Hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete telg

Hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete telg (inglise hypothalamus-pituitary-gonad axis ehk lühendina HPG axis ehk HPG telg) on mudel, mis kirjeldab inimese reproduktiivsüsteemiga seotud hormoonide hierarhilist funktsioneerimist.

Hüpotalamuses toodetav hormoon GnRH aktiveerib ajuripatsis ehk hüpofüüsis hormoonide FSH ja LH tootmist (viimaseid nimetatakse ka gonadotropiinideks), mis seejärel aktiveerivad sugunäärmetes ehk gonaadides (naistel munasarjad, meestel munandid) steroidhormoonide tootmist. HPG telje raames esineb ka nn biokeemilist tagasisidestatust – steroidhormoonid (nt östrogeenid, progesteroon, androgeenid) mõjutavad omakorda hüpotalamuses GnRH tootmist. HPG telje toimimine on reproduktiivsüsteemi normaalse töö aluseks, eriti suguküpses eas: näiteks osalevad HPG telje hormoonid vahetult menstruaaltsükli ja spermatogeneesi reguleerimises.

HPG telg on üks mitmetest hüpotalamusest lähtuvatest hormoonide hierarhilise toime telgedest.

Hormoonid ja nende retseptorid HPG teljes 
HPG teljes osalevad samad hormoonid mõlema soo puhul, kuigi hormoonide kontsentratsioonid veres on erinevad. Sisaldused võivad varieeruda ka olenevalt east (allpool tabelis on toodud näitajad täiskasvanute jaoks) ning naistel lisaks olenevalt menstruaaltsükli staadiumist, rasedusest või menopausi saabumisest:

*IU (ingl k international unit) on hormooni aktiivsust näitav mõõtühik.

**Dihüdrotestosterooni jaoks on tabelis toodud tootmise kiirus.

Gonadotropiini vabastav hormoon (GnRH) 

GnRH (ingl k gonadotropin-releasing hormone) on dekapeptiid aminohappelise järjestusega püroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-amiid, mida saadakse 89-aminohappelise preprohormooni proteolüütilisel lõikamisel. GnRH toodavad kokku 1000-1500 hüpotalamuses asuvat neuronit ning selle sekreteerimine on pulsatiivne. Täiskasvanud meeste organismis on GnRH sekretsiooni pulsside sagedus konstantne (iga 2 h tagant), samas naistel varieerub GnRH sekretsiooni pulsseerimise sagedus menstruaaltsükli faasist (iga 1 h kuni 3,5 h tagant). GnRH sekreteeritakse hüpotalamust ja hüpofüüsi ühendava mikrovereringe kapillaaridesse.

GnRH retseptorid paiknevad hüpofüüsi eessagaras ehk näärmehüpofüüsis (nn gonadotropiine tootvate rakkude plasmamembraanis) ning GnRH seotumise afiinsus retseptorile on suhteliselt kõrge (tasakaalulise dissotsiatsioonikonstandi väärtus 2 nM). GnRH retseptor on 60 kDa molekulmassiga valk, mis kuulub G-valkudega seotud retseptorite klassi. Seejuures võib GnRH retseptor siduda kahte erinevat tüüpi G-valku (Gαs või Gαq/11). See, millise valgu vahendatud signaalirada tõenäolisemalt käivitub, on määratud sissetuleva GnRH pulsside sagedusega. Madalama sageduse puhul aktiveerub eelistatud Gαq/11 signaalirada, kus keskseks sekundaarseks virgatsaineks on Ca2+. Kõrgema sageduse puhul toimub Ca2+ signaaliülekande desensitiseerumine ning eelistatuks saab Gαs signaalirada, kus keskseks sekundaarseks virgatsaineks on tsükliline AMP.

GnRH lagundatakse organismis suhteliselt kiiresti (lagunemise poolestusaeg 2-4 min), seepärast mõõdetakse GnRH pulsside sagedust pigem GnRH retseptori aktivatsiooni järel tekkivate saaduste (st ekpresseeruvate gonadotropiinide) kontsentratsioonide alusel.

Gonadotropiinid 

Inimorganism võib toota kokku kolme erinevat gonadotropiini: luteiniseeriv hormoon (LH), folliikule stimuleeriv hormoon (FSH) ja inimese koorini gonadotropiin (hCG). Seejuures käivitub hCG tootmine ainult embrüo varajastes arengustaadiumites ja naise organismis raseduse ajal trofoblastides (blastotsüsti rakud, mis moodustavad raseduse hilisemas staadiumis platsenta). Seevastu LH ja FSH tootmine on regulaarne ning esineb nii täiskasvanud naistes kui meestes.

