Indometatsiin

Indometatsiin on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA, inglise keeles non-steroidal anti-inflammatory drug ehk NSAID) hulka kuuluv raviaine, millel on valu-, palaviku- ja põletikuvastane toime. Indometatsiin toimib läbi prostaglandiinide, mis põhjustavadki nimetatud sümptomeid, sünteesi inhibeerimise.

Indometatsiini turustatakse rohkem kui 12 kaubandusliku nime all. 2015. aasta seisuga maksab tavapärane kuuajaline ravikuur Ameerika Ühendriikides vähem kui 25 USA dollarit.

Kasutamine meditsiinis 
Indometatsiini kliiniliste näidustuste hulka kuuluvad näiteks:
 anküloseeriv spondüliit
 podagra
 Bartteri sündroom
 bursiit
 krüoglobulineemia
 düsmenorröa (menstruaalkrambid)
 palavik ja valu, mis on seotud pahaloomuliste haigustega (eriti kasvajaga seotud palavikuga)
 peavalu, mis on tingitud Valsalva manöövrist
 hüpniline peavalu
 juveniilne artriit
 migreen
 nefrogeenne magediabeet (prostaglandiin inhibeerib neerudes vasopressiini)
 osteoartriit
 Pageti tõbi
 perikardiit
 pingepeavalu
 reaktiivne artriit
 neerukoolikud (neerukividest tingitud valu)
 reumatoidartriit
 tendiniit
Indometatsiini on kliiniliselt kasutatud ka enneaegse sünnitegevuse edasilükkamiseks ning ductus arteriosus'e sulgemiseks.

Indometatsiin on tugevatoimeline ravim paljude tõsiste kõrvaltoimetega, mistõttu ei kasutata seda nõrgemate valude ega palaviku korral. Indometatsiini kasutatakse rohkem põletikuvastase ainena kui analgeetikumina. Indometatsiin võib mõjutada ka varfariini toimet ja tõsta INR taset.

Vastunäidustused 
 peptilise haavandi olemasolu või anamneesis korduvalt esinenud peptiline haavand
 allergia indometatsiini, aspiriini või teiste MSPVA-de suhtes
 ninapolüüpide esinemine, mis on põhjustanud angioödeemi teiste MSPVA-de toimel
 alla 2-aastased lapsed
 raske neeru- ja maksakahjustus
 ettevaatusega: luuüdi kahjustus
 ettevaatusega: seletamatu etioloogiaga verejooksud (indometatsiin inhibeerib vereliistakute agregatsiooni)
 ettevaatusega: Parkinsoni tõbi, epilepsia, psühhootilised häired (indometatsiin võib seisundi halvemaks muuta) 
 samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide kasutamine
 raske hüpertensioon (kõrgvererõhktõbi)
 samaaegne liitiumisoolade (näiteks liitiumkarbonaat) tarvitamine

Kõrvaltoimed 
Kuna indometatsiin inhibeerib nii tsüklooksügenaas-1 (COX-1) kui ka tsüklooksügenaas-2 (COX-2) ensüümi, inhibeerib ta prostaglandiinide sünteesi ka maos ja soolestikus. Seega võib indometatsiin sarnaselt teiste mitteselektiivsete COX-inhibiitoritega põhjustada peptilisi haavandeid. Peptilised haavandid võivad põhjustada tõsist verejooksu ja/või perforatsiooni, mistõttu on vaja patsient hospitaliseerida.

Et vähendada peptiliste haavandite tekkimise riski, peaks indometatsiini kasutama madalaimas terapeutilises annuses, tavaliselt jääb annus vahemikku 50–200 mg päevas. Indometatsiini peaks alati võtma koos toiduga. Peaaegu kõigi patsientide puhul aitab peptilise haavandi tekkimist vältida magu kaitsva ravimi (näiteks antatsiidid, ranitidiin, omeprasool) võtmine. Teised võimalikud gastrointestinaalsed kõrvaltoimed (düspepsia, kõrvetised ja kerge kõhulahtisus) on vähem tõsised ja nende pärast ei ole enamasti vaja indometatsiini tarvitamist pooleli jätta.

Paljud MSPVA-d, eriti indometatsiiin, põhjustavad liitiumi retensiooni, vähendades liitiumi eritumist neerude kaudu. Seetõttu on indometatsiini tarvitajatel suurem risk liitiumimürgistuse tekkeks. Liitiumi tarvitavatel patsientidel (näiteks nendel, kes kasutavad liitiumi bipolaarse häire ravis) on soovitatav kasutada vähem toksilisi MSPVA-sid nagu sulindak või aspiriin.

Indometatsiin suurendab ka plasma reniini aktiivsust ja aldosterooni taset ning suurendab naatriumi ja kaaliumi retensiooni. Samuti suurendab indometatsiin vasopressiini toimet. See kõik võib põhjustada:
 ödeemi (vedelikupeetuse tõttu tekkinud turse)
 hüperkaleemiat (tavapärasest kõrgem kaaliumi tase veres)
 hüpernatreemiat (tavapärasest kõrgem naatriumi tase veres)
 hüpertensiooni
Indometatsiin võib tõsta seerumi kreatiniini taset ja põhjustada rasket neerukahjustust nagu akuutne neerupuudulikkus, krooniline nefriit ja nefrootiline sündroom. Need seisundid algavad sageli ödeemi ja hüperkaleemiaga.

