengatik izan ohi dira, autoantigeno ekoizle moduan ere joka dezaketenak, eta iruzurraren aurkako erreakzio autoimmunea sortu.

Timo guruinaren eta miastenia gravisaren arteko erlazioa ez da ulertu guztiz. Zientzialariek uste dute posible dela timo guruinak azetilkolina hartzaileko antigorputzen ekoizpenaren gaineko instrukzio okerrak sortzea; horrela, transmisio neuromuskularrean gorabeheren giro perfektua sortuz. Hala ere, bai frogatu da paziente miastenikoen % 65ek timo anomaloa duela, eta % 35ek hiperplásico duela.

Sintomak 
Ezaugarri nagusia giharretako ahuldade progresiboa da, jardunarekin okertzen eta atsedenarekin hobetzen dena, eta aurpegi eta lepoa aldean eragiten duena bereziki. Orokorrean, ahultasun eta nekea handiagoak dira egunaren amaieran. Gaixotasun hau gehienetan begietako ahultasunarekin hasten da, gerora orokortu eta larritu daiteke, gorputz adar edo bizi funtzioetarako beharrezkoak diren giharretara zabalduaz.

Begiak 
Kasuen bi herenetan lehen agertzen den MGren sintoma begiei loturik dago. Betazal eroria (goiko betazalaren muskulu jasotzailearen ahultasunaren ondorioz) eta ikusmen bikoiztua (begi-globoaren gihar estrintsekoen ahultasunaren odorioz) izan daitezke lehen agertzen direnetarikoak. Begiei loturiko sintomak okerrera joan ohi dira telebista ikustean, irakurtzean edo gidatzean, argi asko dagoen kasuetan bereziki. Horrenbestez, gaixotasun hau duten askok eguzkitako betaurrekoak erabili ohi dituzte. “Miastenia gravis okularra” terminoak MG azpimota bat adierazten du zeinetan giharren ahultasuna begietan soilik gertatzen den. Urte batzuen onstean, egoera hau MG orokortu batean bilakatzen da.

Jaterakoan 
Irensteko erabiltzen diren giharren ahultasunak zailtasunak ekar litzake jaterako orduan (disfagia). Orokorrean, janaria irensten saiatu ostean ahoan zati bat geratzea dakar, edota irentsitako janari eta edariak aho edo sudurrera igotzea. Masailezurra mugitzen duten giharren ahultasunak murtxikatzeko zailtasunak ekar ditzake. Janari fibrotsu eta gogorrak mastekatzea nekagarria izan daiteke MG dutenentzat. Indibiduoen seiren batean irensteko, mastekatzeko eta hitz egiteko zailtasunak dira agertzen diren lehenak.

Hizketa 
Hizketarekin erlazionatutako giharren ahultasunak disartria (hitzak ahoskatzeko zailtasuna) eta hipofonia (ahots ahula) ekar ditzake. Mintzamena motel eta nahasia izan daiteke. Kasu batzuetan kantatzea ezinezkoa egiten zaie.

Buru eta lepoa 
Espresio fazialaren giharren eta mastekatzeko giharren ahultasunak ahoa isteko ezintasuna ekar dezake. Betazal eroriekin batera, aurpegiko ahultasunak logale edo triste denaren itxura eman diezaioke pertsonari. Burua zuzen mantentzeko zailtasuna ere gerta liteke.

Besteak 
Arnasketa eta gorputz-adarrak kontrolatzen dituzten giharrak (dispnea) ere kaltetuak izan litezke; ez da ohikoena hauek lehenak izatea, baina hilabete edo urteen poderioz ager daitezke. Krisi miasteniko batean arnasteko muskuluen paralisia gerta daiteke, aireztapen mekanikoaren beharra izanik. Horrelako krisiak infekzio, sukar, medikamentuen albo efektu edo estres emozionalaren ondorioz eman daitezke.

