Telomero

Telomeroak kromosoma linealen muturretan aurkitzen diren egitura nukleoproteikoak dira eta zelula eukarioto gehienetan (ez bada guztietan) daude. Zelula prokarioto gehienek kromosoma zirkularrak dituzten arren, salbuespen batzuetan ere aurkitzen dira. Ebolutiboki oso kontserbatuak izan diren DNA sekuentzia ez kodetzaileez osaturik daude eta funtzio garrantzitsuak betetzen dituzte. Telomeroei esker, zelula modu eraginkor eta egoki batean zatitu daiteke, kromosomen muturretako DNA zatiak babesten dituztelako eta zelula zatitzean kromosomen antolaketan laguntzen dutelako, besteak beste. Telomeroek zahartzearekin lotura handia dute. Hain zuzen, hauen disfuntzio eta laburtzeak zelulen ehun zahar edo kaltetuak berritzeko gaitasuna mugatzen dute eta arteriosklerosia eta bestelako gaixotasunekin erlazionatu dira. Telomeroek eta minbiziak duten lotura sakonki aztertu da ere, zehazki, hauetan diharduen telomerasa izeneko entzima baten jarduera ez kontrolatuak eragin handia duela ikusi da.

Telomeroak bikoiztearen arazoa 

DNA-ren erreplikapen bakoitzean kromosomen telomeroetan dauden zatiak galtzen dira, hau da, zelula zatitzen den bakoitzean, telomeroak  txikitzen joaten dira. Hau DNA-ren bikoizketa faseko kate atzeratuan egiten den bikoizketa etenagatik gertatzen da. DNA polimerasa entzimak soilik 5’-3’ noranzkoan gehitu ditzake nukleotidoak, DNA kate oinarria 3’-5’ noranzkoan irakurriz. DNA-ren bikoizketa egiteko, hau osatzen duten bi nukleotido kateak banandu egiten dira eta bikoizketa bi kateetan ematen da aldi berean. Bi DNA kate hauek elkarrekiko antiparaleloak direnez, kate batean bikoizketa etengabea egingo da eta bestean berriz bikoizketa etena. Bikoizketa etengabean, DNA kateak 3’-5’ noranzkoan banatzen direnez, 3’-5’ noranzkoan dagoen katearen bikoizketa etengabe egingo da. Honetan, DNA polimerasak, DNA primasa batek katearen hasieran ipinitako RNA hasle bakar baten laguntzaz, 3’-5’ noranzkoan irakurriko du kate osoa, 5'-3' kate berri berdin bat sortuz eta telomeroak ere guztiz bikoiztuz. Azkenik, hasierako hasle bakar hori DNA-z ordezkatuko da eta 3’-5’ kate osoa bikoiztuta egongo litzateke. Bikoizketa etenean berriz, DNA kateak 3’-5’ noranzkoan banatzen direnez, DNA polimerasak zatika bikoiztu beharko du 5’-3’ noranzkoan doan katea. Hau, hasierako hasle baten laguntzaz, jada bananduta dagoen DNA katearen zatia bikoiztuz gero, banandu berria den katearen zatia bikoizten hasi behar da, eta horretarako, beste hasle baten laguntza beharko du. Prozesu hau katearen amaierara arte errepikatuko da. Amaieran, erabilitako RNA hasle guztiak DNA-gatik ordezkatuko dira, ipinitako azkena izan ezik. Hau, 5’-3’ noranzkoan dagoen DNA katearen muturrean (telomeroan) aurkitzen denez, ezin izango da DNA-z ordezkatu, behin kenduta, DNA polimerasa ez baita gai nukleotidoak gehitzen hasteko, ez baitu beste hasle baten OH- muturrik bikoizketarekin jarraitzeko. Horregatik, zelulak bere genoma bikoizten duen bakoitzean, kromosoma muturretako (telomeroetako) material genetikoa pixkanaka galtzen du eta puntu batera iritsiko da non ezin izango den berriz bikoiztu, telomero motzegiak dituelako. Hau gertatzerakoan, zelula bikoizketa-seneszentzian sartzen da eta ez da berriz bikoiztuko. Bikoizketan sartuko balitz, telomero motzegiak dituenez, DNA-ren erreplikazioan kromosometako DNA kodetzaile garrantzitsuaren zati bat galduko luke eta ondorioz ezin izango litzateke bikoiztu, zelularen zikloan dauden erregulazio puntuengatik eta beraz, apoptosia egin beharko luke, alegia, heriotza programatua burutu.

