Dopaminergilised süsteemid

Dopaminergilised süsteemid  (ka dopaminergilisted projektsioonid või rajad) on juhteteed (komplekt projektsioonineuroneid) ajus, mis sünteesivad ja vabastavad neurotransmitterit dopamiin. Neurotransmittereid vabastatakse, et anda signaale edasi teistele närvirakkudele. Individuaalseid neuroneid nendes radades kutsutakse dopamiini neuroniteks. Dopamiini neuronitel on aksonid, mis kulgevad kogu raja pikkuses. Neuronite sooma toodab ensüüme, mis transporditakse mööda projektsiooniaksoneid nende sünaptiliste sihtkohtadeni, kus need ensüümid toodavad enamus dopamiini. Dopaminergiliste närvirakkude kehad sellistes alades nagu substantia nigra pars compacta (SNc) kalduvad olema pigmenteeritud musta pigmendi melaniini esinemise tõttu. Dopaminergilised rajad on seotud paljude funktsioonidega nagu näiteks täideviiv funktsioon, õppimine, tasu saamine, motivatsioon ja neuroendokriinne kontroll. Nende radade ja tuumade väärtalitlus võib olla seotud mitmete haiguste ja häiretega nagu näiteks Parkinsoni tõbi, aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ADHD), obsessiiv-kompulsiivne häire ja sõltuvus.

Rajad 
Inimese ajus on mitmeid dopaminergilisi radasid. Neli peamist rada on:

Peamised rajad(samad nagu ülaltoodud)

Mesokortikolimbiline

VTA → Prefrontaalne korteks
VTA →  Juttkeha ventraalne osa ehk ventraalne striatum (naalduv tuum ja olfaktoorne köbruke)

Nigrostriaalne

SNc → Juttkeha dorsaalne osa ehk dorsaalne striatum (sabatuum ja putaamen)

Tuberoinfundibulaarne

Hüpotalamuse köber (kaartuum) → mediaanne eminents (dopamiin, mis vabastatakse mediaanses eminentsis, jõuab ajuripatsini läbi hüpofüsaalse portaalsüsteemi)

Teised rajad

VTA → Amügdalad ehk mandeltuumad
VTA → Hipokampus
VTA → Vöökäär (gyrus cingulatus)
VTA → Haistmissibul (bulbus olfactorius)
SNc → Subtalaamne tuum
Mesokortikaalsele ja mesolimbilisele rajale viidatakse mõnikord samaaegselt kui mesokortikolimbiline projektsioon, süsteem või rada.

Funktsioon 
Dopaminergilised rajad, mille juhteteed (projektsioonid) saavad alguse SNc-st ja ventraalsest tegmentaalsest alast ning suunduvad striaatumisse ehk juttkehasse (vastavalt nigrostriaalne ja mesolimbiline rada), moodustavad ühe komponendi radade järjestusest, mida tuntakse kortiko-basaalse ganglio-talamo-kortikaalse linguna (cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop). Sellist klassifikatsioonimeetodit kasutatakse paljude psühhiaatriliste haiguste uurimises. Lingu nigrostriaalne komponent koosneb SNc-st, olles alguseks nii inhibitoorsetele kui ka eksitatoorsetele radadele, mis kulgevad striaatumist globus pallidus'se, enne kui suunduvad talamusse või subtalaamsesse tuuma (enne talamusse suundumist). Vastusena positiivsele veale tasu (reward) saamisel (saadud tasu ületab oodatud tasu) suurendavad selles rajas olevad neuronid faasilise impulsi edastamise suurusjärku. Vastusena negatiivsele ennustuse veale tasu saamisel (vähem tasu, kui oodatud) ei vähenda need neuronid faasilist impulsi edastamist, viies hüpoteesini, et tasu kaotamist kodeerivad pigem serotonergilised kui dopaminergilised neuronid. Dopamiini faasiline aktiivsus suureneb samuti (keskkonna) märgete (cue) jooksul, mis annavad signaali negatiivsetest sündmustest, kuid dopaminergilise neuroni stimulatsioon kutsub ikkagi esile kohaeelistust, andes märku selle pearollist positiivse stiimuli hindamisel. Nende teadmiste alusel on kujunenud kaks hüpoteesi basaaltuuma (basaalganglioni) ja nigrostriaalse dopamiini ahela rollidest tegevuse valikul. Esimene mudel pakub välja kriitiku (critic), mis kodeerib väärtuse ja teguri (actor), mis kodeerib vastuseid stiimulile hinnatud väärtuse alusel. Kuid teine mudel pakub välja, et tegevused ei saa alguse basaaltuumast vaid korteksist ja neid valitakse basaaltuuma poolt. See mudel pakub välja, et otsene rada kontrollib sobilikku käitumist ja kaudne surub alla tegevusi, mis pole olukorra jaoks sobilikud. See mudel pakub veel välja, et tooniline dopaminergiline impulsi edastamine suurendab otsese raja aktiivsust, põhjustades tendentsi tegevuste kiiremini läbiviimise poole. 

