Αλισκιρένη

Η Αλισκιρένη είναι το πρώτο σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται άμεσοι αναστολείς ρενίνης. Χρησιμοποιείται για την ιδιοπαθή υπέρταση. Αν και χρησιμοποιείται για την υψηλή αρτηριακή πίεση, άλλα καλύτερα μελετημένα φάρμακα συνιστώνται συνήθως εξαιτίας ανησυχιών για υψηλότερες παρενέργειες και λιγότερες ενδείξεις οφέλους.

Τον Δεκέμβριο του 2011, η Novartis διέκοψε τη δοκιμή του φαρμάκου, αφού ανακάλυψε αυξημένα μη θανατηφόρα εγκεφαλικά επεισόδια, νεφρικές επιπλοκές, υψηλό κάλιο στο αίμα και χαμηλή αρτηριακή πίεση σε άτομα με διαβήτη και νεφρικά προβλήματα.

Ως αποτέλεσμα, το 2012:

 Μια νέα αντένδειξη προστέθηκε στην ετικέτα του προϊόντος σχετικά με τη χρήση της αλισκιρένης με αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs) ή με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEI) σε ασθενείς με διαβήτη λόγω του κινδύνου νεφρικής δυσλειτουργίας, χαμηλής αρτηριακής πίεσης και υψηλών επιπέδων κάλιο στο αίμα.
 Προστέθηκε επίσης μια προειδοποίηση για αποφυγή χρήσης αλισκιρένης με ARB ή ACEI για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (δηλαδή, όπου ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι μικρότερος από 60 ml/min).
 Η Novartis αποφάσισε να σταματήσει την εμπορία του Valturna (αλισκιρένη/βαλσαρτάνη).

Η Αλισκιρένη αναπτύχθηκε από κοινού από τις ελβετικές φαρμακευτικές εταιρείες Novartis και Speedel.

Ιατρικές χρήσεις 
Χρησιμοποιείται για την καταπολέμηση της υψηλής αρτηριακής πίεσης (υπέρτασης), συνήθως όμως συνιστώνται άλλα καλύτερα μελετημένα φάρμακα. Το ακαδημαϊκό περιοδικό Prescrire έχει δηλώσει ότι η αλισκιρένη είναι δυνητικά περισσότερο επιβλαβής παρά ωφέλιμη και, ως εκ τούτου, την κατατάσσει ως φάρμακο προς αποφυγή (από το 2014).

Ανεπιθύμητες ενέργειες 

 Αγγειοοίδημα - Το αγγειακό οίδημα  που βρέθηκε σε ασθενείς που χρησιμοποιούν αλισκιρένη, οφείλεται στην αναστολή της αποικοδόμησης της βραδυκινίνης που συμβαίνει εντός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAAS)
 Υψηλά επίπεδα καλίου στο αίμα
 Χαμηλή αρτηριακή πίεση
 Διάρροια και άλλα γαστρεντερικά συμπτώματα
 Πονοκέφαλο
 Ζάλη
 Βήχας

Αντενδείξεις 

 Εγκυμοσύνη: Άλλα φάρμακα όπως οι αναστολείς ΜΕΑ, που επίσης δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, έχουν συσχετιστεί με εμβρυϊκές δυσπλασίες και νεογνικό θάνατο. Η αγγειοτενσίνη δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που είναι έγκυες γιατί θα οδηγήσει σε διακοπή της φυσιολογικής ανάπτυξης των νεφρών του εμβρύου.
 Θηλασμός: Κατά τη διάρκεια μελετών σε ζώα, το φάρμακο βρέθηκε παρόν στο γάλα.
 Η αλισκιρένη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την πιθανότητα ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη και νεφρική ή καρδιακή νόσο.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα 
Η αλισκιρένη είναι ένας δευτερεύων αναστολέας του υποστρώματος CYP3A4 και κυριότερα της P-γλυκοπρωτεΐνης:

 Μειώνει τη συγκέντρωση της φουροσεμίδης στο αίμα.
 Η ατορβαστατίνη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο αίμα, αλλά δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
 Λόγω πιθανής αλληλεπίδρασης με κυκλοσπορίνη, η ταυτόχρονη χρήση κυκλοσπορίνης και αλισκιρένης αντενδείκνυται.
 Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η αλισκιρένη χορηγείται με κετοκοναζόλη ή άλλους μέτριους αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη ή αμιωδαρόνη).
 Έχουν γίνει συστάσεις για τη διακοπή της συνταγογράφησης φαρμάκων που περιέχουν αλισκιρένη σε ασθενείς με διαβήτη (τύπου 1 ή τύπου 2) ή με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν επίσης αναστολέα ΜΕΑ ή ARB. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να εξετάσουν εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία, όπως απαιτείται.

Μηχανισμός δράσης 
Η αλισκιρένη είναι ανταγωνιστής της ρενίνης. Η ρενίνη, το πρώτο ένζυμο στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, παίζει ρόλο στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Διασπά το αγγειοτενσινογόνο σε αγγειοτενσίνη Ι, η οποία με τη σειρά της μετατρέπεται από το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) σε αγγειοτενσίνη II. Η αγγειοτενσίνη II έχει τόσο άμεσες όσο και έμμεσες επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση. Προκαλεί άμεσα συστολή των λείων μυών των αρτηριών, οδηγώντας σε αγγειοσυστολή και αυξημένη αρτηριακή πίεση. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ διεγείρει επίσης την παραγωγή αλδοστερόνης από τον φλοιό των επινεφριδίων, η οποία αναγκάζει τα σωληνάρια των νεφρών να αυξάνουν την επαναρρόφηση του νατρίου, με το νερό να ακολουθεί, αυξάνοντας έτσι τον όγκο του πλάσματος και συνεπώς την αρτηριακή πίεση. Η αλισκιρένη συνδέεται με τη θέση δέσμευσης S3bp της ρενίνης, απαραίτητη για τη δράση της. Η δέσμευση σε αυτόν τον θύλακα αποτρέπει τη μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου σε αγγειοτενσίνη Ι. Η αλισκιρένη είναι επίσης διαθέσιμη ως θεραπεία συνδυασμού με υδροχλωροθειαζίδη.

Χημεία 
Η χημική ονομασία για την αλισκιρένη είναι (2 S,4S,5S,7S)-5-αμινο-N-(2-καρβαμοϋλ-2-μεθυλπροπυλ)-4-υδροξυ-2-ισοπροπυλ-7-[4-μεθοξυ-3- (3-μεθοξυπροποξυ)βενζυλ]-8-μεθυλενοναμίδιο.

Το σκεπτικό για το σχεδιασμό 
Πολλά φάρμακα ελέγχουν την αρτηριακή πίεση παρεμβαίνοντας στην αγγειοτενσίνη ή την αλδοστερόνη. Ωστόσο, όταν αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται χρόνια, το σώμα αυξάνει την παραγωγή ρενίνης, η οποία ανεβάζει ξανά την αρτηριακή πίεση. Ως εκ τούτου, οι φαρμακολόγοι έχουν αναζητήσει ένα φάρμακο για την άμεση αναστολή της ρενίνης. Η αλισκιρένη είναι το πρώτο φάρμακο που το κάνει.

Παραπομπές

Εξωτερικοί σύνδεσμοι
 

Αντιυπερτασικοί παράγοντες