Arazoaren konponbidea: Telomerasa entzima 
Zelulak baditu arazo honi aurre egiteko konponbideak. Hain zuzen ere, zenbait zelulek telomerasa entzima sintetizatzen dute, telomeroak luzatzeko gaitasuna duena. Telomerasa erribonukleoproteina bat da. Honek esan nahi du, zati proteiko batez (alderantzizko telomerasa transkriptasa, TERT) eta zati erribonukleiko batez (RNA-z osatutakoa, TERC) osatuta dagoela. Telomerasa, zelularen zikloaren S fasean aktibatzen da telomeroetako gune espezifikoetara lotuz. Entzima honen zati erribonukleikoa telomeroaren muturreko DNA errepikakorrarekiko osagarria den RNA molekula bat da eta honi esker telomeroari lotuko zaio. Lotuz gero, telomerasaren zati proteikoak RNA osagarri hori oinarritzat erabiliz, telomeroetako DNA luzatuko du sekuentzia errepikakor berdinarekin. Ondoren, DNA primasa batek kate atzeratuaren 5’ mutur luzatuan hasle bat ipiniz gero, DNA polimerasa gai izango da lehendik falta zen telomeroaren zatia bikoizteko. Prozesu honetan oraindik ere telomeroaren zati bat galtzen den arren, lehendik telomerasak sekuentzia errepikakorrak erabiliz telomeroak luzatu dituenez, ez da ez informazio garrantzitsurik ez telomero luzerarik galtzen.

Telomerasa entzima hau ez da zelula guztietan sintetizatzen eta batzuetan honen sintesia besteetan baina altuagoa da. Telomerasa sintesi handia duten zelulak, ama zelulak dira gehienbat. Zelula hauetan telomeroak gainontzeko zeluletan baino luzeagoak dira, adibidez, zelula somatikoetan askoz ere laburragoak izan ohi dira. Modu berean, zelula somatikoetan telomerasen aktibitatea oso txikia da, batzuetan detektagaitza izan arte. Enbrioietan aldiz, telomerasaren aktibitatea oso nabarmena da, hain zuzen ere enbrioietako ama zelulak askotan zatitu behar baitira. Telomerasa gabe, zelula ama hauen telomeroak txikitzen joango lirateke zelula bikoizketa-seneszentzian sartu arte (Hay-flick limitea ere deitzen diote batzuk). Hezur muineko zelulek, azaletakoek, leukozito aktibatuek eta barrabiletako zelulek ere telomerasa jarduera nahiko altua dute.

Telomeroen aurkikuntza 

1975-1977 urteetan, telomeroen bikoizketa arazoa aztertzen ari zirela, Elizabeth Blackburn eta Joseph Gall zientzialariek Tetrahymena thermophila protozooaren kromosomen muturretan TTGGGG DNA sekuentzia errepikakor bat zegoela ikusi zuten. Beranduago, Elizabeth Blackburn-ek, Carol Greider eta Jack Szostak zientzialariekin batera, 2009. urteko Nobel saria irabaziko zuen telomeroen eta hauetan diharduen telomerasa entzimaren aurkikuntzagatik. Alde batetik, telomeroek kromosometan duten babes funtzioa azaldu zuten eta bestetik, hauen luzapenean parte hartzen duen telomerasaren jarduera ere.

Telomeroen egitura 
Kromosoma lineal eukariotikoen muturretan aurkitzen diren egitura nukleoproteiko espezializatuak dira. Bakterio eta legami batzuetan aurkitzen dira ere, baina zelula eukariotoetakoekin alderatuta oso desberdinak dira konposizioan. Telomeroak sekuentziatzen dituzten nukleotidoak guaninan eta zitosinan dira aberatsak, kate bat guaninan bada oso aberatsa, bestea zitosinan izango da, bi kateen osagarritasuna dela eta. Guaninaz eta zitosinaz bakarrik osatuak dauden DNA zatiaz osatuak daude ere. Hauek, ebolutiboki oso kontserbatuta dauden DNA sekuentziak dira eta uste da telomeroen funtzioetan eragin handia izan ditzaketela. Sekuentzia hauek tandem moduan antolaturik daude eta desberdinak dira espezie batetik bestera. Gizakietan adibidez, TTAGGG (5’-3’)/CCCTAA (3’-5’) sekuentzia mila aldiz baina gehiagotan errepikatzen da eta Saccharomyces cerevisiae legamian aldiz, TGGG (5’-3’)/CCCA (3’-5’) sekuentzia ehun aldiz baina gehiagotan.

Telomeroen luzerari dagokionez, ornodunen kasuan 1,5 kilobaseetatik (kb) 150 kb-etara ere luzatu daitezke. Gizakietan adibidez, 5-15 kb luzera artekoak daude.

