Närvirakkude kasvufaktor

Närvirakkude kasvufaktor ehk närvikasvufaktor (inglise nerve growth factor; lüh NGF) on paljude selgrootute ja selgroogsete loomade perifeerse ja kesknärvisüsteemi närvirakkude looduslik bioloogiliselt aktiivne sisemine lahustuv kasvutegur.

Bioaktiivsus baseerub Rita Levi-Montalcini in vitro koekultuuridel (1953).

Sadestumiskoefitsient on 7S ja molekulmass 140 kD. 
 
Närvirakkude kasvufaktor toimib ka signaalmolekulina ja on olemuselt valk, mis koosneb kahest peptiidahelast.

Arenevad neuronid vajavad arenguks spetsiifilisi valke, mida nimetatakse närvirakkude kasvufaktoriteks.

Närvirakkude kasvufaktori ülesanneteks on sümpaatiliste ja sensoorsete neuronite kasvu stimuleerimine, neis neurotransmitterite (sh ringluses osasaavate ensüümide mõjutamine) ja neuropeptiidide sünteesimise kontrollimine, närvikiudude elushoidmine, sünapside ühildumise ja ülekande tagamine (ka aksoni kasvu kaudu) ja osalemine neurotransmissioonil. NGF avaldab toimet sihtrakkude plasmamembraanides, tuumamembraanides või rakutuumas paiknevate NGF-dele vastuvõtlike retseptorite, näiteks ingl tyrosine receptor kinases aktiveerimise kaudu, mis paiknevad neuronite pinnal.

Närvirakkude kasvufaktori defitsiidi korral neuronid surevad (ingl protein synthesis-dependent apoptosis) mõne tunni jooksul.

Arvatakse, et närvirakkude kasvufaktorit leidub kõikjal kehas (ka mitmed kehavedelikud, nagu seemneplasma, veri) ja tema tähtsus seisneb keha homöostaasi tagamises, kuid levikut piirab vere-aju barjäär.

Närvifaktorite areng, tegurid, funktsioonid ja morfoloogia ning patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka kudede ja rakkude lõikes.

Närvirakkude kasvufaktor koosneb kolmest alfa-, beeta- ja gamma-allühikust: 
α2,β2 ja γ2.

NFG-d peetakse tunnetusprotsesside normaalsel kulgemisel asendamatuks.

Väljaspool närvisüsteemi osalevad närvirakkude kasvufaktorid ka neuronite poolt innerveeritud neerude, südame arengus ning spermatogeneesis ning lümfoid(-immuun)süsteemi regulatsioonis.

romantilise armastuse algfaasis, mil romantilisi tundeid ja mõtteid (vähemalt 4 tundi päevas) partneri vastu peetakse kõige intensiivsemaks, on vastavalt uuringule täheldatud vereplasmas ringleva NFG suuremat sisaldust võrreldes vallaliste või pikaajalises suhtes olevate partneritega.

Imetajatel

Imetajatel sünteesivad pre-pro-proteiinina ja eritavad faktorit väga erinevate kudede ja elundite, näiteks süljenäärmete, naha, cardiomyocytes, hüpotalamuse, ajuripatsi, kilpnäärme, munandite, munandimanuste ja lümfoid(-immuun)süsteemi kuuluvad T-rakud (moduleerivad paljunemist ja aktiveerimist) ja B-rakud (mõjutab eritama IgM-i, IgA-d ja IgG-d).

NFG-d stimuleerivad tsütokiinide vahendusel ka hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telge.

NFG-d sünteesivad, säilitavad ja eritavad ka allergiarakkudeks nimetatud nuumrakud.

Kaltsiferoolid reguleerivad organismis NFG taset ja NGF-geenide ekspressiooni.

NGF osaleb glükoosi ja lipiidide metabolismis.

Närvirakkude kasvufaktor võib olenevalt asjaoludest olla nii pro-inflammatoorne kui ka antiinflammatoorne.

Inimeste NGF

Degenereeruvates närvirakkudes

Terapeutilise faktorina

Uuritakse närvirakkude kasvufaktori rolli mitmete neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi, amüotroofne lateraalskleroos, perifeerne neuropaatia ja primitiivne neuroektodermaalkasvaja, terapeutilise faktorina.

Kliinilised uuringud inimestega terapeutilise NFG manustamisega intratekaalselt ei ole häid tulemusi andnud, kuna selline invasiivne manustamine ei ole sobiv kliiniliseks meetodiks, kuid veenisisese süstimise korral ei jõua kontsentreeritud NGF kesknärvisüsteemi ning põhjustab lisaks veel närvivalu.

Kliinilised uuringud ja kliiniline meditsiin

Neurodegeneratiivsed haiguslikud seisundid
 
Närvirakkude kasvufaktorit seostatakse Alzheimeri tõvega.

Autoimmuunsed haiguslikud seisundid

Kawasaki haigus
Kawasaki haiguse patogeneesis võib oluline roll olla ka närvirakkude kasvufaktoril, kuna haigete vereseerumi NGF-i tase on märkimisväärselt kõrge.

Süsteemne erütematoosne luupus

Närvirakkude kasvufaktoriga seostatakse ka süsteemse erütematoosse luupuse patogeneesi.

Kroonilised põletikuga kulgevad haigused

Tõenäoliselt on NGF-id seotud ka paljude krooniliste põletikuga kulgevate haiguste patogeneesiga, nagu näiteks allergia, reumatoidartriit ja spondüloartriit. Ka kopsusarkoidoosi korral on tõendeid närvirakkude kasvufaktori liigkõrge taseme kohta kontrollanalüüsides.