Arvatakse, et need basaaltuuma mudelid on olulised aktiivsus- ja tähelepanuhäire, Tourette´i sündroomi, Parkinsoni tõve, skisofreenia, obsessiiv-kompulsiivse häire ja sõltuvuse uurimisel. Näiteks on püstitatud hüpotees, et Parkinsoni tõbi tuleneb inhibitoorse raja ülemäärasest aktiivsusest, mis seletab aeglasi liigutusi ja kognitiivseid defekte. Tourette’i sündroomi pakutakse olevat ülemäärase eksitatoorse aktiivsuse tulemuseks, põhjustades Tourette’i sündroomile iseloomulikke kramplikke lihastõmblusi.

Mesokortikolimbilisi radu, nagu mainiti enne seoses basaaltuumadega, arvatakse vahendavat õppimist. Mitmeid mudeleid on välja pakutud, kuid peamine on ajalise erinevuse õppimise mudel, milles ennustus tehakse enne tasu saamist ning pärast kohandatakse õppefaktori ja saadud tasu vs ootuse põhjal, mis viib õppekurvini (learning curve). 

Mesokortikaalne rada on peamiselt kaasatud täidesaatvate funktsioonide regulatsiooni (nt. tähelepanu, töömälu, inhibitoorne kontroll, planeerimine jne.), seega on see eriti oluline aktiivsus- ja tähelepanuhäire seisukohalt. Mesolimbiline rada reguleerib stimuleerivat esilekerkimist (incentive salience) , motivatsiooni, kinnistavat õppimist ja hirmu teiste kognitiivsete protsesside seas. Mesolimbiline rada on kaasatud motivatsiooni tunnetamisse. Dopamiini ammendumine selles rajas või kahjustused selle algusalas kahandavad seda, kui kaugele on loom valmis tasu saamiseks minema (nt. kangi vajutuste kordus nikotiini saamiseks või toidu otsimise aeg). Dopaminergilised ravimid on võimelised samuti suurendama seda, kui kaugele on loom valmis tasu saamiseks minema ning neuronite impulsi edastamise sagedus mesolimbilises rajas suureneb tasu saamise ootuses. Kunagi arvati, et mesolimbiline dopamiini vabastamine on mõnu peamine vahendaja, kuid nüüd arvatakse sellel  olevat vaid väike roll mõnu tajumise juures. On välja pakutud kaks hüpoteesi prefrontaalse korteksi aktiivsuse, mis on juhitud D1 ja D2 radade aktiivsuse poolt, olekute kohta; üks D1 juhitud olek, milles on takistus, mis võimaldab kõrget keskendumise taset, ja üks D2 juhitud, mis võimaldab ülesannete muutmist, nõrgema takistusega, mis võimaldab rohkem informatsiooni vastu võtta.

