Λιραγλουτίδη

Η λιραγλουτίδη, που πωλείται με την επωνυμία Victoza μεταξύ άλλων, είναι αντιδιαβητικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, της παχυσαρκίας και της χρόνιας διαχείρισης βάρους. Στον διαβήτη είναι λιγότερο προτιμώμενος παράγοντας σε σύγκριση με τη μετφορμίνη για έναρξη αγωγής. Χορηγείται με ένεση κάτω από το δέρμα.

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλό σάκχαρο στο αίμα, ναυτία, ζάλη, κοιλιακό άλγος και πόνο στο σημείο της ένεσης. Οι γαστρεντερικές παρενέργειες τείνουν να είναι πιο έντονες στην αρχή της θεραπείας και υποχωρούν με την πάροδο του χρόνου. Άλλες σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς, αγγειοοίδημα, παγκρεατίτιδα, νόσο της χοληδόχου κύστης και προβλήματα στα νεφρά. Η χρήση κατά την εγκυμοσύνη και τον θηλασμό είναι με ασαφής ασφάλεια. Η λιραγλουτίδη είναι ένας αγωνιστής υποδοχέα πεπτιδίου-1 που μοιάζει με γλυκαγόνο (αγωνιστής υποδοχέα GLP-1) γνωστός και ως μιμητικά ιγκρετινών. Λειτουργεί αυξάνοντας την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας και μειώνει την υπερβολική απελευθέρωση γλυκαγόνης.

Η λιραγλουτίδη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στην Ευρωπαϊκή Ένωση το 2009 και στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2010. Το 2019, ήταν το 142ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 4εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η λιραγλουτίδη είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και της παχυσαρκίας.

Διαβήτης τύπου 2 
Η λιραγλουτίδη βελτιώνει τον έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα. Μια διπλά τυφλή μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2016 έδειξε μικρότερο κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακές παθήσεις, μη θανατηφόρου εμφράγματος και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού στην ομάδα που λάμβανε λιραγλουτίδη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Στον διαβήτη είναι λιγότερο προτιμώμενος παράγοντας για έναρξη αγωγής. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε εκείνους στους οποίους η μετφορμίνη και ένα άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο όπως μια σουλφονυλουρία δεν επαρκούν. Μια ανασκόπηση του Cochrane το 2011 έδειξε μείωση της HbA1c κατά 0,24% περισσότερο με λιραγλουτίδη 1,8 mg σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine, 0,33% περισσότερο από την εξενατίδη 10 μg δύο φορές την ημέρα, τη σιταγλιπτίνη και τη ροσιγλιταζόνη.

Παχυσαρκία 
Η λιραγλουτίδη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί μαζί με δίαιτα και άσκηση για τη χρόνια διαχείριση βάρους σε ενήλικες ασθενείς. Η λιραγλουτίδη έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε μεγαλύτερη απώλεια βάρους από άλλα ανάλογα πεπτιδίου που μοιάζουν με γλυκαγόνη. Ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) πρέπει να είναι μεγαλύτερος από 30 kg/m2 ή περισσότερο από 27 kg/m2 μαζί με υψηλή αρτηριακή πίεση, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή δυσλιπιδαιμία.

Παρενέργειες

Καρκίνος θυροειδούς 
Σε εκθέσεις οκτώ φορές μεγαλύτερες από αυτές που χρησιμοποιήθηκαν στον άνθρωπο, η λιραγλουτίδη προκάλεσε στατιστικά σημαντική αύξηση στους όγκους του θυρεοειδούς σε αρουραίους. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.  Σε κλινικές δοκιμές, το ποσοστό όγκων του θυρεοειδούς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιραγλουτίδη ήταν 1,3 ανά 1000 ασθενείς-έτη (4 άτομα) σε σύγκριση με 1,0 ανά 1000 ασθενείς (1 άτομο) στις ομάδες ελέγχου. Το μοναδικό άτομο στην ομάδα σύγκρισης και τέσσερα από τα πέντε άτομα στην ομάδα λιραγλουτίδης είχαν δείκτες ορού (αυξημένη καλσιτονίνη) που υποδηλώνουν προϋπάρχουσα νόσο κατά την έναρξη.