Kasvajad

Arvatakse, et närvirakkude kasvufaktor osaleb ka neuroblastoomi, medulloblastoomi, melanoomi, papillary thyroid carcinoma, kõhunäärmevähi, eesnäärmevähi ja rinnavähi patogeneesis, stimuleerides mitogeneesi, metastaseerumist ja inhibeerides apoptoosi.

Närvirakkude kasvufaktorit on tuvastatud inimestel ka prolaktiini tootvas ajuripatsikasvajas (prolaktinoom).

Kardiovaskulaarsed haigused

NGFi plasmaväärtused on alanenud ka mitmete kardiovaskulaarsüsteemi ebasoodsalt mõjutavaid haiguslike seisundite korral nagu pärgarterite ateroskleroos, rasvumus, II tüüpi diabeet jt.

Ajaloolist

Närvirakkude kasvufaktori avastamine

1951. aasta sügisel esines Rita Levi-Montalcini New Yorgi Teaduste Akadeemias konverentsil "The Chick Embryo in Scientific Research" ja tutvustas tol ajal veel kindla nimeta ja keemiliselt tuvastamata eksogeenset ainet, mida eritas hiire sarkoom ja mis pääses katselooma tsirkulatsioonisüsteemi.

NGF avastati implanteeritud hiire sarkoomi (180 või 37) neoplastiliste rakkude poolt pärineva ja eritatava keemilise ainena, mis stimuleeris kanaembrüotesse sisestatuna ganglion sensorium nervi spinalis'e neuronite kasvu erineva vanusega (3-päevaste kuni 2–3-nädalaste) kanaembrüote lülisambakanalis.

1956. ja 1958. aastal avastasid Cohen ja Levi-Montalcini, et kõige tugevama toimega NGF allikateks on maomürk ja isase hiire süljenäärmete glandula submandibularis'e nõre (Cohen & Levi-Montalcini 1956, Cohen 1958, Levi-Montalcini 1958). Närvirakkude kasvufaktor sünteesitakse süljenäärmetes (ingl collecting tubules) ning protsess on allutatud testosteroonile ja kilpnäärmehormoonile.

Süljenäärmete biotesti tarvis kasutati õnneks isaseid täiskasvanud hiiri – hilisemad katsed näitasid, et emaste hiirte süljenäärmed sisaldavad tunduvalt vähem närvirakkude kasvufaktorit.

Rita Levi-Montalcini pälvis 1986. aastal koos Stanley Coheniga Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna närvirakkude ja teiste kasvufaktorite avastamise eest.

Vaata ka 
Anti-NGF
NGF
pro-NGF

Viited

Välislingid 

Susan J. Donohue, Richard J. Head, and Robert E. Stitzel, Elevated Nerve Growth Factor Levels in Young Spontaneously Hypertensive Rats, Hypertension. 1989;14:421–426,  (vaadatud 18.06.2014)
John G.Nicholls, A.Robert martin, Bruce G.Wallace, Paul A. Fuchs, "From Neuron to Brain", 4. väljaanne, Sinauer Associates, lk 513, 2001, ISBN 978 0 87893 439 3
RALPH A. BRADSHAW, JUDITH MURRAY-RUST, CARLOS F. IBAREZ, NEIL Q. MCDONALD, RISTO LAPATT0, TOM L. BLUNDELL, Nerve growth factor: Structure/function relationships, Protein Science (1994), 3:1901–1913. Cambridge University Press,
Luisa Bracci-Laudiero, Nerve Growth Factor and Inflammation: A Complex Bidirectional Interaction, 22. August 2010

Rakukultuuridest eraldatud NGF
NICHOLAS J. PANTAZIS, MURIEL H. BLANCHARD, BARRY G. W. ARNASON, AND MICHAEL YOUNG, Molecular properties of the nerve growth factor secreted by L cells (growth factors/mouse submandibular gland/fibroblasts), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74. köide, Nr 4, lk 1492–1496, Aprill 1977,  (vaadatud 18.06.2014)
Luigi Aloe, Maria Luisa Rocco, Patrizia Bianchi, ja Luigi Manni, Nerve growth factor: from the early discoveries to the potential clinical use, J Transl Med. 2012; 10: 239., 29. november 2012. doi: 10.1186/1479-5876-10-239
Luigi Aloe, Patrizia Bianchi, Alberto De Bellis, Marzia Soligo, Maria Luisa Rocco, Intranasal nerve growth factor bypasses the blood-brain barrier and affects spinal cord neurons in spinal cord injury, NEURAL REGENERATION RESEARCH, mai 2014, 9. köide, 10. väljaanne

Madudest eraldatud NGF
 Simone Kashima, Andreimar M. Soares, Patrícia G. Roberto, José O. Pereira, Spartaco Astolfi-Filho, Adélia O. Cintra, Marcos R.M. Fontes, José R. Giglio, Suzelei de Castro França, cDNA sequence and molecular modeling of a nerve growth factor from Bothrops jararacussu venomous gland, Biochimie 84 (2002) 675–680,  (vaadatud 04.08.2014)
 Viiu Paalme, Katrin Trummal, Mari Samel, Külli Tõnismägi, Lilian Järvekülg, Heiki Vija, Juhan Subbi, Jüri Siigur, Ene Siigur, Nerve growth factor from Vipera lebetina venom, Toxicon, 54. köide, nr 3, 1. September 2009, lk 329–336

Hariliku rästiku mürgist eraldatud NGF
 Jüri Siigur, Urmas Arumäe, Toomas Neuman, Mari Samel, Ene Siigur, Mart Saarma, Isolation and characterization of nerve growth factor from Vipera berus (common viper) venom, Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Comparative Biochemistry, 83. köide, nr 3, 1986, lk 621–625,

Neurobioloogia
Valgud