Guaninan duten aberastasuna dela eta, guanina laukote izeneko egiturak aurkitzen dira telomeroetan, zehazki hauen muturretan. Lauki forma hartzen dute eta telomeroen egitura linealetik perpendikularki ateratzen diren egiturak osatzen dituzte. Egitura hauetako guanina nukleotidoak, elkarren artean hidrogeno loturak sortzen dituzte eta guanina bera hauek telomeroari lotzen dira ere, hau osatzen duten beste nukleotidoei lotuz. Laukote hauek funtzio garrantzitsuak betetzen dituzte. Alde batetik, telomeroen muturrak babesten dituzte eta bestetik, hauen metabolismoa erregulatzen laguntzen dute zenbait entzima telomeriko inhibituz.

Telomeroen funtzioak 
Proteinak kodetzen ez dituzten DNA sekuentziez osatuak dauden arren, zelularentzat premiazkoak diren funtzioak betetzen dituzte. Telomeroei eta hauekin bat egiten duten entzimei esker, zelula bikoizketan kromosometako gene guztien kopia osoa egitea posible da, soilik telomeroetako DNA ez kodetzailearen zati bat galduz.

Telomeroak meiosiko lehen profaseko kromosomen antolaketan parte hartzen dute ere. Hauei esker, lehen profase honetan ematen den elkargurutzamendu genetikoa eman daiteke, kromosoma homologoak modu egokian parekatzen laguntzen dutelako, hauek tetradak osa ditzaten. Aldi berean, telomerorik gabe, zelulak kromosomaren mutur hori DNA kaltetua bezala identifikatuko luke eta hau “konpontzen” hasiko litzateke.

Gainera, telomeroen luzerak zelularen zikloaren erregulazioan eragina du. Zelula zatitu berri batek telomeroen luzera maximoa izango du hasieran, eta zelula hau zatitzen doan heinean, telomeroen luzera murrizten joango da. Beraz, telomeroei esker zelula baten etengabeko proliferazioa ekiditen da. Ondorioz, minbizi zelulak saihesteko egiturak direla esaten da. Halaber, telomeroen murrizketa progresibo hau ez da zelula guztietan ematen, zelula batzuk etengabe zatitu behar baitira ehunak berritzeko eta zelula kaltetuak ordezkatzeko. Horretarako, telomeroen murrizketa konpentsatzen duten beste mekanismo batzuk ditu zelulak, telomerasa izeneko entzima alegia.

Telomeroak eta zahartzea 
Ikerketa askotan ikusi da telomeroen murrizteak banakoaren zahartzean eragina duela eta ondorioz, banakoak zenbait gaixotasun pairatzeko aukeretan. Zelulek ez badute telomerasa entzima sintetizatzen eta hortaz, ez badute kromosometako telomeroen luzera egonkor mantentzen, zelulak bikoizketa-seneszentzian sartzen dira eta ezin izango dira gehiago zatitu. Hortaz, seneszentzian dauden zelula hauek ezin izango dituzte ehun kaltetu edo zaharkituak berritu. Halaber, ikerketa batzuetan ikusi da seneszentzian dauden zelulak telomerasa entzima artifizialki sortu dezaketeela eta zahartzeari aurre egiteko modu bat izan daitekela.

Banako batean seneszentzian dauden zelulak gora egiten duten ahala, banakoaren gaixotasunak pairatzeko aukerek gora egiten dutela ikusi da. Gaixotasun hauen artean, biriketako fibrosi idiopatikoa (IPF), immunoeskasiak, arteriosklerosia eta bestelakoak daude. Baina hauek guztien artean, oso sakon aztertu da telomeroen murrizteak eta minbiziak duten erlazioa estua.

Telomeroak eta minbizia 
Minbizia, zelulak modu ez kontrolatuan bikoizten direnean eta hauek beste ehun eta zelulak beraien onurarako kaltetzen dituztenean sortzen da. Zelula hauek etengabe bikoiztu ahal izateko, telomeroen luzera egonkor mantendu behar dute bikoizketa-seneszentzian ez sartzeko. Horretarako, nolabait telomerasa entzima sintetizatu eta aktibo izan behar dute honek telomeroak luzatu ditzan. Hain zuzen ere, giza minbizi gehienak telomerasa entzima hau aktibatzen duten geneen mutazioekin dute lotura handia.

Halaber, minbizi zelulak eliminatzeko, zelulak baditu zenbait modu hauek detektatu eta minbiziaren sorrera saihesteko. Hain zuzen ere, telomero motzegiek p53 izeneko proteina erregulatzailean eragina izan dezakete. Proteina honek, minbizi zelulak hauteman eta apoptosia egin dezaten agintzen die. p53 proteinak onkogene aktibatuak, DNA kaltetua eta hipoxia egoerak detektatuz gero, zelula apoptosian sartzea eragingo du, hau minbizi zelula batean bilakatu ez dadin. Telomero motzegiak izateak, p53 proteina hau aktibatzen du. Izan ere, zelulak kromosomen mutur ez osatu hori DNA kaltetua bezala ikusten baitu.

Erreferentziak

Kanpo estekak 

Kromosomak
DNA sekuentzia errepikakorrak