Αμφιρεγκουλίνη

Η αμφιρεγκουλίνη, επίσης γνωστή σαν AREG, είναι πρωτεΐνη η οποία συντίθεται ως διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη αποτελούμενη από 252 αμινοξέα και κωδικοποιείται στους ανθρώπους από το γονίδιο AREG.

Λειτουργία 
Η πρωτεΐνη η οποία κωδικοποιείται από το συγκεκριμένο γονίδιο είναι μέλος της οικογένειας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF). 

Είναι ένας σημαντικός αυτοκρινής αυξητικός παράγοντας αλλά και μιτογόνο για τα αστροκύτταρα, τα κύτταρα Schwann και τους ινοβλάστες. Είναι προσδέτης του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF) και σχετίζεται με τον μετασχηματιστικό αυξητικό παράγοντα άλφα (TGF-α). Η αμφιρεγκουλίνη αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) για την προώθηση της ανάπτυξης φυσιολογικών επιθηλιακών κυττάρων.

Βιολογικός ρόλος 
Η αμφιρεγκουλίνη είναι ένας κρίσιμος παράγοντας στη δράση των οιστρογόνων και την ανάπτυξη των πόρων των μαστικών αδένων.     Έχει βρεθεί ότι η AREG είναι αναγκαία για την ανάπτυξη των μαστικών πόρων, όπως αποδείχθηκε από την απουσία ανάπτυξης των πόρων σε ποντίκια που έχει γίνει νοκ-άουτ το γονίδιο της αμφιρεγκουλίνης.  Αυτό είναι παρόμοιο με τους φαινοτύπους των ποντικών νοκ-άουτ EGFR και ERα, οι οποίοι επίσης εμφανίζουν απουσία ανάπτυξης πόρων.  Η αμφιρεγκουλίνη εκφράζεται σε αρκετά μέρη του σώματος όπως οι ωοθήκες, ο πλακούντας, το πάγκρεας, οι μαστοί, οι πνεύμονες και ο σπλήνας. Η έκφραση της αμφιρεγκουλίνης μπορεί να επαγεί από τους TGF-α, TNF-α, ιντερλευκίνη 1 και τις προσταγλανδίνες.

Κλινική σημασία

Ρόλος στην επιδιόρθωση των ιστών 
Γενικά, η αμφιρεγκουλίνη θεωρείται ότι αποτελεί μέρος της διαμεσολαβούμενης αντίστασης και ανοχής τύπου 2, η τελευταία εκ των οποίων συμβαίνει μέσω της προώθησης της αποκατάστασης της ακεραιότητας των ιστών μετά από βλάβη που οφείλεται σε οξεία ή χρόνια φλεγμονή. Η εμπλοκή της στην επισκευή των ιστών μπορεί να εξηγηθεί από τον διττό της ρόλο, καθώς η αμφιρεγκουλίνη μπορεί να επάγει μιτογόνα σήματα, αλλά μπορεί επίσης να οδηγήσει στη διαφοροποίηση των επιθηλιακών κυττάρων.

Αν και η αμφιρεγκουλίνη που προέρχεται από επιθηλιακά κύτταρα μπορεί επιπλέον να προάγει την επιδιόρθωση των ιστών, αρκετά κύτταρα του ανοσοποιητικού την εκφράζουν σε περιπτώσεις βλάβης των ιστών, επομένως η αμφιρεγκουλίνη είναι μέρος της αλληλεπίδρασης ανάμεσα στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και των επιθηλιακών κυττάρων.

Ένας πληθυσμός ανοσοκυττάρων που βρέθηκε ότι αυξάνει την έκφραση της αμφιρεγκουλίνης μετά από βλάβη των ιστών, είναι τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα 2 (ILC2). Αυτό έχει παρατηρηθεί σε πολλά όργανα, όπως ο πνεύμονας, το έντερο και το δέρμα. Η έκφραση της αμφιρεγκουλίνης από τα ILC2s μπορεί να προκληθεί από την ιντερλευκίνη 33 (IL-33). Επίσης, στα ILC2 κύτταρα του δέρματος, η έκφραση της αμφιρεγκουλίνης ρυθμίζεται από την αλληλεπίδραση του υποδοχέα των φονικών κυττάρων που μοιάζει με λευκίνη G1 (KLRG1) με την καντερίνη Ε. Μετά από εντερική βλάβη, τα ενεργοποιημένα εντερικά ILC2 παράγουν αμφιρεγκουλίνη η οποία ενισχύει την παραγωγή βλεννίνης από τα επιθηλιακά κύτταρα, αυξάνει την έκφραση της κλωντίνης 1 (Claudin-1) και προάγει τη δραστηριότητα των καλυκοειδών κυττάρων. Αυτές οι λειτουργίες της αμφιρεγκουλίνης οδηγούν σε αυξημένη δύναμη των συνδέσμων, καθώς και στην ενίσχυση της στιβάδας της βλέννας.

Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) που κατοικούν στον ιστό μπορούν επίσης να εκφράζουν αμφιρεγκουλίνη για να προάγουν την επισκευή των ιστών. Αυτά τα κύτταρα έχουν ένα ξεχωριστό ρεπερτόριο υποδοχέων Τ-κυττάρων (TCR) και η σηματοδότηση μέσω του TCR δεν φαίνεται να απαιτείται για την παραγωγή αμφιρεγκουλίνης, αλλά αυτή η διαδικασία μπορεί να εξαρτάται από το μονοπάτι IL-33/ST2 (ή υποδοχέα IL-33) και την έκφραση του υποδοχέα ιντερλευκίνης 18 (IL-18R) στα Tregs που βρίσκονται στους ιστούς. Επίσης, η αμφιρεγκουλίνη που εκφράζεται από αυτά τα Tregs μπορεί να ενισχύσει περαιτέρω τη λειτουργία τους, σχηματίζοντας έναν αυτοκρινή βρόχο θετικής ανάδρασης. Έχουν παρατηρηθεί Tregs που κατοικούν στον ιστό που εκφράζουν αμφιρεγκουλίνη στον πνεύμονα, όπου τα περισσότερα από αυτά είναι CD44hiCD62Llo και εκφράζουν υψηλότερα επίπεδα CD103, πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1), επαγόμενη από γλυκοκορτικοειδή πρωτεΐνη σχετιζόμενη με TNFR (GITR), κυτταροτοξικό αντιγόνο Τ-λεμφοκυττάρων 4 (CTLA-4) και KLRG1. Έχουν επιπλέον βρεθεί σε τραυματισμένους μύες, όπου αυτός ο πληθυσμός έχει συσχετιστεί με εισροή ηωσινοφίλων και η παραγωγή αμφιρεγκουλίνης θα μπορούσε να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα σχηματισμού αποικιών και τη μυογονική διαφοροποίηση των δορυφορικών κυττάρων των σκελετικών μυών in vitro, αυξάνοντας την επούλωση των μυών. Στο φλεγμονώδες παχύ έντερο, τα Gata3+Helios+ Tregs εκφράζουν επίσης υψηλά επίπεδα αμφιρεγκουλίνης. Επιπλέον, τα Tregs που εκφράζουν την αμφιρεγκουλίνη, μαζί με τον αυξητικό παράγοντα κερατινοκυττάρων (KGF), τα CD39 και CD73, δρουν στα παρεγχυματικά κύτταρα για να προάγουν την επισκευή και την αναγέννηση των ιστών.

Ορισμένα μη συμβατικά Τ κύτταρα έχουν συσχετιστεί με την προώθηση της επιδιόρθωσης των ιστών από την αμφιρεγκουλίνη με άμεσο ή έμμεσο τρόπο. Μετά από εντερική βλάβη, τα σχετιζόμενα με τον βλεννογόνο αμετάβλητα κύτταρα Τ (MAIT) παράγουν αμφιρεγκουλίνη που οδηγεί σε ανάπλαση των επιθηλιακών κυττάρων και ενισχύει τη δραστηριότητα των καλυκοειδών κυττάρων. Επίσης, μια απόκριση υπέρ της επιδιόρθωσης από την αμφιρεγκουλίνη που παράγεται από τα ILC2s και Tregs, η οποία εξαρτάται από τη σηματοδότηση της IL-33, επάγεται από γδ Τ κύτταρα που παράγουν ιντερλευκίνη 17Α (IL-17A). Αυτή η συσχέτιση μεταξύ των γδ Τ κυττάρων που παράγουν IL-17A και της αμφιρεγκουλίνης έχει παρατηρηθεί στους πνεύμονες και στον στοματικό βλεννογόνο.

Ψωρίαση 
Οι μεταλλάξεις στην κωδικοποιούσα πρωτεΐνη σχετίζονται με έναν φαινότυπο στο δέρμα που φέρει ομοιότητες με την ψωρίαση .   Τα υψηλότερα κυκλοφορούντα επίπεδα αμφιρεγκουλίνης σχετίζονται με την εξέλιξη της AGVHD.

