Jäseme areng tetrapoodidel

Jäseme areng tetrapoodidel on jäseme kujunemine alates jäsemevälja moodustumist põhjustavatest teguritest kuni jäseme täieliku väljaarenemiseni. Jäseme moodustumist uurib arengubioloogia. Jäseme areng algab jäsemeväljas, kus mitmete tegurite vastasmõjul tekib jäsemepung. Maismaa selgroogsete embrüol on neli jäsemepunga, mis asetsevad vastakuti. Hetkel, mil jäsemepung alles moodustub, on jäsemevälja rakkudel võime moodustada ükskõik milline jäseme osa.

Hox-geenide ekspressioon määrab selle, et mesenhüümi ehk lootelise sidekoe rakud õigeks jäseme osaks areneksid. Hox-geenid panevad paika ka jäsemepungade asendi organismi eesmise ja tagumise külje suhtes, jäsemete peegelpildilisuse ning sõrmede asetuse ja lahknemise. Tipmise ektodermaalse valli (AER) moodustumise ja talitluse paneb paika fibroblasti kasvufaktor (FGF). Tipmine ektodermaalne vall juhib jäseme edasist arengut ja määrab apoptoosi toimumise õiges kohas. Programmeeritud rakusurm on vajalik sõrmede ja varvaste eraldumiseks. BMP (bone morphogenic protein) signaal algatab ning noggin-valk takistab apoptoosi toimumist.

Jäsemepunga moodustumine 

Jäseme moodustumine algab jäsemeväljas, kus somaatilise kihi külgplaadi mesodermis ja samal tasandil paiknevates somiitides hakkavad prolifereeruma mesenhümaalsed rakud. Mesenhümaalsed rakud kuhjuvad ektodermaalse koe alla ja tekitavad jäsemevälja kohale poolringikujulise kumeruse – jäsemepunga.

Jäsemepunga moodustumiseks vajalik signaal tuleb külgplaadi mesodermi rakkudest (millest saab vastava jäseme skelett). Nad eritavad parakriinifaktorit Fgf10, mis algatab ektodermi ja mesodermi vahelise vastastikmõju. Kui Fgf10 asetada ektodermi külge valesse kohta, kasvavad sinna lisajäsemed. Pärast seda, kui Fgf8 signaliseerimine on aidanud anterio-posterioorset telge paika panna, kõrvaldatakse ta (somiitidest eritatava retinoolhappe abil) kohtadest, mis on võimelised jäsemeid moodustama. Selles FGF-vabas tsoonis toodetakse Fgf10t kogu mesodermi külgplaadi ulatuses. Hetk enne jäseme moodustumist piiratakse tema tootmist nii, et teda on ainult kohtades, kuhu kasvavad jäsemed. Seda piiravad Wnt valgud, mis nendes kohtades Fgf10 ekspressiooni püsivaks muudavad.
Esijäsemeks arenemise paneb (anterioorse külgplaadi mesodermis) paika Tbx5 geen, tagajäsemeks aga (posterioorse külgplaadi mesodermis) Tbx4.

Telgede kujunemine 

Arenevat jäsemepunga kavandatakse kolmel tasandil: 
proksimaal-distaalne telg (õlg-sõrmed)
dorso-ventraalne telg (käeselg-peopesa)
anterio-posterioorne telg (pöial-väike sõrm) 

Jäse koosneb kolmest osast (lugedes proksimaalsest distaalse poole): stülopoodist, seugopoodist ja autopoodist. Seugopood koosneb kahest paralleelsest elemendist ning autopood (enamasti) 3–5 elemendist antero-posterioorsel teljel. Jäseme arengut jälgiva plaani tegemine põhineb mesenhüümi faktorite vastastikmõjul, millest mõned algatavad eelkõhre kondensatsiooni ning teised pärsivad seda.

