Beetalaktaamsed antibiootikumid

Beetalaktaamsed antibiootikumid e β-laktaamsed antibiootikumid on bakteritsiidsed ühendid, mis kõik sisaldavad beetalaktaamtuuma (beetalaktaamtuuma) ja inhibeerivad bakterite peptidoglükaani sünteesi. Beetalaktaamide perekonda kuuluvaid ühendeid jagatakse gruppidesse beetalaktaamtuumaga ühendatud rõnga struktuuri järgi ning nende rõngaste küljes olevate kõrvalahelate järgi. Beetalaktaamsed antibiootikumid on näiteks penitsilliinid, tsefalosporiinid ja tsefamütsiinid. Beetalaktaamsed antibiootikumid moodustavad üle poole kõikidest toodetud ja kasutatud antibiootikumidest maailmas.

Laialdase kasutuse tagajärjel on tõusnud ka resistentsus antibiootikumile. Bakterid saavutavad resistentsuse beetalaktaamsetele antibiootikumidele erinevate mehhanismide abil. Üheks mehhanismiks on beetalaktamaaside (beetalaktamaaside) tootmine. Beetalaktamaasi inhibiitorid (näiteks klavulaanhape) on molekulid, mis säilitavad beetalaktaamtuuma ja käituvad enesetapu inhibiitoritena, seondudes beetalaktamaasidele ja takistades beetalaktaamtuuma hävitamist. Neil endal puudub bakteritsiidne aktiivsus.

Ajalugu
Esimesena kirjeldas antimikroobset ainet penitsilliini 1929. aastal Alexander Fleming. Nimetus tuleneb sellest, et see isoleeriti seenelt Penicillum chrysogenum. Siiski hakati penitsilliini laialdaselt tootma alles 1939. aastal, kui Howard Florey ja tema kolleegid (motiveerituna lähenevast sõjast) töötasid välja protsessi penitsilliini masstootmiseks. Esimene kliiniliselt oluline antibiootikum oli penitsilliin G, mis oli väga efektiivne stafülokokkide ning pneumokokkide põhjustatud infektsioonide vastu. Teise maailmasõja lõpus, 1945. aastal, oli penitsilliin kättesaadav ka üldsusele ning ravimifirmad hakkasid otsima ja arendama ka muid antibiootikume.

Penitsilliin G on peamiselt aktiivne grampositiivsete bakterite vastu, kuna gramnegatiivseid baktereid ei suuda see antibiootikum inhibeerida. Penitsilliin G keemilisel modifitseerimisel saab teiste omadustega antibiootikume, mis on efektiivsed ka gramnegatiivsete bakterite vastu. Penitsilliin G on tundlik ka beetalaktamaasidele.

Struktuur

Beetalaktaamsed antibiootikumid koosnevad neljaliikmelisest beetalaktaamtuumast, mille küljes võib olla viie- või kuueliikmeline heterotsükliline rõngas. Heterotsükliline rõngas võib olla küllastunud või küllastumata (kaksikside positsioonide 3 ja 4 vahel) ning heteroatoom positsioonis 1 võib olla väävel (penaamid, tsefeemid ja peneemid), süsinik (karbapeneemid ja karbatsefeeemid) või hapnik (klavaamid). Monobaktaamil puudub heterotsükliline rõngas.

Töömehhanism

Beetalaktaamsed antibiootikumid inhibeerivad rakuseina sünteesi, takistades transpeptideerimist. Transpeptidatsioon on reaktsioon, mille käigus moodustatakse valkudest koosnev side kahe glükaanahela vahele (glükaanahel koosneb N-atsetüülglükoosamiinist (NAG) ja N-atsetüülmuraamhappest (NAM)). Transpeptidaassed ensüümid seonduvad beetalaktaamsele antibiootikumile (näiteks penitsilliinile). Sellepärast nimetatakse neid ensüüme ka penitsilliine siduvateks valkudeks. Kui need seonduvad penitsilliiniga, ei suuda need katalüüsida transpeptideerimise reaktsiooni, kuigi rakuseina süntees jätkub. Selle tulemusena on vastsünteesitud bakteriaalne rakusein nõrk ja laguneb. Osmootse rõhu erinevuste tõttu raku sise- ja väliskeskkonnas rakk lüüsub. 
Kuna rakusein ja selle sünteesimehhanism on unikaalne bakteritele, on beetalaktaamsed antibiootikumid väga selektiivseid ning pole toksilised peremeesrakkudele.

Erinevad beetalaktaamsed antibiootikumid
Tänapäeval on kliiniliseks kasutamiseks registreeritud suur hulk beetalaktaamseid antibiootikume. Mõned, näiteks penitsilliin, on aktiivsed peamiselt grampositiivsete organismide vastu. Teised, näiteks poolsünteetilised penitsilliinid, karboksüpeneemid, monobaktaamid, teise, kolmanda ja neljanda põlvkonna tsefalosporiinid, on arendatud välja gramnegatiivsete pulkade vastu.

Beetalaktaamide perekonda kuuluvaid ühendeid jagatakse järgnevatesse gruppidesse beetalaktaamtuumaga ühendatud rõnga struktuuri järgi: penitsilliinid, tsefalosporiinid, klavaamid, karbapeneemid ja monobaktaamid.