Ο FDA είπε ότι η καλσιτονίνη ορού, ένας βιοδείκτης του μυελικού καρκίνου του θυρεοειδούς, ήταν ελαφρώς αυξημένη σε ασθενείς με λιραγλουτίδη, αλλά εξακολουθεί να είναι εντός φυσιολογικών ορίων και απαιτούσε συνεχή παρακολούθηση για 15 χρόνια σε μητρώο καρκίνου.

Παγκρεατίτιδα 
Το 2013, μια ομάδα στο Johns Hopkins ανέφερε μια φαινομενικά στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ νοσηλείας για οξεία παγκρεατίτιδα και προηγούμενης θεραπείας με παράγωγα GLP-1 (όπως η εξενατίδη) και αναστολείς DPP-4 (όπως η σιταγλιπτίνη). Σε απάντηση, η FDA των Ηνωμένων Πολιτειών και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων διεξήγαγαν μια ανασκόπηση όλων των διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με την πιθανή σύνδεση μεταξύ των μιμητικών της ινκρετίνης και της παγκρεατίτιδας ή του καρκίνου του παγκρέατος. Σε μια κοινή επιστολή του 2014 προς το New England Journal of Medicine, οι υπηρεσίες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι «Μια συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων από 14.611 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 από 25 κλινικές δοκιμές στη βάση δεδομένων σιταγλιπτίνης δεν παρείχε πειστικά στοιχεία για αυξημένο κίνδυνο παγκρεατίτιδας ή παγκρεατικού καρκίνος» και «Και οι δύο υπηρεσίες συμφωνούν ότι οι ισχυρισμοί σχετικά με την αιτιώδη συσχέτιση μεταξύ φαρμάκων που βασίζονται στην ινκρετίνη και παγκρεατίτιδας ή καρκίνου του παγκρέατος, όπως εκφράζονται πρόσφατα στην επιστημονική βιβλιογραφία και στα μέσα ενημέρωσης, δεν συνάδουν με τα τρέχοντα δεδομένα. Ο FDA και ο EMA δεν έχουν καταλήξει σε οριστικό συμπέρασμα αυτή τη στιγμή σχετικά με μια τέτοια αιτιώδη σχέση. Αν και το σύνολο των δεδομένων που έχουν αναθεωρηθεί παρέχει καθησυχασμό, η παγκρεατίτιδα θα συνεχίσει να θεωρείται κίνδυνος που σχετίζεται με αυτά τα φάρμακα μέχρι να υπάρξουν περισσότερα δεδομένα. Και οι δύο υπηρεσίες συνεχίζουν να διερευνούν αυτό το σήμα ασφαλείας.»

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η λιραγλουτίδη είναι ένας ακυλιωμένος αγωνιστής του πεπτιδίου-1  που μοιάζει με γλυκαγόνο (GLP-1), που προέρχεται από το ανθρώπινο GLP-1-(7-37), μια λιγότερο κοινή μορφή ενδογενούς GLP-1.

Μειώνει την σχετιζόμενη με τα γεύματα υπεργλυκαιμία (για 24 ώρες μετά τη χορήγηση) αυξάνοντας την έκκριση ινσουλίνης (μόνο) όταν απαιτείται από τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης, καθυστερώντας την γαστρική κένωση και καταστέλλοντας την έκκριση γλυκαγόνης κατά το γεύμα.

