Phamgkb

H PharmGKB (Pharmacogenomics Knowledge Base), είναι μία δημόσια διαθέσιμη βάση διαδικτυακή δεδομένων, υπεύθυνη για τη συγκέντρωση, την επιμέλεια και την διάδοση της γνώσης σχετικά με την επίδραση της γενετικής ποικιλομορφίας στην απόκριση των φαρμάκων. Χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) και το Εθνικό Ινστιτούτο Γενικών Ιατρικών Επιστημών (NIGMS). Διοικείται από το Stanford University από το 2000, όπου και δημιουργήθηκε.

Σκοπός 
Ο κύριος στόχος του PharmGKB είναι να βοηθήσει τους ερευνητές να κατανοήσουν πώς η ποικιλία στη γενετική σύνθεση ενός ατόμου επηρεάζει τον τρόπο με τον οποίο ανταποκρίνεται σε ένα φάρμακο, ένα πεδίο γνωστό ως φαρμακογονιδιωματική ή φαρμακογενετική (PGx). Για να επιτευχθεί αυτός ο στόχος, το PharmGKB επιμελείται με μη αυτόματο τρόπο πληροφορίες PGx από την πρωτογενή βιβλιογραφία και στη συνέχεια τις αποθηκεύει στη βάση γνώσεων . Αυτές οι πληροφορίες μπορούν να συγκεντρωθούν, επιτρέποντας στο PharmGKB να αναγνωρίσει συνεπείς αλληλεπιδράσεις γενετικής παραλλαγής- απόκρισης φαρμάκου. Αλληλεπιδράσεις παραλλαγής-φαρμάκου με μεγάλο αριθμό υποστηρικτικών στοιχείων μπορεί στη συνέχεια να ληφθούν υπόψη για πιθανή κλινική εφαρμογή. Προκειμένου να αξιοποιηθούν οι περιπτώσεις όπου υπάρχουν ισχυρά βιβλιογραφικά στοιχεία για την PGx, η PharmGKB ίδρυσε την Clinical Pharmacogenetic Implementation Consortium (CPIC), έναν οργανισμό υπεύθυνο για τη δημιουργία και τη διάδοση αξιολογημένων, ελεύθερα διαθέσιμων κατευθυντήριων γραμμών για τη δοσολογία φαρμάκων βάσει γονότυπου για κλινικούς γιατρούς.  PharmGKB συνεργάζεται επίσης με διάφορες διεθνείς κοινοπραξίες, όπως η International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) και η International Clopidogrel Pharmacogenomics Consortium (ICPC), διευκολύνοντας τη συνεργασία και την ανάλυση μεγάλων συνόλων δεδομένων PGx.

Περιεχόμενο 
Το PharmGKB διαθέτει πολλούς διαφορετικούς τύπους πληροφοριών σχετικών με το PGx που διατίθενται μέσω του ιστότοπου, οι οποίοι συζητούνται στις παρακάτω ενότητες. Το PharmGKB έχει περιεχόμενο PGx σε γενετικές παραλλαγές (συμπεριλαμβανομένων μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs) και απλοτύπων , καθώς και ορισμένες παραλλαγές αριθμού αντιγράφων (CNVs) και indels ), γονίδια, φάρμακα, φαινοτύπους (συμπεριλαμβανομένων ασθενειών και παρενεργειών ) και αναγνωριστικά PubMed (ID) ).

Σχολιασμοί παραλλαγής 
Οι σχολιασμοί παραλλαγών είναι περιλήψεις που περιγράφουν τον τρόπο με τον οποίο ένας συγκεκριμένος γενετικός πολυμορφισμός σχετίζεται με μια απόκριση στα φάρμακα, όπως αναφέρεται σε μία μόνο δημοσίευση. Παραδείγματα ανταποκρίσεων στα φάρμακα περιλαμβάνουν ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου , αλλαγές στην αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και αλλαγές στο πόσο γρήγορα ή αργά μεταβολίζεται ένα φάρμακο . Οι επιμελητές εξετάζουν την προηγούμενη και την παρούσα βιβλιογραφία και προσθέτουν τυχόν μελέτες που περιέχουν αποτελέσματα σχετικά με το PGx στη βάση γνώσεων μέσω αυτών των σχολιασμών παραλλαγών. Οι συσχετίσεις παραλλαγής-φαρμάκου μπορεί να είναι αρνητικές ή θετικές και προέρχονται από μια μεγάλη ποικιλία τύπων μελετών, συμπεριλαμβανομένων μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα , κλινικών δοκιμών και λειτουργικών in vitroσπουδές. Όλοι οι σχολιασμοί παραλλαγών περιέχουν μια τυποποιημένη πρόταση, η οποία επιτρέπει την εύκολη σύγκριση και αντιπαραβολή των αποτελεσμάτων μεταξύ των μελετών σε όλη τη βάση γνώσεων . Εκτός από την καταγραφή της συσχέτισης γενετικής παραλλαγής-φαινοτύπου φαρμάκου, στον σχολιασμό σημειώνονται επίσης βασικές παράμετροι της μελέτης, όπως το μέγεθος της μελέτης, η εθνικότητα του πληθυσμού, οι τιμές p και οι συχνότητες αλληλόμορφων.