Kõik gonadotropiinid on glükoproteiinid, mis koosnevad kahest alaühikust: alfa ja beeta. Seejuures on alfa-alaühik kõigil gonatropiinidel sama ning seda kodeerib geen CGA. Beeta-alaühikud on aga eri gonatropiinidel erinevad ning struktuursele mitmekesisusele aitab kaasa ka mõlema alaühiku translatsioonijärgne modifitseerimine (nt glükosüülimine). FSH beeta-alaühiku tootmine käivitub ajuripatsi gonadotroopsetes rakkudes vastusena Gαq/11 signaaliraja aktiveerumisele. FSH beeta-alaühik koosneb 92 aminohappejäägist ja seda kodeerib geen FSHB. Analoogselt käivitub LH beeta-alaühiku tootmine ajuripatsi gonadotroopsetes rakkudes vastusena Gαs signaaliraja aktiveerumisele. LH beeta-alaühik koosneb 121 aminohappejäägist ja seda kodeerib geen LHB.

Gonadotropiinid sekreteeritakse verre ning need jõuavad vereringe kaudu oma retseptoriteni, mis paiknevad naistel põhiliselt munasarjades ja meestel munandites. Veres on LH beeta-alaühiku proteolüütilise lagundamise poolestusaeg ligi 20 min, samas FSH ja hCG beeta-alaühikud on stabiilsemad (lagundamise poolestusajad vastavalt 3-4 h ja 24 h). LH ja hCG seostuvad samale retseptorile (LHCGR), mille ekspressioon on kõrgeim munasarjade teeka-rakkudes ja munandite Leydigi rakkudes. FSH seostub omaette retseptorile (FSHR), mille ekspressioon on kõrgeim munasarjade granuloosa-rakkudes ja munandite Sertoli rakkudes. Nii LHCGR kui FSHR näol on tegemist G-valguga seotud retseptoritega, mille signaaliülekanne toimub Gαs ja tsüklilise AMP kaudu. Kuna aga LHCGR ja FSHR paiknevad nii mees- kui naisorganismis eri tüüpi rakkudel, siis on signaaliradade tulemid mõnevõrra erinevad. Füsioloogiliselt adekvaatse väljundi saamiseks peavad LH/LHCGR ja FSH/FSHR rajad naaberrakkudes omavahel koostööd tegema. Selle kohta kasutatakse teaduskirjanduses mõistet „kahe raku ja kahe gonadotropiini teooria“ (ingl k „two-cell, two-gonadotropin theory“). Retseptori aktiveerimise kaudu käivitavad gonadotropiinid ensüümide ekspressiooni, mis reguleerivad näiteks:

 steroidogeneesi algetappe (LH puhul), 
 östrogeenide tootmist (FSH puhul),
 folliikulite arengut (FSH puhul), 
 ovulatsiooni (LH puhul),
 spermatogeneesi (FSH puhul).

Suguhormoonid 

Steroid on bioloogiliselt aktiivne orgaaniline aine, mille molekuli struktuuris on iseloomulik neljast tsüklist koosnev süsteem. Steroidhormoonid on üldiselt hüdrofoobsed, kuid tänu lisafunktsionaalrühmadele siiski polaarsemad kui kolesterool (rakumembraani põhikomponent) ning läbivad suhteliselt kergesti raku plasmamembraani. Steroidhormoonide lähteaineks organismis ongi kolesterool, mille struktuuri muundatakse ensümaatiliselt steroidhormoonide tootmise ehk steroidogeneesi käigus. Steroidogeneesi järjestikes etappides toodetakse kolesteroolist kõigepealt nn progestageene (sh progesterooni), seejärel progestageenidest androgeene (sh testosterooni) ning viimaks androgeenidest östrogeene (sh östradiool). Viimast etappi katalüüsib ensüüm aromataas (kodeeritud geeni CYP19A1 poolt). Steroidogeneesi etapid on samad olenemata täiskasvanu soost, kuid eri etappide saagikused on meestel ja naistel erinevad. Seepärast on progestageenid ja östrogeenid määratletud naissoohormoonideks ning androgeenid meessoohormoonideks.