Καρκίνος 
Η υπερέκφραση της αμφιρεγκουλίνης σχετίζεται με τους καρκίνους του μαστού, του προστάτη, του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, του πνεύμονα, του σπλήνα και της ουροδόχου κύστης.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα 
Φαίνεται ότι η έκφραση της AREG συνδέεται με τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και την παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτοκινών ιντερλευκίνη 8 και αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF).

Ίνωση 
Η χρόνια αύξηση των επιπέδων της αμφιρεγκουλίνης έχει συσχετιστεί με ίνωση σε πολλά όργανα. Τα ILC2 εμπλέκονται στην ηπατικής, τη δερματική και την πνευμονική ίνωση και η έκφρασή της ιντερλευκίνης 13 (IL-13) και της αμφιρεγκουλίνης από αυτά σχετίζεται με αυτή τη διαδικασία. Η πνευμονική ίνωση οφείλεται επίσης και στην ύπαρξη παθογόνων κυττάρων μνήμης Th2 που εκφράζουν την αμφιρεγκουλίνη. Η έκθεση σε ακάρεα οικιακής σκόνης οδηγεί στην αύξηση των παθογόνων κυττάρων μνήμης Th2 που εκφράζουν την αμφιρεγκουλίνη. Αυτή η αύξηση μπορεί να σχετίζεται με τη σηματοδότηση IL-33/ST2, καθώς ο αποκλεισμός αυτού του μονοπατιού προκαλεί ελαττωμένη παραγωγή αμφιρεγκουλίνης. Η λειτουργία της αμφιρεγκουλίνης στην ίνωση των αεραγωγών σχετίζεται με τα ηωσινόφιλα που εκφράζουν τον EGFR, στον οποίο προσδένεται η αμφιρεγκουλίνη, με αποτέλεσμα την υπερέκφραση των προ-φλεγμονωδών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένου του Spp1 που κωδικοποιεί την οστεοποντίνη. Η έκφραση της οστεοποντίνης από τα ηωσινόφιλα διαμορφώνει την παθογένεση της πνευμονικής ίνωσης. Επιπλέον, η αμφιρεγκουλίνη που προέρχεται από μακροφάγα εμπλέκεται επίσης στην επαγόμενη από τον αυξητικό παράγοντα βήτα (TGF-β) ίνωση, καθώς έχει βρεθεί ότι ενεργοποιεί τον λανθάνοντα TGF-β μέσω της ενεργοποίησης του συμπλέγματος ιντεγκρίνης-αV. Στο ήπαρ, η συνεχιζόμενη νέκρωση οδηγεί στην ενεργοποίηση των ηπατικών ILC2 που απελευθερώνουν την αμφιρεγκουλίνη μαζί με την IL-13. Η απελευθέρωσή τους ενεργοποιεί τα αστεροειδή κύτταρα του ήπατος που μετατρέπονται σε μυοϊνοβλάστες και τελικά προάγει την ηπατική ίνωση.

Φλεγμονή 
Η αμφιρεγκουλίνη αποτελεί μέρος της κυτταρικής απόκρισης τύπου 2.  Έχει βρεθεί ότι η κυτταρική πηγή της αμφιρεγκουλίνης είναι τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα 2 (ILC2) τα οποία εξαρτώνται από την ιντερλευκίνη 33. Τα ILC2 κύτταρα εξέφραζαν την αμφιρεγκουλίνη μετά από ιστική βλάβη των εντέρων και ενεργοποίηση από την IL-33. Επιπλέον, η ενδογενής AREG μαζί με την IL-33 μείωσαν την εντερική φλεγμονή σε ποντικούς με φυσιολογικό αριθμό Τ-λεμφοκυττάρων και σε ποντικούς χωρίς λεμφοκύτταρα.

Βιβλιογραφικές αναφορές

Εξωτερικοί σύνδεσμοι

 Γενετικός τόπος του ανθρώπινου AR και σελίδα με τις λεπτομέρειες για το AR γονίδιο στον UCSC Genome Browser.
 Επισκόπηση όλων των πληροφοριών σχετικά με τη δομή της αμφιρεγκουλίνης, διαθέσιμες στην PDB για την UniProt: P15514 (Amphiregulin) στη PDBe-KB.

Πρωτεΐνες