Regulatsioon 
Ventraalne tegmentaalne ala ja SNc võtavad vastu sisendeid teistest neurotransmitterite süsteemidest, kaasa arvatud glutaminergilised sisendid, GABA-ergilised sisendid, kolinergilised sisendid ja sisendid teistelt monoaminergilistelt tuumadelt. VTA sisaldab 5-HT1A retseptoreid, mis avaldavad bifaasilist efekti impulsi edastamisele, madalad doosid  5-HT1A retseptori agonisti kutsuvad esile impulsi edastamise sageduse suurenemise ja kõrgemad doosid suruvad aktiivsust alla.  5-HT2A retseptorid, mis on ekspresseeritud dopaminergilistel neuronitel, suurendavad aktiivsust, samas  5-HT2C retseptorid kutsuvad esile aktiivsuse vähenemise. Mesolimbiline rada, mis projekteerub VTA-st nucleus accumbens'isse on samuti reguleeritud muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite poolt. Eriti inhibeerib dopamiini vabastamist muskariinse atsetüülkoliini retseptor M2-e ja muskariinse atsetüülkoliini retseptori M4-ja aktivatsioon, samas muskariinse atsetüülkoliini retseptori M1 aktivatsioon suurendab dopamiini vabastamist. GABA-ergilised sisendid striatumist vähendavad dopaminergilist neuronaalset aktiivsust ja glutaminergilised sisendid paljudest kortikaalsetest ja subkortikaalsetest aladest suurendavad dopaminergiliste neuronite impulsi edastamise sagedust. Endokannabinoididel ilmneb samuti olevat modulatoorne efekt dopamiini vabastamisele neuronitest, mis projekteeruvad VTA-st ja SNc-st. Noradrenergilised sisendid, mis tulenevad locus coeruleus'''est, omavad eksitatoorset ja inhibitoorset efekti dopaminergilistele neuronitele, mis projekteeruvad välja VTA-st ja SNc-st. Eksitatoorsed oreksiinergilised sisendid VTA-sse saavad alguse lateraalsest hüpotalamusest ja võivad reguleerida VTA dopaminergiliste neuronite baasimpulsi edastust. 

{| class="wikitable"
|+  Sisendid VTA-sse ja SNc-sse
 |-
! scope="col" | Neurotransmitter
! scope="col" | Päritolu 
! scope="col" | Ühenduse tüüp
! scope="col" | Allikad
|-
! scope="row" | Glutamaat
| Pedunculopontine nucleusSubtalaamne tuum
Laterodorsaalne tegmentaalne tuum
Terminaalne striia
Ülemine künkake (superior colliculus)
Lateraalne hüpotalamus
Preoptiline ala
Periakveduktaalne hallaine
Raphe tuumad
|Eksitatoorsed projektsioonid VTA-sse ja SNc-sse.
|
|-
! scope="row" | GABA
|
Rostromediaalne tegmentaalne tuum
Striatum
Lokaalsed GABA-ergilised sisendid
|Inhibitoorsed projektsioonid VTA-sse ja SNc-sse.
|
|-
!scope="row" | Serotoniin
| 
Raphe tuumad
|Modulatoorne efekt, sõltub retseptori alaliigist.
Tekitab VTA neuronitel bifaasilist efekti. 
|
|-
!scope="row" | Norepinefriin
|Locus coeruleusTeised noradrenergilised tuumad
|Modulatoorne efekt, sõltub retseptori alaliigist.Locus coeruleus'e eksitatoorsed ja inhibitoorsed efektid VTA-le ja SNc-le on ajaliselt sõltuvad.
|
|-
!scope="row" | Endokannabinoidid
|
VTA dopamiini neuronid
SNc dopamiini neuronid
|Eksitatoorne efekt dopaminergilistele neuronitele inhibeerivatelt GABAergilistelt sisendidelt.
Inhibitoorne efekt dopaminergilistele neuronitele inhibeerivatelt glutamaatergilistelt sisendidelt

Võib interakteeruda oreksiinidega läbi CB1-OX1 retseptori heterodimeeride, et reguleerida neuronaalset impulsi edastamist.
|
|-
!scope="row" | Atsetüülkoliin
|Pedunculopontine nucleusLaterodorsaalsed tegmentaalsed tuumad 
|Modulatoorne efekt, sõltub retseptori alaliigist. 
|
|-
!scope="row" | Oreksiin
|
Lateraalne hüpotalamus
|Eksitatoorne efekt dopaminergilistele neuronitele läbi signaliseerimise mööda oreksiini retseptoreid (OX1 ja OX2). 
Suurendab VTA dopaminergiliste neuronite nii toonilist kui faasilist signaali edasiandmist
 
Võib interakteeruda endokannabinoididega läbi CB1-OX1 retseptori heterodimeeride, et reguleerida neuronaalset impulsi edastamist. 
|
|}

 Märkused 
Sulgudes ja/või kaldkirjas toodud terminid on nii inglise- kui ka ladinakeelsed erialaterminid.

Ihalduskäitumine (incentive salience) -'' motivatsioonikäitumine, mille tulemusena loodetakse saavutada mingit positiivset oodatavat tulemust.

Viited 

Närvisüsteem