Κλινικοί σχολιασμοί 
Οι κλινικοί σχολιασμοί συνδυάζουν όλους τους σχολιασμούς παραλλαγών που συζητούν την ίδια συσχέτιση παραλλαγής-φαινοτύπου φαρμάκου και τους συγκεντρώνουν σε μια ενιαία γραπτή περίληψη της συσχέτισης. Οι κλινικοί σχολιασμοί αποτελούνται από συνοπτικό κείμενο, το οποίο γράφεται ως συσχετισμός για κάθε γονότυπο σε σύγκριση με άλλους γονότυπους. Κάτω από αυτό το συνοπτικό κείμενο, οι κλινικοί σχολιασμοί περιέχουν μια λίστα με όλους τους σχολιασμούς παραλλαγών που υποστηρίζουν αυτή τη συγκεκριμένη συσχέτιση φαινοτύπου παραλλαγής-φαρμάκου. Σε κάθε κλινικό σχολιασμό δίνεται επίσης ένα επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων, παρέχοντας ένα μέτρο εμπιστοσύνης στη συσχέτιση. Το επίπεδο των αποδεικτικών στοιχείων για έναν κλινικό σχολιασμό αξιολογείται χειροκίνητα και βασίζεται σε κριτήρια όπως ο αριθμός των μελετών που βρήκαν θετικά έναντι αρνητικών αποτελεσμάτων, τιμές p και μεγέθη μελέτης: 

 Επίπεδο 1Α : Κλινικός σχολιασμός για συνδυασμό παραλλαγής-φαρμάκου σε μια κατευθυντήρια γραμμή PGx που έχει εγκριθεί από το CPIC ή η ιατρική κοινωνία ή εφαρμόζεται σε τοποθεσία του Δικτύου Ερευνών Φαρμακευτικής Γονιδιωματικής (PGRN) ή σε άλλο σημαντικό σύστημα υγείας.
 Επίπεδο 1Β : Κλινικός σχολιασμός για συνδυασμό παραλλαγής-φαρμάκου όπου η υπεροχή των στοιχείων δείχνει συσχέτιση. Ο συσχετισμός πρέπει να αναπαραχθεί σε περισσότερες από μία κοόρτες με σημαντικές τιμές p και κατά προτίμηση θα έχει ισχυρό μέγεθος επίδρασης.
 Επίπεδο 2Α : Κλινικός σχολιασμός για συνδυασμό παραλλαγής-φαρμάκου που πληροί τις προϋποθέσεις για το επίπεδο 2Β όπου η παραλλαγή βρίσκεται εντός ενός πολύ σημαντικού φαρμακογονιδίου (VIP) όπως ορίζεται από το PharmGKB. Οι παραλλαγές στο επίπεδο 2Α είναι σε γνωστά φαρμακογονίδια, επομένως η λειτουργική σημασία είναι πιο πιθανή.
 Επίπεδο 2Β : Κλινικός σχολιασμός για συνδυασμό παραλλαγής-φαρμάκου με μέτρια ένδειξη συσχέτισης. Η συσχέτιση πρέπει να επαναληφθεί, αλλά μπορεί να υπάρχουν κάποιες μελέτες που δεν δείχνουν στατιστική σημασία ή/και το μέγεθος της επίδρασης μπορεί να είναι μικρό.
 Επίπεδο 3 : Σχολιασμός για συνδυασμό παραλλαγής-φαρμάκου που βασίζεται σε ένα μόνο σημαντικό (δεν έχει ακόμη αντιγραφεί) ή σχολιασμός για συνδυασμό παραλλαγής-φαρμάκου που αξιολογήθηκε σε πολλές μελέτες, αλλά χωρίς σαφή στοιχεία συσχέτισης.
 Επίπεδο 4 : Σχολιασμός που βασίζεται μόνο σε αναφορά περιστατικού, μη σημαντική μελέτη ή in vitro, μοριακή ή λειτουργική δοκιμασία αποδεικτικά στοιχεία