Munasarja teeka-rakkudes käivitab LH/LHCGR signaalirada selliste ensüümide ekspressiooni, mis katalüüsivad progestageenide ja androgeenide tootmist. Toodetud androgeenid liiguvad seejärel munasarja granuloosa-rakkudesse. Paralleelselt käivitab FSH/FSHR signaalirada granuloosa-rakkudes aromataasi ekspressiooni, mis katalüüsib östradiooli tootmist. Analoogne süsteem eksisteerib meeste munandites: Leydigi rakkudes käivitab LH/LHCGR signaalirada selliste ensüümide ekspressiooni, mis katalüüsivad progestageenide ja androgeenide tootmist. Toodetud androgeenid liiguvad seejärel Sertoli rakkudesse. Sertoli rakkudes käivitab aga FSH/FSHR signaalirada aromataasi ekspressiooni ning ka nn androgeene siduva valgu (ABP, ingl k androgen binding protein) ekspressiooni. ABP sekreteeritakse rakuvälisesse ruumi, kus see seostub testosterooniga ning hoiab selle lokaalset kontsentratsiooni väga kõrgena, mis on oluline spermatogeneesi jaoks. Östradiool liigub aga tagasi Leydigi rakkudesse ja avaldab negatiivset toimet testosterooni tootmisele, hoides steroidogeneesi seega kontrolli all.

Suurem osa östradioolist (tähistatakse sageli E2), progesteroonist (tähistatakse sageli P4) ja testosteroonist sekreteeritakse aga verre ning vereringe kaudu saavad need levida eri kudedesse, kus paiknevad steroidhormoonide retseptorid. Kuna steroidhormoonid on hüdrofoobsed, siis nende transport veres kulgeb suuresti nn kandjavalkude vahendusel. Veres ringlevast testosteroonist ja östradioolist on üle 50% molekulidest seotud seerumi albumiiniga ja üle 40% molekulidest suguhormoone siduva valguga (ingl k sex hormone-binding protein, SHBG). Progesterooni puhul on albumiiniga seotud molekulide populatsioon veelgi suurem (ligi 80%) ning peaaegu viiendik ringlevast progesteroonist on seotud seerumi transkortiiniga (ehk kortikosteroide siduva valguga). Seega vaid paar protsenti steroidhormoonidest viibivad vereringes n-ö vabal kujul ning ainult see molekulide populatsioon saab seostuda retseptoritega.

Kõigi suguhormoonide puhul eksisteerib kaks retseptorite tüüpi, millega hormoonid võivad selektiivselt seostuda: tuumaretseptorid ja G-valguga seotud retseptorid.

Suguhormoonide retseptorid ja tagasisiderajad 

Steroidhormoonide tuumaretseptorid on ajalooliselt tuntumad ning paiknevad vaikimisi põhiliselt rakkude tsütoplasmas või tuumades. Seotuna steroidhormoonidega käituvad tuumaretseptorid transkriptsioonifaktoritena, mõjutades geenide avaldumist retseptoreid sisaldavates rakkudes.

 Östrogeenide puhul tuntakse kaks tuumaretseptorite klassi (ERα ja ERβ), mis mõnevõrra erinevad nii kudedes leidumise poolest kui ka funktsioonide poolest (näiteks põhjustab ERα aktiveerumine pigem rakkude kasvu kiirenemist, samas ERβ aktiveerumine võib käivitada apoptoosi). Üldiselt leidub aga nii ERα kui ERβ rohkesti meeste ja naiste reproduktiivorganites ja luudes ning naistel lisaks rindades. Nii ERα kui ERβ esinevad dimeersel kujul ning östrogeenide seostumine muudab dimeeri konformatsiooni, stabiliseerides seda ning võimaldades luua tugevamaid vastastikmõjusid teiste valkudega, mis kokkuvõttes võimaldab käivitada geeniekspressiooni. Östradiooli afiinsus tuumaretseptorite suhtes on väga kõrge (tekkinud kompleksi dissotsiatsioonikonstant on 70 pM suurusjärgus).
 Progesterooni tuumaretseptoril eksisteerib kaks isovormi, mida transkribeeritakse samalt geenilt (erinevate start-koodonitega): PRA ja PRB. Vaikimisi asuvad PRA ja PRB tsütoplasmas ning on seotud tugivalkude e šaperonidega (nt kuumašoki valgud). Progesterooni seostumisel toimub tuumaretseptorite dimeriseerumine ja liikumine rakutuuma, kus tekkinud kompleks saab seostuda DNA-ga ja reguleerida geeniekspressiooni. Progesterooni tuumaretseptoreid leidub hulgaliselt naiste reproduktiivorganites (nt emaka endomeetriumis) ja ka silelihastes nii meestel kui naistel.
 Androgeenide tuumaretseptori (AR) funktsioneerimine sarnaneb paljuski progesterooni tuumaretseptorite omaga: ka AR paikneb vaikimisi tsütoplasmas ning on seotud kuumašoki valkudega. Mõningates rakkudes seostub AR-ga testosteroon ise, kuid mõningates toimub testosterooni eelnev muundamine dihüdrotestosterooniks, mille afiinsus AR suhtes on isegi kõrgem. Testosterooni või dihüdrotestosterooniga seotud AR dimeriseerub, liigub rakutuuma ja seostub DNA lõikudega, mida nimetatakse androgeenide vastuse elemendiks (ingl k androgen response element). AR sisaldus on kõrge nii meeste kui naiste reproduktiivorganites ning südame-, sile- ja skeletilihastes, eriti meestel.