Fgf10 paneb katva ektodermi moodustama apikaalset ektodermaalset valli (AER). Jäsemepunga distaalses servas moodustuvast tipmisest ektodermaalsest vallist saab arenevale jäsemele peamine signaalikeskus. Hoides AERi all paiknevaid mesenhüümi rakke mitootilises prolifereerumisjärgus, tagab AER lineaarse proksimaal-distaalse jäseme kasvu, säilitab anterio-posterioorse telje tekkimiseks vajalike faktorite ekspressiooni ning määratleb dorso-ventraalse telje.

Proksimaal-distaalse telje kujunemine 

Proksimaal-distaalse telje kujunemine ja jäseme diferentseerumine sõltub interaktsioonidest AERi ja selle all oleva jäsemepunga mesenhüümi vahel. Selle distaalse mesenhüümi ehk mittediferentseerunud tsooni ehk progresseeruva tsooni (PZ) prolifereeruv aktiivsus tagab jäsemepunga proksimaal-distaalse pikenemise ning hoiab ära kõhrestumise.

Hox-geenid määravad stülopoodi, seugopoodi ja autopoodi õige moodustumise.

Proksimaal-distaalse telje mudelid 

 Progresseeruva tsooni mudel: Mida kauem mesenhüümi rakk progresseeruvas tsoonis asub ja mida rohkem mitoose ta läbib, seda kaugemaid struktuure ta spetsifitseerib. Arvestab ajaga.
 Varase spetsifikatsiooni mudel: Tulevase jäseme ülesehitus on jäsemepungas varakult spetsifitseeritud. Vastavad rakupopulatsioonid suurenevad hilisemate jagunemiste käigus. Arvestab kohaga.

2007. aastal nõustusid C. Tabin ja L. Wolpert, et kaks eelmainitud mudelit ei sobi eelneval aastakümnel kogutud andmetega.

 Reaktsioon-difusiooni mudel: Jäsemepung jagatakse kolmeks alaks. Esiteks, progresseeruv tsoon, kus rakud vastavad FGFidele (mis on pärit AERist), mis pärsivad fibronektiini sünteesi ning seega hoiavad ära mesenhüümi rakkude kõhrestumise. Teiseks, AER signaalide ulatusest väljaspool muutub iga mesenhüümi rakk tundlikuks TGF-β signaalile. Viimaks diferentseeruvad fibronektiini agregaadid kõhreks (nn frozen zone).
 Diferentseerumisfrondi mudel: Mittediferentseerunud tsoonist lahkuvad prolifereeruvad mesenhüümi rakud määravad proksimaal-distaalse telje.
 Kahe signaali mudel: Distaalsete struktuuride arengu määrab AERi FGF-signaal ning proksimaalsete jäsemete arengu retinoolhappe signaali mõju külgmesodermist.

Anterio-posterioorse telje kujunemine 

Anterio-posterioorse telje kujunemise määrab mesodermis paiknev polariseeruva aktiivsusega tsoon (ZPA), mille määrab Sonic hedgehog (Shh). Shh on ekspresseeritud posterioorsel poolel ning ta määrab sõrmede ja varvaste asetuse. Polariseeruva aktiivsusega tsoonis paiknevad Shhd ekspresseerivad rakud ei läbi apoptoosi, nagu seda teevad AERi rakud. Selle asemel moodustavad Shhd eritavad rakud tagajäsemete luud ja lihased. Sõrmede (siin ja edaspidi: sama kehtib ka varvaste moodustumisel) spetsifitseerumine sõltub rohkem sellest, kui kaua Shhd ekspresseeritakse, ja vähem (teiste rakkudeni jõudvast) Shh kontsentratsioonist. Vahe 4. ja 5. sõrme vahel on see, et posterioorsema sõrme (5. sõrme ehk väikse sõrme) rakud ekspresseerivad Shhd kauem ning on (autokriinselt) Shhle kauem avatud. 3. sõrmel on rakke, mis eritavad Shhd lühema aja vältel (võrreldes 4. sõrmega). Ühtlasi sõltuvad 3. sõrme rakud polariseeruva aktiivsusega tsooni difusiooni teel toimuvast Shh sekretsioonist. 2. sõrme (nimetissõrme) spetsifitseerumine on täielikult sõltuv Shh difusioonist ning 1. sõrm (pöial) on täielikult Shhst sõltumatu. (Kui jäsemes puudub shh ekspressioon, moodustub ainult pöial.)

