Τουγιαπλισίνες

Οι τουγιαπλισίνες (ισοπροπυλικές κυκλοεπτατριενολόνες, αγγλ. thujaplicins), ή αναφερόμενες στα ελληνικά και ως θουγιαπλισίνες, είναι ομόλογη σειρά χημικών ουσιών που συγγενεύουν χημικώς με τις τροπολόνες και οι οποίες έχουν απομονωθεί από κωνοφόρα είδη (ξύλωμα - βελόνες - φλοιό) της οικογένειας των κυπαρισσοειδών Cupressaceae. 

Οι ενώσεις αυτές, που είναι δευτερογενείς μεταβολίτες σε ορισμένα ανώτερα φυτά, είναι ευρέως γνωστές για τις αντιβακτηριακές, αντιμυκητιακές και αντιοξειδωτικές τους δράσεις. Υπήρξαν μάλιστα και από τις πρώτες φυσικές τροπολόνες που παρασκευάστηκαν συνθετικά στο εργαστήριο.

Ιστορική αναδρομή 

Ανακαλύφθηκαν στα μέσα της δεκαετίας του 1930 και απομονώθηκαν με εκχύλιση από το εγκάρδιο ξύλο του είδους Thuja plicata που συνήθως αποκαλείται δυτικός κόκκινος κέδρος στις ΗΠΑ, και στην ελληνική γλώσσα, τούγια.

Αυτές οι ενώσεις ταυτοποιήθηκαν επίσης στα χημικά συστατικά του είδους Chamaecyparis obtusa, ενός άλλου είδους που υπάγεται στην οικογένεια Cupressaceae. Το είδος C. obtusa είναι εγγενές σε χώρες της Ανατολικής Ασίας, συμπεριλαμβανομένης της Ιαπωνίας και της Ταϊβάν, και είναι επίσης γνωστό ως Taiwan hinoki, από το οποίο απομονώθηκε για πρώτη φορά η β-τουγιαπλισίνη το 1936 και έλαβε το επιστημονικό όνομά της, ινοκιτιόλη. 

Οι τουγιαπλισίνες ήταν οι πρώτες φυσικές τροπολόνες που παρασκευάστηκαν συνθετικά από τον δρ. Ralph Raphael και τους συνεργάτες του, ενώ η β-τουγιαπλισίνη υπήρξε η πρώτη μη βενζολική αρωματική ένωση που εντοπίστηκε από τον δρ. Tetsuo Nozoe και τους συνεργάτες του. Η αντοχή του εγκάρδιου ξύλου αυτού του είδους στην αποσύνθεση -γεγονός ιδιαίτερα παράξενο- ήταν η κύρια αιτία που ώθησε στην έρευνά του ώστε να εντοπιστούν οι ενώσεις που ευθύνονται για τις υψηλές αντιμικροβιακές αντοχές. 

Η β-τουγιαπλισίνη απέκτησε περισσότερο επιστημονικό ενδιαφέρον από τη δεκαετία του 2000 και μετά. Αργότερα, ανακαλύφθηκε και η δεσμευτική δράση του σιδήρου της β-τουγιαπλισίνης και το μόριο ονομάστηκε χαριστικά ως "Iron Man molecule",  επειδή το πρώτο όνομα του δρ. Tetsuo Nozoe μπορεί να μεταφραστεί στα αγγλικά και ως "Iron Man".

Φυσική εμφάνιση 
Οι τουγιαπλισίνες ανευρίσκονται στο εγκάρδιο ξύλο των κωνοφόρων δέντρων που ανήκουν στην οικογένεια Cupressaceae, συμπεριλαμβανομένων των εξής ειδών: Chamaecyparis obtusa (κυπαρίσσι Hinoki), Thuja plicata (δυτικός κόκκινος κέδρος), Thujopsis dolabrata (Hinoki asunaro), Juniperus cedrus (άρκευθος των Καναρίων Νήσων), Cedrus atlantica (κέδρος του Άτλαντα), Cupressus lusitanica (λευκός κέδρος του Μεξικού), Chamaecyparis lawsoniana (κέδρος Port Orford), Chamaecyparis taiwanensis (Taiwan cyparis Atlanticcyparis) ), Cupressus arizonica (κυπαρίσσι της Αριζόνας), Cupressus macnabiana (κυπαρίσσι MacNab), Cupressus macrocarpa (κυπαρίσσι Monterey), Juniperus chinensis (Κινεζικός άρκευθος), Juniperus communis (κοινός άρκευθος), Juniperus californica (California alisidentus), Juniperus oxycedrus (οξύκεδρος), Juniperus sabina (Savin juniper), Calocedrus decurrens, Calocedrus formosana, Platycladus orientalis (κινεζική τούγια), Thuja occidentalis -τούγια, white-Nar (ιαπωνική τούγια), και Tetraclinis articulata.