2000. aastate algusest on lisaks steroidhormoonide tuumaretseptoritele ilmnenud ka teisi, membraanil paiknevaid retseptoreid, mis on võimelised selektiivselt siduma suguhormoone ning käivitama seejärel signaaliradu raku sees. Näiteks östradiooli puhul on nüüdseks tuntud membraansete retseptorite perekond GPER, progesterooni puhul PAQR ja androgeenide puhul GPRC6A. Steroidhormoonide membraansed retseptorid on seni vähem uuritud, kuid on näidatud, et need kuuluvad G-valkudega seotud retseptorite klassi ja et nende toime võib avalduda oluliselt kiiremini kui geeniekspressiooni tasand lubaks (ehk et signaaliülekanne kulgeb sekundaarsete virgatsainete ja/või proteiinkinaaside vahendusel). Detailsemad uuringud on näidanud, et steroidhormoonide membraansete retseptorite käivitatud signaalirajad kulgevad kas tsüklilise adenosiinmonofosfaadi, Ca2+ või mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaaside perekonna vahendusel.

Suguhormoonide tagasiside ajju (ehk HPG telje hüpotalamuse tasandile) kulgeb põhiliselt tuumaretseptorite vahendusel. Progesteroon ja testosteroon suruvad maha GnRH sekreteerimist ning avaldavad seega negatiivset tagasisidet HPG teljele. Östrogeenide puhul oleneb efekt aga doosist – östrogeenide madalal kontsentratsioonil avaldub samuti negatiivne tagasiside, seevastu östrogeenide kõrgel kontsentratsioonil GnRH sekretsioon intensiivistub ehk siis tagasiside HPG teljele muutub positiivseks. Steroidhormoonide tagasiside olemasolu oli eksperimentaalselt tõestatud suhteliselt ammu: näiteks on 1980. aastate uuringud näidanud, et keemiline kastratsioon (st androgeenide toime mahasurumine) põhjustab meestes LH ja FSH tasemete tõusu ning sama efekt esines ka meessoost rottide kirurgilisel kastreerimisel. 1970. aastate lõpus tehtud uuringud näitasid aga FSH taseme tõusu naistes, kellel esines menopausi tõttu östrogeenide taseme langus. Samas polnud selge östrogeenide tagasiside molekulaarne mehhanism, kuivõrd GnRH sekreteerivates neuronites ei leitud ERα, mis oli tol hetkel ainus tuntud östrogeeni retseptor. Alles 2003. aastal ilmunud teadustöö tulemused vihjasid, et steroidhormoonide tagasiside kulgeb põhiliselt veel ühe hormooni, kisspeptiini vahendusel. Hilisemad uuringud näitasid lisaks, et GnRH neuronid võivad ekspresseerida nii AR kui ERβ, seega on steroidhormoonid võimelised ka otse reguleerima GnRH tootmist.