Η λιραγλουτίδη οδηγεί σε απελευθέρωση ινσουλίνης στα βήτα κύτταρα του παγκρέατος παρουσία αυξημένης γλυκόζης στο αίμα. Αυτή η έκκριση ινσουλίνης υποχωρεί καθώς οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης μειώνονται και πλησιάζουν την ευγλυκαιμία (φυσιολογικό επίπεδο γλυκόζης στο αίμα). Μειώνει επίσης την έκκριση γλυκαγόνης με τρόπο εξαρτώμενο από τη γλυκόζη και καθυστερεί τη γαστρική κένωση. Σε αντίθεση με το ενδογενές GLP-1, η λιραγλουτίδη είναι σταθερή έναντι της μεταβολικής αποικοδόμησης από τις πεπτιδάσες, με χρόνο ημιζωής στο πλάσμα 13 ώρες.

Φαρμακοκινητική 
Το ενδογενές GLP-1 έχει χρόνο ημιζωής στο πλάσμα 1,5–2 λεπτά λόγω αποικοδόμησης από τα πανταχού παρόντα ένζυμα, τη διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 (DPP4) και τις ουδέτερες ενδοπεπτιδάσες (NEP). Ο χρόνος ημιζωής μετά την ενδομυϊκή ένεση είναι περίπου μισή ώρα, επομένως ακόμη και όταν χορηγείται με αυτόν τον τρόπο, έχει περιορισμένη χρήση ως θεραπευτικός παράγοντας. Οι μεταβολικά ενεργές μορφές του GLP-1 είναι το ενδογενές GLP-1-(7-36)ΝΗ2 και το πιο σπάνιο GLP-1-(7-37). Η παρατεταμένη δράση της λιραγλουτίδης επιτυγχάνεται με τη σύνδεση ενός μορίου λιπαρού οξέος σε μια θέση του μορίου GLP-1-(7-37), επιτρέποντάς του να συνδεθεί με την αλβουμίνη εντός του υποδόριου ιστού και της κυκλοφορίας του αίματος. Το ενεργό GLP-1 στη συνέχεια απελευθερώνεται από την αλβουμίνη με αργό, σταθερό ρυθμό. Η δέσμευση σε λευκωματίνη οδηγεί επίσης σε βραδύτερη αποικοδόμηση και μειωμένη νεφρική αποβολή σε σύγκριση με αυτή του GLP-1-(7-37).

Ιστορία 
Η λιραγλουτίδη εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) το 2014, και από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) το 2015, για ενήλικες με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) 30 ή μεγαλύτερο (παχυσαρκία) ή ΔΜΣ 27 ή μεγαλύτερο (υπέρβαροι) που έχουν τουλάχιστον μία πάθηση που σχετίζεται με το βάρος. Η λιραγλουτίδη εγκρίθηκε από τον FDA το 2019, για τη θεραπεία παιδιών 10 ετών και άνω με διαβήτη τύπου 2, καθιστώντας την το πρώτο φάρμακο χωρίς ινσουλίνη που εγκρίθηκε για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 σε παιδιά από τότε που εγκρίθηκε η  μετφορμίνη το 2000.

Το 2017, η Novo Nordisk συμφώνησε να πληρώσει 58,65 εκατομμύρια δολάρια για να διευθετήσει πολλαπλές αγωγές που ισχυρίζονται ότι η εταιρεία είχε προχωρήσει σε παράνομη εμπορία, προώθηση και πώληση Victoza για χρήσεις εκτός ετικέτας (όπως για τον διαβήτη τύπου 1) κατά παράβαση του Ομοσπονδιακού νόμου περί τροφίμων, φαρμάκων και καλλυντικών και του νόμου περί ψευδών αξιώσεων. Η Novo Nordisk πλήρωσε επιπλέον 1,45 εκατομμύρια δολάρια στις πολιτείες της Καλιφόρνια και του Ιλινόις για τη διευθέτηση υποθέσεων πληροφοριοδοτών που ισχυρίζονται ότι υπήρχε απάτη κατά ιδιωτικών εμπορικών ασφαλιστών υγείας.

Παραπομπές 

Πεπτιδικές ορμόνες
Αντιδιαβητικά φάρμακα