Indometatsiin põhjustab sageli peavalu (vahel koos vertiigo ja peapööritusega), kuulmiskadu, tinnitust ja nägemise hägustumist. On täheldatud juhtumeid Parkinsoni tõve, epilepsia ja psühhiaatriliste haiguste ägenemisest, kuid see pole tõestatud. On täheldatud ka eluohtliku šoki (sealhulgas angioödeem, higistamine, äge hüpotensioon, tahhükardia ja akuutne bronhospasm), ägeda või letaalse hepatiidi ja raske luuüdi kahjustuse esinemist. Indometatsiini võimalike kõrvaltoimete hulka kuuluvad veel naha allergilised reaktsioonid ja fotosensitiivsus.

Indometatsiin võib oma tugeva antipüreetilise toime tõttu varjata raskete infektsioonide kulgemist.

Indometatsiini pikaaegsel kasutamisel on täheldatud kõrvaltoimena ka psühhoosi.

Tõsiste kõrvaltoimete esinemise, kõrvaltoimete esinemise sageduse ja ohutumate alternatiivide olemasolu tõttu ei ole indometatsiin tänapäeval esimese valiku preparaat. Indometatsiini kasutatakse sageli aga akuutse podagra hoogude ning düsmenorröa korral, kuna nendel näidustustel kestab ravi ainult kuni paar päeva ja seetõttu on tõsiste kõrvaltoimete ilmnemine vähetõenäoline.

Indometatsiini pikka aega tarvitavaid patsiente peaks regulaarselt jälgima, et märgata ödeemi või kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimist. Vererõhu jälgimisega on võimalik märgata hüpertensiooni teket. Perioodiliselt tuleks jälgida elektrolüütide (naatrium, kaalium, kloriid), vererakkude, maksaensüümide ja kreatiniini taset. Viimaste jälgimine on eriti oluline, kui patsient võtab lisaks indometatsiinile AKE-inhibiitorit (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor) või kaaliumi säästvat diureetikumi, kuna need kombinatsioonid võivad põhjustada hüperkaleemiat ja/või rasket neerupuudulikkust. Ainult lokaalselt manustatavate indometatsiini preparaatide (sprei, geel) kasutamise korral ei ole jälgimine vajalik.

Toksilisus 
Indometatsiini akuutne toksilisus ilmneb rottidel annuses 12 mg/kg. Täpne info inimeste kohta puudub, kuid on esinenud mõningaid surmajuhtumeid, eriti laste ja teismeliste seas.

Üldiselt põhjustab üleannustamine inimestel uimasust, peapööritust, tugevat peavalu, segasusseisundit, paresteesiat, jäsemete tuimust, iiveldust ja oksendamist. Võimalik on ka tõsine gastrointestinaaltrakti verejooks. Laste puhul on esinenud ka surmaga lõppenud peaaju ödeemi ning südame seiskumist.

Ravi on sümptomaatiline ja üldiselt sarnane diklofenakiga ravimisega. Suuremat tähelepanu vajab tõsiste gastrointestinaaltrakti tüsistuste tekkerisk.

Liigse lokaalse ravi puhul geeli või spreiga on üleannustamise oht väga väike.

Toimemehhanism 
Indometatsiin inhibeerib mitteselektiivselt ensüüme tsüklooksügenaas-1 (COX-1) ja tsüklooksügenaas-2 (COX-2), mis osalevad prostaglandiinide sünteesis arahhidoonhappest. Prostaglandiinid on kehale omased hormoonisarnased molekulid, millel on organismis palju toimeid, sealhulgas põhjustavad nad valu, palavikku ja põletikku.

Prostaglandiinid põhjustavad rasedatel emaka kontraktsioone. Indometatsiin on efektiivne aine enneaegse sünnituse edasilükkamiseks, lükates sünnitustegevust edasi tänu emaka kontraktsioonide vähendamisele läbi prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise ning võimalik, et ka läbi kaltsiumikanali blokeerimise emakas.

Indometatsiinil on veel kaks kliiniliselt olulist toimemehhanismi:
 see vähendab polümorfonukleaarsete leukotsüütide liikuvust (sarnaselt kolhitsiiniga);
 see takistab kõhrede (ja maksa) mitokondrites oksüdatiivset fosforüleerimist (nagu salitsülaadid).
Ka need lisatoimed vastutavad analgeetilise ja põletikuvastase toime eest.

Indometatsiin läbib kergesti platsentaarbarjääri ja võib vähendada uriini produktsiooni lootel, tänu millele on seda võimalik kasutada polühüdramnioni raviks. Indometatsiin vähendab lootel uriini produktsiooni seetõttu, et ta vähendab neerude verevarustust tõenäoliselt vasopressiini toime tugevdamise tõttu loote neerudes.

Ajalugu 
Indometatsiin avastati aastal 1963 ja lubati turule Ameerika Ühendriikides aastal 1965 Ameerika Ühendriikide toidu- ja ravimiameti (The United States Food and Drug Administration – FDA) poolt. Indometatsiini ja mõne muu mittesteroidse põletikuvastase ainete toimemehhanism avastati 1971. aastal.

Vaata ka 
 Mittsesteroidsed põletikuvastased ained
 diklofenak
 atseklofenak

Viited 

Valuvaigistid