Penitsilliinid (penaamid)

Penitsilliini toodavad seened perekondadest Penicillum ja Aspergillus ning teatud prokarüoodid. Kõikide penitsilliinide algstruktuuriks on ühend 6-aminopenitsilliinhape (6-APA), mis koosneb tiasolidiini rõngast, mis on kondenseerunud beetalaktaamtuumaga. 6-APA positsioonis 6 on varieeruv külgahel. Kui penitsilliini fermentatsioon viiakse läbi ilma külgahela prekursoreid lisamata, siis toodetakse grupp ühendeid, mida nimetatakse looduslikeks penitsilliinideks. Lõpliku saaduse struktuuri saab muuta, lisades kultuuri meediumisse kindlaid külgahela prekursoreid. Nendel tingimustel moodustunud saadust nimetatakse biosünteetiliseks penitsilliiniks. Poolsünteetiliste penitsilliinide (mis on kliiniliselt kõige kasulikumad) tootmiseks töödeldakse looduslikku penitsilliini, et saada 6-APA, millele seejärel lisatakse külgahel.

Tsefalosporiinid
Tsefalosporiine toodab seeneliik Cephalosporium ning need on penitsilliinist struktuurselt erinevad. Neil on küll beetalaktaamtuum, kuid erinevalt penitsilliini viieliikmeliselt tiasolidiini rõngast, on tsefalosporiinidel kuueliikmeline dihüdrotiasiin-rõngas. Töömehhanism on neil sama kui penitsilliinidel: nad seonduvad pöördumatult penitsilliini siduvate valkudega ning takistavad peptidoglükaani transpeptideerimist. Tsefalosporiinid on poolsünteetilised antibiootikumid, millel on laiem antibiootilise aktiivsuse spekter kui penitsilliinil. Lisaks on tsefalosporiinid resistentsemad beetalaktamaasidele. Näiteks kasutatakse Neisseria gonorrhoeae infektsioonide (gonorröa) raviks pigem tsefalosporiini Ceftriaxone, kuna paljud N. gonorrhoeae tüved on resistentsed penitsilliinile.

Tsefalosporiinid grupeeritakse põlvkondadesse vastavalt nende antimikroobse aktiivsuse spektrile. Esimene põlvkond on aktiivne peamiselt grampositiivsete bakterite vastu, teine ning kolmas põlvkond on aktiivsemad gramnegatiivsete bakterite vastu ning neljanda põlvkonna tsefalosporiinid on laia aktiivsuse spektriga.

Karbapeneemid

Karbapeneemid Imipeneem ja Meropeneem on kõige laiema spektriga beetalaktaamid, hõlmates peaaegu kõiki bakteriaalseid patogeene, välja arvatud mükobakterid (rakukestata organismid) ja mõned haruldased mittefermenteerijad ning aeromonaadid (kromosomaalselt kodeeritud karbapenemaasid). Nad on aktiivsed ESBL (laiendatud spektriga beetalaktamaasid) positiivsete gramnegatiivsete bakterite ning AmpC ensüüme ületootvate bakterite vastu. Karbapenemaasi vahendatud resistentsus karbapeneemidele on haruldane.

Monobaktaamid

Monobaktaamidel Aztreonam ja Carumonam on väga suur antimikroobne aktiivsus Enterobacteriaceae perekonna liikide, Haemophilus influenzae ja Neiseeria gonorrhoeae vastu ning keskmine aktiivsus Pseudomonas aeruginosa vastu. Lisaks on nendel monobaktaamidel väga suur reistsentsus beetalaktamaasidele.

Klavaamid

Klavaamid on nii bakteritsiidsed kui ka fungitsiidsed. Klavaamidel on positsioonis 1 hapniku molekul. Klavaamide hulka kuulub ka klavulaanhape, mis on kõige olulisem kliiniliselt kasutatav beetalaktamaasi inhibiitor.

Kõrvaltoimed
Beetalaktaamide kasutamisel võib olla kõrvaltoimeid, näiteks:
 Penitsilliini ja tsefalosporiini derivaadid võivad põhjustada tsütotoksilisi reaktsioone (hemolüütiline aneemia, immuuntrombotsütopeenia; 0,1–0,5% juhtudest).
 Suures doosis (eriti neerupuudulikkusega inimestel) võivad penitsilliini derivaadid põhjustada krambihooge ja müokloonilisi episoode.
 Enamiku antimikroobsete ainete levinud kõrvaltoime on kõhulahtisus (sagedasem tsefalosporiini derivaatide korral (kuni 20% juhtudest)).
 Tsefalosporiini derivaadid, millel on metüül-tetrasooltiometüüli külgahel, võivad koostoimes etanooliga põhjustada atseetaldehüüdi kogunemist kehas, mille tagajärjel tekib õhetus, tahhükardia, higistamine, iiveldus ja oksendamine.

Allergia
Kuigi enamikul juhtudel pole beetalaktaamsed antibiootikumid peremehele toksilised, esineb mõnedel indiviididel allergiaid . Kohene (tüüp 1) hüpersensitiivsuse reaktsioon esineb 0,5–2% patsientidest, anafülaksia umbes 0,002% juhtudest. Kerge idiopaatiline reaktsioon (tavaliselt lööve) esineb 25% juhtudest, eriti ampitsilliiniga. Patsiendid, kes on allergilised penitsilliinile, on tihti allergilised ka tsefalosporiinidele ja vastupidi.

Viited

Antibiootikumid