Οι τουγιαπλισίνες μπορούν να παραχθούν σε καλλιέργειες εναιωρήματος φυτικών κυττάρων ή μπορούν να εκχυλιστούν από ξύλο χρησιμοποιώντας διαλύτες ή υπερήχους.

Βιοσύνθεση 
Οι τουγιαπλισίνες μπορούν να συντεθούν με κυκλοπροσθήκη του ισοπροπυλο-κυκλοπενταδιενίου και του διχλωροκετενίου, 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη 5-ισοπροπυλ-1-μεθυλ-3-οξειδοπυριδινίου, διαστολή δακτυλίου 2-ισοπροπυλ κυκλοπενταδιενίου, ανακυκλοεξανο -ελεγχόμενη 3- υδροξυλοξυλίωση. Το (R)-(+)- λεμονένιο τοποεκλεκτικά με πολλά στάδια και από το σύμπλοκο τροπονειροτρικαρβονυλίου σε λίγα βήματα. 

Η βιοχημική οδός σύνθεσης της β-τουγιαπλισίνης από το σύμπλοκο τροπονειροτρικαρβονυλίου φαίνεται με λεπτομέρεια παρακάτω:

Η οδός σύνθεσης της β-τουγιαπλισίνης με ηλεκτροαναγωγική αλκυλίωση των υποκατεστημένων κυκλοεπτατριενίων απεικονίζεται επίσης παρακάτω:

Η βιοχημική οδός σύνθεσης της β-τουγιαπλισίνης μέσω της επέκτασης του δακτυλίου της 2-ισοπροπυλοκυκλοεξανόνης απεικονίζεται στο παρακάτω σχήμα:

Η οδός σύνθεσης της β-τουγιαπλισίνης μέσω της κυκλοποίησης κατιόντος του οξυαλλυλίου [4+3] (γνωστή και ως σύνθεση Noyori) δεικνύεται ως ακολούθως:

Χημικά γνωρίσματα 
Οι τουγιαπλισίνες ανήκουν στις τροπολόνες οι οποίες περιέχουν έναν ακόρεστο επταμελή δακτύλιο άνθρακα (-7C). 

Κατατάσσονται στα μονοτερπενοειδή, αφού ουσιαστικά είναι μια κυκλοεπτα-2,4,6-τριεν-1-όνη υποκατεστημένη από μια ομάδα υδροξυλίου στη θέση 2 και μια ομάδα ισοπροπυλίου στις θέσεις 3, 4 ή 5. Αυτές οι ενώσεις είναι οι ενόλες και οι κυκλικές κετόνες και προέρχονται από ένα υδρίδιο ενός κυκλοεπτα-1,3,5-τριενίου. 

Οι τουγιαπλισίνες γενικά είναι διαλυτές σε οργανικούς διαλύτες και υδατικά ρυθμιστικά διαλύματα. Η ινοκιτιόλη είναι επίσης διαλυτή σε αιθανόλη, διμεθυλοσουλφοξείδιο, και σε διμεθυλοφορμαμίδιο με διαλυτότητα 20, 30 και 12,5 mg/ml, αντίστοιχα. Η β-τουγιαπλισίνη αποδίδει ακετόνη σε δριμεία οξείδωση και επίσης δίνει την κεκορεσμένη μονοκυκλική διόλη κατά την καταλυτική υδρογόνωση. Γενικά είναι σταθερή σε αλκάλεα και οξέα, σχηματίζοντας άλατα ή παραμένει αμετάβλητη αλλά δεν μετατρέπεται σε παράγωγα κατεχόλης. Τα σύμπλοκα από σίδηρο (-Fe) και τροπολόνες εμφανίζουν υψηλή θερμοδυναμική σταθερότητα και έχει αποδειχθεί ότι έχουν ισχυρότερη σταθερά δέσμευσης από από ότι το σύμπλοκο τρανσφερρίνης-σιδήρου. 

Υπάρχουν τρία ισομερή της τουγιαπλισίνης με την ομάδα ισοπροπυλίου να τοποθετείται προοδευτικά πιο μακριά από τα δύο άτομα οξυγόνου γύρω από τον δακτύλιο: 
 α-τουγιαπλισίνη 

 β-τουγιαπλισίνη 

 γ-τουγιαπλισίνη 

Η β-θουγιαπλικίνη, που ονομάζεται επίσης ινοκιτιόλη, είναι η πιο κοινή που απαντάται στη φύση. Καθένα υπάρχει σε δύο ταυτομερείς μορφές ανταλλάσσοντας το υδροξυλικό υδρογόνο με το άλλο οξυγόνο, που σημαίνει ότι οι δύο υποκαταστάτες οξυγόνου δεν έχουν διακριτές ταυτότητες «καρβονυλίου» έναντι «υδροξυλίου». Η έκταση αυτής της ανταλλαγής είναι ότι ο δακτύλιος τροπολόνης είναι αρωματικός με συνολική κατιονική φύση και η περιοχή οξυγόνου-υδρογόνου-οξυγόνου έχει ανιονική φύση.