Πολύ σημαντικές περιλήψεις Pharmacogene (VIP) 
Τα VIP είναι επισκοπήσεις σημαντικών γονιδίων που εμπλέκονται στην απόκριση στα φάρμακα. Σκοπός τους είναι να παρέχουν στους χρήστες καλύτερη κατανόηση ενός συγκεκριμένου γονιδίου που σχετίζεται με την PGx και αποτελούνται από βασικές πληροφορίες για το γονίδιο, συμπεριλαμβανομένων τυχόν συσχετίσεων ασθενειών, και μια εις βάθος ανασκόπηση της φαρμακογενετικής του . Αν και τα VIP είναι διαθέσιμα στον ιστότοπο PharmGKB σε διαδραστική μορφή, συνήθως δημοσιεύονται επίσης στο περιοδικό Pharmacogenetics and Genomics .  VIP παρέχουν επίσης συνδέσμους σε περιλήψεις για ιδιαίτερα σημαντικές παραλλαγές εντός αυτού του γονιδίου – αυτές είναι γνωστές ως περιλήψεις παραλλαγής VIP.

Διαδρομές 
Οι οδοί PharmGKB είναι διαγράμματα βασισμένα σε στοιχεία που περιγράφουν λεπτομερώς τη φαρμακοκινητική (PK) ή τη φαρμακοδυναμική (PD) ενός φαρμάκου που σχετίζεται με την PGx, συνοδευόμενα από κείμενο που παρέχει φόντο για το φάρμακο και μια συζήτηση για τα PK , PD και PGx του. Οι διαδρομές δημοσιεύονται συνήθως στο περιοδικό Pharmacogenetics and Genomics .  διαδρομές δημιουργούνται χειροκίνητα μετά από εκτενή βιβλιογραφική ανασκόπηση και οι συνδέσεις στα διαγράμματα μονοπατιών υποστηρίζονται από βιβλιογραφικές αναφορές. Αυτές οι υποστηρικτικές αναφορές μπορούν να προβληθούν στις διαδικτυακές εκδόσεις των μονοπατιών. Επιπλέον, οι πληροφορίες που περιέχονται σε κάθε διάγραμμα διαδρομής είναι διαθέσιμες για λήψη στο TSV ,BioPAX και GPML μορφές.

Οδηγίες δοσολογίας 
Το PharmGKB παρέχει κατευθυντήριες γραμμές για τη δοσολογία φαρμάκων που βασίζονται σε PGx από το CPIC, καθώς και από την Ομάδα Εργασίας της Βασιλικής Ολλανδικής Ένωσης για την Προώθηση της Φαρμακογενετικής Φαρμακευτικής (DWPG) και επαγγελματικές εταιρείες όπως το Αμερικανικό Κολλέγιο Ρευματολογίας .  Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το DPWG και τους στόχους και τις μεθόδους τους μπορείτε να βρείτε στον ιστότοπο PharmGKB.

CPIC 
Το CPIC αποτελείται από μέλη του NIH Pharmacogenomics Research Network (PGRN), προσωπικό της PharmGKB και ειδικούς στην PGx και την ιατρική. Ο στόχος του CPIC είναι να δημιουργήσει ελεύθερα διαθέσιμες, αξιολογημένες κατευθυντήριες γραμμές για τη δοσολογία φαρμάκων για κλινικούς γιατρούς που έχουν πρόσβαση σε αποτελέσματα προληπτικών γενετικών εξετάσεων.  Οι οδηγίες CPIC έχουν γραφτεί για συσχετίσεις PGx που έχουν ουσιαστικά υποστηρικτικά στοιχεία, όπως οι συσχετίσεις μεταξύ του HLA-B *58:01 και του συνδρόμου Stevens-Johnson / τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης σε ασθενείς που λαμβάνουν αλλοπουρινόλη ,  και SLCO1B1 rs4149056 και μυοπάθεια σε ασθενείς που λαμβάνουνΟι οδηγίες σιμβαστατίνης  CPIC δημοσιεύονται στο περιοδικό Clinical Pharmacology & Therapeutics , και είναι επίσης διαθέσιμες μέσω του PharmGKB σε διαδραστική μορφή.  οδηγίες δοσολογίας CPIC για το PharmGKB περιλαμβάνουν απόσπασμα από τη δημοσιευμένη οδηγία, τις θεραπευτικές συστάσεις δοσολογίας σε μορφή πίνακα και εκδόσεις PDF της κατευθυντήριας γραμμής και του συμπληρώματος. Το PharmGKB παρέχει επίσης ένα εργαλείο κατευθυντήριων γραμμών δοσολογίας, όπου οι χρήστες μπορούν να εισαγάγουν έναν γονότυπο που τους ενδιαφέρει και να λάβουν τη σχετική σύσταση δοσολογίας. Στο PharmGKB είναι επίσης διαθέσιμες εκδόσεις των οδηγιών με δυνατότητα λήψης, υπολογιστές σε μορφή JSON.

