Σεκουκινουμάμπη

Η σεκουκινουμάμπη, που πωλείται με την επωνυμία Cosentyx, είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1κ που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ψωρίασης, της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας και της ψωριασικής αρθρίτιδας.Συνδέεται με την πρωτεΐνη ιντερλευκίνη (IL)-17A.

Ιατρικές χρήσεις 
Η σεκουκινουμάμπη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ψωρίασης, της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας και της ψωριασικής αρθρίτιδας. Χορηγείται με υποδόρια ένεση και πωλείται σε προγεμισμένη σύριγγα ή αυτοένεση που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο σπίτι και ως λυοφιλοποιημένη σκόνη για χρήση σε νοσοκομεία και κλινικές. Η σεκουκινουμάμπη δεν δοκιμάστηκε σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν βλάβη σε σχετικές δόσεις. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ συμβουλεύει ότι το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται σε έγκυες γυναίκες μόνο εάν ο κίνδυνος για το έμβρυο δικαιολογείται από το πιθανό όφελος. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) συμβουλεύει ότι οι γυναίκες δεν πρέπει να μείνουν έγκυες ενώ το λαμβάνουν. Η σεκουκινουμάμπη δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα με ενεργές λοιμώξεις, καθώς καταστέλλει το ανοσοποιητικό σύστημα. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, η σεκουκινουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία:

 μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση σε ενήλικες, παιδιά και εφήβους από την ηλικία των έξι ετών που είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία.
 ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα σε ενήλικες, μόνη της ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (MTX), όταν η ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία τροποποιητικής της νόσου κατά των ρευματικών φαρμάκων (DMARD) ήταν ανεπαρκής.
 ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα σε ενήλικες που έχουν ανταποκριθεί ανεπαρκώς στη συμβατική θεραπεία.
 ενεργή μη ακτινογραφική αξονική σπονδυλαρθρίτιδα με αντικειμενικά σημεία φλεγμονής όπως υποδεικνύεται από αυξημένα στοιχεία C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) ή/και μαγνητικής τομογραφίας (MRI) σε ενήλικες που έχουν ανταποκριθεί ανεπαρκώς σε μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).

Φαρμακοδυναμική 
Η σεκουκινουμάμπη δρα στη βελτίωση της φλεγμονής σε χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές μειώνοντας την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών. Τα συνολικά επίπεδα IL-17A ορού, που αντιπροσωπεύουν την ελεύθερη IL-17A και το σύμπλεγμα σεκουκινουμάμπης-IL-17A, αυξήθηκαν σε οροπέδιο κατά τη διάρκεια της φαρμακευτικής αγωγής, στη συνέχεια μειώθηκε σταδιακά στο τέλος της θεραπείας καθώς το σύμπλεγμα σεκουκινουμάμπης-IL-17A απομακρύνθηκε από το σώμα. Σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας, η σεκουκινουμάμπη μείωσε το ερύθημα, τη σκλήρυνση και την απολέπιση στις βλάβες της ψωρίασης κατά πλάκας. Η σεκουκινουμάμπη μείωσε επίσης την ακάνθωση, την παρακεράτωση (πολλαπλασιασμός κερατινοκυττάρων και μείωση των δεικτών κερατινοκυττάρων - όλες οι κλινικές εκδηλώσεις της ψωρίασης). Καθώς ο σχηματισμός των ενζύμων CYP450 μπορεί να μεταβληθεί από αυξημένα επίπεδα ορισμένων κυτοκινών (π.χ. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) κατά τη διάρκεια χρόνιας φλεγμονής, η σεκουκινουμάμπη μπορεί δυνητικά να αλλάξει τις συγκεντρώσεις των φαρμάκων υποστρώματος CYP με στενός θεραπευτικός δείκτης.

Μηχανισμός δράσης 
Η σεκουκινουμάμπη δεσμεύεται επιλεκτικά και εξουδετερώνει την IL-17A, αναστέλλοντας την αλληλεπίδρασή της με τους υποδοχείς της IL-17 που εκφράζονται σε κερατινοκύτταρα, αρθρικά κύτταρα που μοιάζουν με ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα, χονδροκύτταρα και οστεοβλάστες. Ως αποτέλεσμα, η σεκουκινουμάμπη αναστέλλει τις κατάντη φλεγμονώδεις οδούς που εμπλέκονται σε αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις ασθένειες, ενώ αφήνει αδιατάρακτες άλλες ανοσολογικές λειτουργίες.