Βιολογικές ιδιότητες

Εντομοκτόνος και παρασιτοκτόνος δράση 
Οι τουγιαπλισίνες έχει αποδειχθεί ότι δρουν κατά των τερμιτών Reticulitermes speratus και Coptotermes formosanus, όπως και των παθογόνων Dermatophagoides farinae (ακάρεα σκόνης), Tyrophagus putrescentiae (ακάρεα μούχλας) και Callosobruchus chinensis.

Η ινοκιτιόλη έχει επίσης δείξει κάποιες προνυμφοκτόνες δραστηριότητες κατά του παθογόνου Aedes aegypti (κουνούπι κίτρινου πυρετού) και του Culex pipiens (κοινό κουνούπι) και αντιπλασμωδικές δράσεις κατά των παθογόνων μικροοργανισμών Plasmodium falciparum και του Plasmodium berghei.

Αντιοξειδωτική δράση

Χηλική και ιονοφόρος δράση 
Οι τουγιαπλισίνες, όπως και άλλες τροπολόνες, επιδεικνύουν εντονότατη χηλική δράση, δρώντας ως ιονοφόρα δεσμεύοντας διαφορετικά μεταλλικά ιόντα.

Δράση κατά του μαυρίσματος 
Τόσο η φυσική τροπολόνη όσο και οι τρεις κύριες τουγιαπλισίνες επιφέρουν ισχυρή κατασταλτική δράση στην ενζυματική αμαύρωση λόγω της αναστολής της οξειδάσης της πολυφαινόλης και της τυροσινάσης. Αυτό έχει αποδειχθεί σε πειράματα που εκπονήθηκαν σε διάφορα λαχανικά, φρούτα, μανιτάρια, φυτά και άλλα γεωργικά προϊόντα. Η πρόληψη του μαυρίσματος έχει επίσης προκληθεί και σε προϊόντα θαλασσινών.

Εφαρμογές

Περιποίηση δέρματος και καλλυντικά 
Λόγω της αντιβακτηριδιακής τους δράσης ενάντια σε διάφορα μικρόβια που αποικίζουν και επηρεάζουν το δέρμα, οι τουγιαπλισίνες -σε πολύ μικρή περιεκτικότητα- χρησιμοποιούνται σε προϊόντα περιποίησης δέρματος και ανάπτυξης τριχοφυίας  και είναι ιδιαίτερα δημοφιλείς ιδίως στην Ανατολική Ασία.

Στοματική φροντίδα 
Η ινοκιτιόλη χρησιμοποιείται σε διάφορα προϊόντα στοματικής φροντίδας, συμπεριλαμβανομένων των  οδοντόκρεμων και των στοματικών σπρέι.

Κτηνιατρική 
Λόγω της αντιμυκητιακής δράσης τους κατά του μύκητα Malassezia pachydermatis, και χρησιμοποιείται σε σκευάσματα σταγόνων για την εξωτερική ωτίτιδα σε σκύλους.

Γεωργία 
Λαμβάνοντας υπόψη την αντιμυκητιακή δράση τους έναντι πολλών φυτοπαθογόνων μυκήτων και τις παρασιτοκτόνες και εντομοκτόνες ιδιότητες που έχουν, ο ρόλος των τουγιαπλισινών στη γεωργία εξελίσσεται συνέχεια, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης τους στη διαχείριση διαφόρων φυτικών ασθενειών και στον έλεγχο της σήψης μετά τη συγκομιδή.

Πρόσθετο σε τρόφιμα 
Οι τουγιαπλισίνες χρησιμοποιούνται ως πρόσθετα τροφίμων στην Ιαπωνία. 

Λόγω της κατασταλτικής του δράσης στο μαύρισμα των τροφίμων και της ανασταλτικής του δράσης έναντι βακτηρίων και μυκήτων που προκαλούν αλλοίωση των τροφίμων (π.χ. Clostridium perfringens, Alternaria alternata, Aspergillus niger, Botrytis cinerea, Fusobacterium spp., Monilinia fructicola και Rhizopusitol) χρησιμοποιούνται επίσης στiς προστατευτικές συσκευασίες τροφίμων ως παράγων επιμήκυνσης της διάρκειας ζωής.

Παραπομπές 

Πρόσθετα τροφίμων
Αντιιικά φάρμακα
Μονοτερπένια
Φυσικά προϊόντα
Εκχυλίσματα ξύλου