Ετικέτες φαρμάκων FDA και EMA 
Το PharmGKB επιμελείται και σχολιάζει ετικέτες φαρμάκων που περιέχουν πληροφορίες PGx τόσο από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) όσο και από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA).  Οι εγκεκριμένες από τον FDA ετικέτες φαρμάκων με πληροφορίες PGx προέρχονται από τη σελίδα του Πίνακα Φαρμακογονιδιωματικών Βιοδεικτών του FDA στη σελίδα Ετικέτες φαρμάκων ή προσδιορίζονται από τους επιμελητές. Οι ετικέτες φαρμάκων που έχουν εγκριθεί από τον EMA (γνωστές ως Ευρωπαϊκές Δημόσιες Εκθέσεις Αξιολόγησης (EPAR)) αναζητούνται με μη αυτόματο τρόπο για τη χρήση των φαρμάκων στον πίνακα Βιοδείκτες FDA. Η PharmGKB επισημαίνει κάθε ετικέτα FDA ή EMA με ένα επίπεδο PGx με βάση τις εσωτερικά δημιουργημένες οδηγίες:

 Απαιτείται γενετικός έλεγχος : Η ετικέτα δηλώνει ή υπονοεί ότι κάποιο είδος γονιδίου , πρωτεϊνικής ή χρωμοσωμικής εξέτασης, συμπεριλαμβανομένων γενετικών δοκιμών , δοκιμασιών λειτουργικών πρωτεϊνών, κυτταρογενετικών μελετών κ.λπ., θα πρέπει να διεξάγεται πριν από τη χρήση αυτού του φαρμάκου. Αυτή η απαίτηση μπορεί να ισχύει μόνο για ένα συγκεκριμένο υποσύνολο ασθενών. Η PharmGKB θεωρεί ότι οι ετικέτες που αναφέρουν ότι η παραλλαγή αποτελεί ένδειξη για το φάρμακο, υποδηλώνοντας μια απαίτηση δοκιμής. Εάν η ετικέτα αναφέρει μια δοκιμή "πρέπει να γίνει", αυτό ερμηνεύεται επίσης ως απαίτηση.
 Συνιστάται γενετικός έλεγχος : Η ετικέτα δηλώνει ή υπονοεί ότι κάποιο είδος γονιδίου , πρωτεϊνικής ή χρωμοσωμικής εξέτασης , συμπεριλαμβανομένων γενετικών δοκιμών , δοκιμασιών λειτουργικών πρωτεϊνών, κυτταρογενετικών μελετών κ.λπ., συνιστάται πριν από τη χρήση αυτού του φαρμάκου. Αυτή η σύσταση μπορεί να αφορά μόνο ένα συγκεκριμένο υποσύνολο ασθενών. Η PharmGKB θεωρεί ότι οι ετικέτες που λένε ότι οι δοκιμές "πρέπει να ληφθούν υπόψη" συνιστούν δοκιμή.
 Ενεργό PGx : Η ετικέτα δεν συζητά γενετικές ή άλλες δοκιμές για γονιδιακές / πρωτεΐνες / χρωμοσωμικές παραλλαγές, αλλά περιέχει πληροφορίες σχετικά με αλλαγές στην αποτελεσματικότητα, τη δόση ή την τοξικότητα λόγω τέτοιων παραλλαγών. Η ετικέτα μπορεί να αναφέρει αντένδειξη του φαρμάκου σε μια συγκεκριμένη υποομάδα ασθενών, αλλά δεν απαιτεί ή συνιστά γονιδιακό , πρωτεϊνικό ή χρωμοσωμικό έλεγχο.
 Ενημερωτική PGx : Η ετικέτα αναφέρει ότι ένα γονίδιο ή πρωτεΐνη εμπλέκεται στο μεταβολισμό ή τη φαρμακοδυναμική του φαρμάκου, αλλά δεν υπάρχουν πληροφορίες που να υποδηλώνουν ότι η παραλλαγή σε αυτά τα γονίδια/πρωτεΐνες οδηγεί σε διαφορετική απόκριση. 

Υπάρχουν πολλά ζητήματα στην επιμέλεια των εγκεκριμένων από την FDA ετικέτες φαρμάκων. αυτά συζητούνται σε μια ανάρτηση ιστολογίου PharmGKB του 2013 .

Αναφορές 

Βιολογικές βάσεις δεδομένων