Kisspeptiinid 

Kisspeptiinid on peptiidsete hormoonide perekond, mida toodetakse sama 145-aminohappelise preprohormooni KISS1 järjestikusel proteolüütilisel lagundamisel (kõigepealt saadakse 54-aminohappeline peptiid, selle lagundamisel 14-, 13- ja lõpuks 10-aminohappelised peptiidid). Kisspeptiinide C-terminaalne järjestus on sama ning C-terminaal on amideeritud. Lühima kisspeptiini (kisspeptiin-10) aminohappeline järjestus on Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-amiid. Pikemad kisspeptiinid on lühematest stabiilsemad: kisspeptiin-54 lagunemise poolestusaeg on ligi 30 min, samas kisspeptiin-10 lagunemise poolestusaeg on ligi 4 min.

Kisspeptiine sekreteerivad neuronid moodustavad ajus kaks populatsiooni, milles üks asub GnRH neuronite vahetus läheduses ja toodab lisaks kisspeptiinidele ka neurokiniin B-d ja dünorfiini. Seetõttu nimetatakse vastavaid neuroneid toodetavate hormoonide nimetuste esitähtede alusel KNDy neuroniteks. KNDy neuronitel on olemas nii östrogeeni tuumaretseptor ERα kui progesterooni tuumaretseptor, seega saavad suguhormoonid KNDy neuronite tööd moduleerida ning mõjutada kisspeptiinide sekreteerimist. Lisaks on näidatud, et GnRH neuronid ekpresseerivad kisspeptiinide retseptorit GPR54; tegemist on G-valguga seotud retseptoriga. Sel viisil kindlustavad KNDy neuronid tagasisidemehhanismide toimimist HPG teljes.

KNDy neuronite häirunud tööga on seotud ka naiste menopausile omased kuumahood. Hüpotalamuse teatud osad vastutavad organismis nimelt ka kehatemperatuuri hoidmise eest ning KNDy neuronid ulatuvadki nende piirkondadeni. Menopausile omase suguhormoonide vähesuse tingimustes käivitub KNDy neuronitest neurokiniin B eraldumine, mis põhjustabki kehatemperatuuri kõikumisi.

Näide HPG telje toimimisest: menstruaaltsükkel naistes – lihtsustatud mudel 

Menstruaaltsükli alguses (follikulaarne faas) on GnRH pulsside sagedus madalam, mis käivitab eelistatult FSH tootmist. FSH tõus tsükli alguses käivitab omakorda folliikulite küpsemist munasarjas. Valmivatest folliikulitest sekreteeritav östradiool asub madalal kontsentratsioonil tagasisidestama negatiivselt FSH tootmist. Kui hilisfolikulaarses faasis valmib üks dominantne folliikul, siis see sekreteerib ohtralt östradiooli, mis avaldab positiivset tagasisidet HPG telje algetappidele ning põhjustab GnRH pulsside sageduse tõusu. Seepeale asutakse gonadotroopsetes rakkudes tootma eelistatult LH-d. LH käivitab ovulatsiooni ning valminud munarakust järele jäänud kollaskeha asub tootma progesterooni. Käivitub menstruaaltsükli luteaalne faas. Progesteroon annab negatiivset tagasisidet ajju, mille tulemusena LH tootmine lõpeb. Samal ajal pakseneb progesterooni toimel emakat vooderdav endomeetrium (seda nimetatakse ka endomeetriumi detsidualiseerumiseks). Luteaalse faasi lõpus kollaskeha hääbub ning progesterooni sekreteerimine lakkab, mis võimaldab taaskäivitada GnRH tootmise ja sekreteerimise pulsside madala sageduse juures. Progesterooni taseme langus käivitab emakas endomeetriumi irdumist. Menstruatsiooni järel saab tsükkel korduda.

Tegelikkuses osalevad menstruaaltsükli regulatsioonis ka teised hormoonid (nt inhibiinid, aktiviinid ja anti-Mülleri hormoon).

HPG telje mõjutamine meditsiinilistel eesmärkidel

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid ja SOS-pillid 

Hormonaalsed oraalkontratseptiivid kasutavad ära HPG telje tagasisidestusmehhanisme, et takistada ovulatsiooni ja seeläbi võimaldada rasestumise vältimist. Kõik suukaudsed rasestumisvastased vahendid sisaldavad progestiine ehk sünteetilisi aineid, mis imiteerivad progesterooni toimet. Kuna progesteroon tagasisidestab negatiivselt HPG telje hüpotalamuse ja ajuripatsi tasandeid, siis tagab progestiinide kõrge tase veres LH tootmise pidurdumise. Ilma LH-ta ei saa aga toimuda munasarjades ovulatsiooni. Kombineeritud pillides lisatakse progestiinile ka östrogeeni (östradiooli või etinüülöstradiooli), mis madalatel kontsentratsioonidel aitab kaasa HPG telje negatiivsele tagasisidestatusele, vähendades FSH tootmist ning takistades seega folliikulite arengut. Östrogeeni lisamine vähendab ka läbimurdeveritsuse riski. Lisaks on näidatud, et nii progestiin kui östrogeen suurendavad emakakaela lima viskoossust, raskendades spermide migratsiooni emakas ning vähendades sellega veelgi rasestumise riski.