Diagnostikoa 

Klinika

Zeinuetan eta sintometan oinarrituta eta larritasunaren arabera aurkitzen dira:

 Betazal bateko edo bietako erorialdia (ptosia)
 Mugimendu okularrak kontrolatzen dituzten muskuluen ahultasunaren ondorioz ikusmen lainotu edo bikoitza (diplopia)
 Martxa ezegonkor edo irregularra, besoetako, eskuetako, hatzetako, hanketako eta lepoko ahultasuna
 Eskailerak igotzeko zailtasuna
 Aurpegiaren espresio aldaketa, irribarre egiteko eta keinu egiteko zailtasunekin
 Elikagaiak irensteko zailtasuna (sendoak jada mastekatzeko indar ezagatik eta likidoak irensteko indar ezagatik)
 Arnasteko zailtasuna
 Mintzamenean gorabeherak (disartria)
 Ahotseko aldaketak.
 Bereizitako estrabismoa

Proba farmakologikoak

Batez ere bromuro edrofonio (Tensilon-en probako) proba endobenosoa erabiltzen da, zeinek pazienteengako %80-95etarakoaren sentikortasuna duen. Hasierako dosia 1mg da; 2,3 eta 5 mg-k jarraiturik, 3 eta 5 minutu bitarteko tarteetan. Sintoma gastrointestinalak (edo ez oso ohiko kasuetan bradicardia eta hipotentsioa) kontrolatu ahal izateko beharrezkoa da atropinarekin xiringa bat eskura izatea. MGO-arekiko pazienteen % 20k proba faltsu negatiboa azaltzen du.

Proba elektrofisiologikoak

Transmisio neuromuskularraren asaldura antzemateko nerbio desberdinetako akuilatze elektriko errepikakorrean oinarritzen da. Ikerketa egiten da 2 Hz-eko maiztasun batekin lau eta sei estimulu bitartean aplikatuz ariketa egin baino 30 segundu aurretik eta ondoren. Estimulu hauek ariketa bukatu eta 1 eta 5 minutu arteko tarteetan errepikatzen dira. Proba positibotzat hartzen da %10 baino anplitude desberdintasun  handiagoa existitzen denean lehenengo eta bostgarren potentzial artean. Proba hau ez da miasteniaren espezifikoa, beste gaixotasun neuromuskular batzuetan positiboa izan daitekeenez gero. Gainera, isolatutako zuntzeko electromiografia beste metodo diagnostiko bat da.

Acetilcolina-hartzaileen kontrako antigorputzak

Proba hau fidagarriena da ACRA-presentzia identifikatzeko miastenia gravisa dutenen pazienteetan. Hiru antigorputz mota daude: blokeatzaile, modulatzaile eta loturakoak. ACRA-k miastenia orokortua duten pazienteen %75-85an daude. Gaixo horien %10-50 artean entzima muskularraren aurrean beste antigorputz batzuk antzematen dira. Nahiz eta positibo faltsuak arraroak izan, lupus eritematoso eta gaixotasun hepatiko autoimmuneetan ikusi izan dira.

Ikerketa erradiologikoak

Pazienteen %10ek timomak pairatzen ditu. Tumore hauen gehiengoa onberak dira normalean, baina lokalki inbaditzaileak izan daitezke. Arrazoi horrengatik, tomografia (OTA) edo toraxeko erresonantzia magnetiko bidezko irudigintza lortzea gomendatzen da.

Tratamendua 
Tratamendu espezifikoa sendagai antikolenesterasikoak dira, piridostigmina ("Mestinon") nagusiki, edrofonioaren familiakoa dena. Bestela, kortikosteroideak eta immunogutxitzaileak ere (ziklosporina, azatioprina eta mikofenolatoa) erabili daitezke. Timoma egotekotan, kirurgia bidez ken liteke.