Η ιντερλευκίνη-17 (IL-17) είναι μια οικογένεια προφλεγμονωδών κυτοκινών που μεσολαβούν σε φυσιολογικές φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αποκρίσεις. Η παραγωγή της IL-17 προωθείται ως επί το πλείστον από Τ κύτταρα, όπως τα κύτταρα T-helper-17 (Th17),1, 2,3,7 αλλά μπορεί επίσης να προκληθεί από μαστοκύτταρα και ουδετερόφιλα. Η IL-17 συνδέεται με υποδοχείς IL-17, οι οποίοι εκφράζονται σε διάφορους τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των κερατινοκυττάρων. Η οδός σηματοδότησης της IL-17 προάγει την αγγειογένεση και την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών, χημειοκινών και μεσολαβητών ιστικής βλάβης.Η IL-17A είναι μέλος της IL-17 με τον πιο σημαντικό ρόλο στην άμυνα και την αυτοανοσία του ξενιστή.4 Η IL-17A συχνά ρυθμίζεται προς τα πάνω σε αρκετές αυτοάνοσες διαταραχές, όπως η ψωριασική αρθρίτιδα, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, καθιστώντας την ένα σημαντικό θεραπευτικό στόχος. Η IL-17A είναι επίσης πιο ισχυρή από την IL-17F, ένα άλλο μέλος της IL-17, με πολύ μεγαλύτερη συγγένεια με τον υποδοχέα IL-17. Η σεκουκινουμάμπη δεσμεύεται επιλεκτικά και αναστέλλει την IL-17A,3 αποτρέποντας την αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα IL-17 και ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης του υποδοχέα IL-17 που σχετίζεται με φλεγμονώδεις διεργασίες.

Απορρόφηση 
Μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση των 150 mg - που είναι το μισό της συνιστώμενης δόσης - σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας, η μέση Cmax και οι κατώτερες συγκεντρώσεις στον ορό ήταν 13,7 ± 4,8 mcg/mL και 22,8 ± 10,2 mcg/mL, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση 300 mg, η μέση Cmax και οι κατώτερες συγκεντρώσεις στον ορό ήταν 27,3 ± 9,5 mcg/mL και 45,4 ± 21,2 mcg/mL, αντίστοιχα. Μετά την υποδόρια ένεση, η Cmax επιτυγχάνεται σε πέντε έως έξι ημέρες.3 Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν την εβδομάδα 24 μετά τα δοσολογικά σχήματα κάθε 4 εβδομάδων.

Σε υγιή άτομα και άτομα με ψωρίαση κατά πλάκας, η βιοδιαθεσιμότητα κυμαινόταν από 55% έως 77% μετά από υποδόρια χορήγηση.

Όγκος κατανομής 
Ο μέσος όγκος κατανομής κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης (Vz) κυμαινόταν από 7,10 έως 8,60 L σε άτομα με ψωρίαση κατά πλάκας που έλαβαν σεκουκινουμάμπη ενδοφλεβίως. Αυτές οι τιμές υποδηλώνουν ότι η σεκουκινουμάμπη υποβάλλεται σε περιορισμένη κατανομή στα περιφερειακά διαμερίσματα. Ο όγκος κατανομής αυξάνεται με το σωματικό βάρος. Μετά από υποδόρια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 300 mg, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο διάμεσο υγρό σε τραυματισμένο και μη αλλοιωμένο δέρμα ατόμων με ψωρίαση κατά πλάκας κυμαίνονταν από 27% έως 40% αυτών στον ορό σε μία και δύο εβδομάδες.

Μεταβολισμός 
Η σεκουκινουμάμπη αναμένεται να αποικοδομηθεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω των καταβολικών οδών με τον ίδιο τρόπο όπως το ενδογενές IgG.

Χρόνος ημίσειας ζωής 
Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαινόταν από 22 έως 31 ημέρες σε άτομα με ψωρίαση κατά πλάκας μετά από ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση σε όλες τις δοκιμές ψωρίασης. Ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής ήταν 27 ημέρες.

Κάθαρση 
Η μέση συστηματική κάθαρση (CL) κυμαινόταν από 0,14 L/ημέρα έως 0,22 L/ημέρα.6 Η κάθαρση της σεκουκινουμάμπης είναι ανεξάρτητη από τη δόση και το χρόνο, και αναμένεται να αυξηθεί με το σωματικό βάρος.