Ka Euroopas ja USAs retseptita kättesaadavad SOS-pillid sisaldavad enamasti kõrgetes doosides progestiine, olles seega efektiivselt kasutatavad vaid enne ovulatsiooni toimumist. Mõnevõrra erandlik toimeaine on vaid ulipristaalatsetaat, mida käsitletakse progesterooni tuumaretseptori modulaatorina (ehk siis see võib koekontekstist olenevalt käituda kas progestiini või vastupidiselt antiprogestiinina, blokeerides progesterooni toimet). Siiski põhineb ka ulipristaalatsetaadi toime suuresti ovulatsiooni takistamisel, kuigi mõningad uuringud on näidanud, et see võib põhjustada endomeetriumi muundumist ning mõjutada seeläbi embrüo pesastumist. Ulipristaalatsetaat ei põhjusta juba tekkinud raseduse katkemist. Embrüole toksilisuse ja väärarengute põhjustamise osas puuduvad ulipristaalatsetaadi kohta piisavad uuringuandmed ning ravimit ei tohi seepärast kasutada juhul, kui naine võib olla rase.

Medikamentoosse abordi ravimid 
Vähem kui 9 nädalat kestnud raseduse medikamentoosseks katkestamiseks kasutatakse suuri antiprogestiini doose, millele enamasti järgneb prostaglandiini manustamine (nt PGE1, PGE2, PGF2α või nende sünteetilised analoogid). Antiprogestiin blokeerib progesterooni võimet seonduda tuumaretseptorile, põhjustades emaka limaskesta de-detsidualiseerumist. Prostaglandiinid aitavad kaasa emakakaela avanemisele.

Vähi hormoonravi 

Üks vähiravis kasutatavatest strateegiates on hormoonravi, mida rakendatakse põhiliselt rinna-, munasarja- ja endomeetriumivähi puhul naistes ning eesnäärmevähi puhul meestes. Enne hormoonraviga alustamist tehakse kindlaks, kas patsiendi kasvaja ekspresseerib östrogeenide tuumaretseptoreid (naistel) või androgeenide tuumaretseptorit (meestel). Selle kohta kasutatakse mõistet ER või AR staatuse määramine. Retseptori olemasolu määratakse valgu tasemel vähi biopsiaproovist (immunohistokeemiliselt). Kuna ER-positiivse või AR-positiivse vähi kasv sõltub vastavalt ER või AR poolt vahendatud geeniekspressioonist, siis tuleb kasvaja vohamise pidurdamiseks blokeerida ER või AR aktivatsioon. Ühtlasi tähendab see, et ER-negatiivseid või AR-negatiivseid kasvajaid hormoonteraapia ei mõjuta.

Hormoonravi saab toimida HPG telje mitmel eri tasemel ning ravistrateegia valitakse vastavalt kasvaja konkreetsemale tüübile ja patsiendi tundlikkusele:

 GnRH retseptori agonistid (nt abareeliks) on peptiidide analoogid, mis sarnanevad nii struktuurselt kui toime poolest GnRH endaga. Agonistidega ‘üleujutamine’ tingib retseptori püsiva aktivatsiooni, mis kõigepealt võib viia steroidhormoonide tootmise kasvule, kuid hiljem negatiivse tagasiside kaudu ning ka retseptori desensitiseerumise tulemusena steroidhormoonide tootmise kahanemisele.
 GnRH retseptori antagonistid (nt gosereliin) on peptiidide analoogid, mis blokeerivad ära GnRH retseptori ning seeläbi ka kogu sellest allpool oleva signaaliraja.
 Steroidogeneesi inhibiitorid on struktuurselt enamasti väikesed ning mitte väga hüdrofoobsed molekulid. Steroidogeneesi algetappe katalüüsivate ensüümide inhibiitorid võimaldavad blokeerida nii androgeenide, progestageenide kui östrogeenide sünteesi, kuid on suuremate kõrvaltoimetega (nt tuleb kompenseerida ka kortikosteroidide sünteesi puudulikkust). Aromataasi inhibiitorid (nt letrosool) on aga kasutusel just ER-positiivsete vähkkasvajate raviks, kuna blokeerivad just östrogeenide tootmist katalüüsivat ensüümi.
 Östrogeeni retseptori antagonistid (nt fulvestrant) ja androgeeni retseptori antagonistid (nt bikalutamiid) blokeerivad vastavalt ER või AR, võimaldamata kehaomastel steroidhormoonidel retseptoriga seostuda.
 Östrogeeni retseptori modulaatorid ehk osalised agonistid (nt tamoksifeen) omavad koespetsiifilist efekti. Näiteks käituvad need östrogeeni analoogidena luudes, kuid anti-östrogeenidena kasvajates. Sel viisil võimaldatakse vältida mõningaid kõrvaltoimeid, mis on omased östrogeeni retseptori antagonistidele (nt luude hõrenemine).
 Progesterooni analoogid (nt medroksüprogesteroon) käituvad anti-östrogeenidena, käivitades negatiivset tagasisidet HPG teljes.
 Östrogeenid (nt dietüülstilbestrool) on kasutusel AR-positiivsete kasvajate ravis, kuna selektiivsed östrogeenid ei seostu ise AR retseptorile, vaid käivitavad negatiivset tagasisidet HPG teljes ning seeläbi vähendavad testosterooni tootmist meeste organismis.
 Androgeenid (nt fluoksümesteroon) on analoogselt kasutusel ER-positiivsete kasvajate ravis, kuna selektiivsed androgeenid ei seostu ise ER retseptorile, vaid käivitavad negatiivset tagasisidet HPG teljes ning seeläbi vähendavad östrogeenide tootmist meeste organismis.

Ajapikku võib hormoonteraapia järel kasvajas tekkida ER ja AR kadu (ehk vähirakud asuvad ellujäämiseks kasutama muid viise), mis on kasvaja üheks resistentsuse mehhanismiks. Veel üheks resistentsuse mehhanismiks on punktmutatsioonide teke ER ja AR kodeerivates geenides (nt suureneb retseptorite afiinsus kehaomaste steroidhormoonide suhtes ja/või väheneb afiinsus ravimite suhtes).

Hormoonasendusteraapia 
Hormoonasendusteraapiat tuntakse põhiliselt menopausi sümptomeid (sh osteoporoos ja kuumahood) leevendava ravimeetodina. Kuna menopausis naiste organismis on vähenenud suguhormoonide tootmine, siis manustatakse menopausi hormoonasendusteraapia raames patsiendile põhiliselt östrogeene ja progestiine, kuigi luude tiheduse ja lihasmassi tõstmise eesmärgil kasutatakse ka testosterooni madalaid doose.

Hormoonasendusteraapiat kasutatakse ka transsooliste isikute puhul, tagades isiku sooidentiteediga sobiliku hormonaalse taseme saavutamist. Olenevalt patsiendi vajadustest manustatakse kas östrogeene, antiandrogeene või vastupidiselt testosterooni.

Samuti kasutatakse hormoonasendusteraapiat 46,XY-karüotüübiga naiste puhul, kellel esineb täielik androgeeniresistentsuse sündroom (ingl k complete androgen insensitivity syndrome, CAIS). Sündroomi põhjustavad enamasti mutatsioonid androgeenide retseptorit kodeerivas geenis, mille tõttu ei ole organism võimeline reageerima androgeenidele. CAIS on haruldane ning mõjutab organismi arengut looteeast saati. CAIS diagnoosiga vastsündinul on väliselt naissoo tunnused, kuid tal puudub emakas ning munasarjade asukohas on munandid, mis jäävad samas laskumata (munandid eemaldatakse sageli kirurgiliselt, vähendamaks võimalike vähkkasvajate teket). Täiskasvanud eas esineb CAIS diagnoosiga patsientidel sageli luuhõrenemine, mille vastu manustatakse östrogeene. Hiljutised uuringud on samas näidanud, et seksuaalselt mitteaktiivsetele eemaldatud munanditega CAIS patsientidele võib hormoonasendusteraapiana sobida ka testosterooni manustamine, kuigi selle toimemehhanism pole selge.

Viited 

Hormoonid
Retseptorid