Medikazioa 
Azetilkolinesterasa inhibitzaileek sintomak hobetzea ekar lezakete. Nahiz eta MGren sintomatologia guztia konpondu ez, egunerokotasuneko ekintzak arazorik gabe egitea ahalbidera liezaioke. Orokorrean, azetilkolinestera inhibitzaileak hartzerakoan dosi baxu bat hartuz da, apurka-apurka igoaz lortu nahi den efektua izan arte. Otordu bat baino 30 minutu lehenago hartuz gero irensteko arazo gehienak ekidin daitezke, zailtasun hau dutenetan lagungarria izanik. MG tratatzeko erabiltzen den beste botika bat atropina izan daiteke, azetilkolinesterasa inhibitzaileen zehar efektuak gutxiagotu baititzake. Piridostigminak aurrekoak baino epe luzeago batean eragin lezake, bere lau ordu inguruko semidesintegratze-periodoa baitu albo efektu gutxirekin. Gehienetan, ingesta ez-jarraia da mekanikoki aireztatuak direnetan, lixtu gehiago sortzea eragiten baitu. Maila altuko ikerketa batzuek zuzenean konparatu dituzte kolinesterasa inhibitzaileak beste tratamenduekin (edo plazeboarekin); horrenbestekoa da hauen efektua non oso zaila zen horiek hartzen ez zituztenak ikertzea. Prednisona esteroidea ere erabili liteke emaitza hobe batzuk lortzeko, baina sintomen okertzea ekar dezake lehen 14 egunetan eta 6-8 aste behar ditu bere efektu maximoa izateko. Esteroideek izan ditzaketen bigarren mailako efektu ugariengatik ez da oso erabilia. Rituximab bezalako beste immuno supresoreak ere erabil daitezke. MG orokortua dutenen %10 inguru tratamentuarekiko erresistenteak dira.

Ama zelula hematopoietikoen transplante autologoa ere erabiltzen da tratamenduak eragin handirik ez duen MG larrien kasuan. Eskuragarri dauden datuek erakusten dute horrelako transplanteek onura terapeutikoak erakusten dituztela kasu berezi batzuetan.

Plasmaferesia eta zain barneko immunoglobulinak 
Miastenia larria den kasuetan plasmaferesia erabili daiteke odol korrontean dauden antigorputz kaltegarriak kentzeko. Bestalde, zain barnera immunoglobulinak sar daitezke odoleko antigorputzekin elkartzeko. Bi tratamendu hauen eraginak epe motza izan ohi dute, asteetan neurtzen direnak normalean eta gastu handiekin lotuak daude, horrenbestez, hospitalizazioa behar den kasuetan soilik erabiltzen dira.

Kirurgia 
Timomak MG duten kasuen %10ean gertatzen direnez, sarritan egiten dira toraxaren X-izpi eta ordenagailu bidezko tomografia axialak egiten dira ea timoa kentzeko beharrik dagoen eta tumorerik agertzen den ikusteko. Kasu gehienetan, nahiz eta timoma bat kentzeko kirurgia egin, MGak bertan dirau. 2013ko ikerketa batek timoaren erauzketak onurarik ez zekarrela ondorioztatu zen (timomaren kasuak salbu), baina 2016an egindako bigarren ikerketa batek emaitza positiboak aurkitu zituen.

Neurri fisikoak 
Gaixotasun hau dutenak sintomen gorabeheretan oinarrituta hezi beharko lukete kirola eta beste esfortzu fisikoak egiteko garaian. Horrela, ariketa egitera bultzatu beharko lirateke, atseden ugari hartuaz. MG orokortuko kasuetan, froga batzuk erakutsi dute arnasketa diafragmatikoa, ezpain zumurtuekin harnastea eta interbaloetan oinarritutako gihar terapiak hainbat onura ekar ditzaketela arnasketako giharrak indartuz, toraxaren mugimenduan, arnasketa ereduan eta arnasketa erresistentzian.

Erreferentziak

Kanpo estekak 
 "The Myasthenia Gravis Foundation of America"

Gaixotasun neurologikoak
Gaixotasun autoimmuneak