Ανεπιθύμητες Ενέργειες 
Πολύ συχνές (πάνω από το 10% των ανθρώπων τις εμφανίζουν) οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνουν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Συχνές (μεταξύ 1% και 10% των ανθρώπων τις εμφανίζουν) περιλαμβάνουν στοματικό έρπη, ρινική καταρροή και διάρροια.[Σε κλινικές δοκιμές υπήρξαν σπάνιες περιπτώσεις αντιδράσεων υπερευαισθησίας, σοβαρών λοιμώξεων και ορισμένες περιπτώσεις σοβαρής φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, μερικές από τις οποίες ήταν νέες και μερικές από τις οποίες ήταν παροξύνσεις υφιστάμενων καταστάσεων. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της σεκουκινουμάμπης σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σεκουκινουμάμπη θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα φλεγμονώδους νόσου του εντέρου.

Τοξικότητα 
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την LD50 της σεκουκινουμάμπης. Σε κλινικές δοκιμές, δόσεις έως 30 mg/kg έχουν χορηγηθεί ενδοφλεβίως χωρίς δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται ο ασθενής να παρακολουθείται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να ξεκινήσει αμέσως η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

Ιστορία 
Η σεκουκινουμάμπη ανακαλύφθηκε και αναπτύχθηκε από τη Novartis χρησιμοποιώντας το αναπτυξιακό όνομα AIN457 και η πρώτη δημοσίευση ήταν μια δοκιμή Φάσης Ι που δημοσιεύθηκε το 2010.Τον Ιανουάριο του 2015, η σεκουκινουμάμπη εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Ευρωπαϊκή Ένωση για τη θεραπεία ενηλίκων με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας. Είναι το πρώτο φάρμακο αναστολής της IL17A που εγκρίθηκε ποτέ. Τον Ιανουάριο του 2016, ο FDA το ενέκρινε για τη θεραπεία ενηλίκων με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα και τον Φεβρουάριο του 2018 εγκρίθηκε μια ενημέρωση ετικέτας που περιλαμβάνει τη θεραπεία για μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής.

Χημεία 
Η σεκουκινουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1/kappa και παρασκευάζεται σε κύτταρα ωοθηκών κινέζικου χάμστερ.

Χημικός τύπος της πρωτεΐνης 
C6584H10134N1754O2042S44

Πρωτεϊνικό βάρος 
151000.0 Da

Πρωτεϊνικές αλληλουχίες 
 > Secukinumab Βαριά Αλυσίδα (CAS 875356-43-7)
 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAAINQDGSEKYY
 VGSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVEDTAVYYCVRDYYDILTDYYIHYWYFDLWGRG
 TLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTF
 PAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCP
 APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK
 PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT
 LPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL
 TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

 > Secukinumab Ελαφριά Αλυσίδα (CAS 875356-44-8)
 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIP
 DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPCTFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFP
 PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL
 TLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Παραπομπές

Αναφορές 

 https://www.tga.gov.au/resources/prescription-medicines-registrations/cosentyx-novartis-pharmaceuticals-australia-pty-ltd-2
 COSENTYX- secukinumab injection,DailyMed. 4 November 2022. Retrieved 9 November 2022.
 FDA Approved Drug Products: Cosentyx (secukinumab) for subcutaneous injection 
 A Review of the Use of Secukinumab for Psoriatic Arthritis,Patel NU, Vera NC, Shealy ER, Wetzel M, Feldman SR (December 2017).
 Sanford M, McKeage K: Secukinumab: first global approval. Drugs. 2015 Feb;75(3):329-38. doi: 10.1007/s40265-015-0359-0.
 EMA Approved Drug Products: Cosentyx (secukinumab) Subcutaneous Injection
 Roman M, Madkan VK, Chiu MW: Profile of secukinumab in the treatment of psoriasis: current perspectives. Ther Clin Risk Manag. 2015 Dec 2;11:1767-77. doi: 10.2147/TCRM.S79053. eCollection 2015.
 Aboobacker S, Kurn H, Al Aboud AM: Secukinumab
 Cosentyx 150mg and 300mg solution for injection in pre-filled syringe and pre-filled pen, 6 June 2022. Retrieved 9 November 2022.
 TH17 Cells in Autoimmunity and Immunodeficiency: Protective or Pathogenic?, Marwaha AK, Leung NJ, McMurchy AN, Levings MK (2012).
 Nelson AL, Dhimolea E, Reichert JM (October 2010). "Development trends for human monoclonal antibody therapeutics". Nature Reviews. Drug Discovery.
 IL-17 antagonistic antibodies, Di Padova FE, Gram H, Hofstetter H, Jeschke M, Rondeau JM, Van Den Berg W (2010). 
 Novartis receives two new FDA approvals for Cosentyx to treat patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis in the US, Novartis. 2016-01-15.