Shh algatab ja hoiab BMP valkude gradienti üle kogu jäsemepunga. On tõendeid, et BMP kontsentratsioon võib sõrmede (ja varvaste) spetsifitseerimisel osaleda. Sõrmede erinevus ei ole tingitud sõrmedest endist, vaid nendevahelisest alast – see mesenhüümi ala, mis üsna pea apoptoosi teel sureb. Sõrmedevaheline kude määrab tema suhtes anterioorselt paikneva (pöidla poole jääva) sõrme (suure varba poole jääva varba).

Anterio-posterioorse telje mudelid 

 Prantsuse lipu mudel: ZPA piirkonna rakud eritavad morfogeeni, mille difusioon jäsemepungas tekitab ruumilise gradiendi. Kolme kõige posterioorsema sõrme algete asukoha määrab morfogeeni kontsentratsioon koes.
 Sonic hedgehogist sõltuv aktivatsioon: Shh ekspressiooni ja stabiilsust kontrollivad signaalide rajad posterioorses jäsemepunga mesenhüümis.
 Shh ruumiline ja ajaline gradient: Shh ekspresseerivatest rakkudest väljuvad osad ZPA tsoonist ja liiguvad anterioorsemasse piirkonda. Shh-positiivsed rakud panevad paika küünarluu, neljanda ja viienda sõrme ning osaliselt kolmanda sõrme tekke. Teise (osaliselt kolmanda) sõrme areng on määratud Shh signaali difusiooniga. Õlavars, kodarluu ja pöial arenevad Shhst sõltumatult. Pöidla spetsifitseerib Hoxd12.

Dorso-ventraalse telje kujunemine 

Dorso-ventraalse telje paneb paika ektoderm. Dorso-ventraalse telje määramisel on eriti oluline Wnt7a geen, mida ekspresseeritakse dorsaalses jäsemepunga ektodermis. Dorsaalses mesenhüümis aktiveerib ta Lim1 geeni, mis spetsifitseerib dorsaalsete rakkude diferentseerumise.

Autopoodi areng 

Tetrapoodi jäseme moodustumisel on vajalik apoptoos, mis on vajalik liigeste moodustumiseks ja sõrmede ning varvaste eraldumiseks. Kodar- ja küünarluu eraldumisel mängib rolli sisemine nekrootiline tsoon, milles olevad rakud vaatamata nimele surevad apoptoosi tagajärjel (nimi pandi ajal, mil apoptoosi ja nekroosi ei eristatud). Signaal autopoodis toimuva apoptoosi jaoks tuleb BMP valkudelt: BMP2, BMP4 ja BMP7. BMPdel on kaks rolli: nad algatavad mesenhüümi rakkude apoptoosi või kondrotsüütide diferentseerumist.

Jäseme areng evolutsioonilisest aspektist vaadatuna 

Väga oluline partide ujulestade arenguks on BMPde regulatsioon. Kuigi kanade küüniste vahelistel aladel toimub samasugune BMP ekspression, põhjustab BMP kanade jalgadel apoptoosi, kuid partidel sünteesitakse BMP inhibiitorit Gremlin, mis takistab apoptoosi toimumist. Küll aga võib kana jalgadel lestad alles hoida, kui küüniste vahele Gremlin lisada. Võib järeldada, et lestadega linnud evolutsioneerusid viisil, mis pärsib BMPst sõltuva apoptoosi küüniste vahel.

Vaata ka 
Jäsemed
Tetrapoodid

Viited 

Arengubioloogia