Νιντεδανίμπη

Το Nintedanib (Ελληνικά: Νιντεδανίμπη ή Νιντεντανίμπη), το οποίο διατίθεται στο εμπόριο με τις εμπορικές ονομασίες Ofev και Vargatef, είναι μια από του στόματος φαρμακευτική αγωγή η οποία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (IPF) και μαζί με άλλα φάρμακα για ορισμένους τύπους μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.

Η αιτία της IPF είναι συνήθως άγνωστη, αλλά αυτή η κατάσταση είναι μια προοδευτική ασθένεια η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα. Το Nintedanib δεν θεραπεύει την IPF, αλλά το Nintedanib μπορεί να επιβραδύνει την πρόοδο αυτής της νόσου.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, έμετο και διάρροια. Πρόκειται για ένα μικρό μόριο αναστολέα κινάσης τυροσίνης που στοχεύει τον υποδοχέα αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR), τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (FGFR) και τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα από αιμοπετάλια (PDGFR).

Αναπτύχθηκε από τη Boehringer Ingelheim με ένα κόστος υπολογισμού για το Ηνωμένο Βασίλειο, τις 39.300 λίρες ετησίως.

Ιατρικές χρήσεις

Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση 
Η Νιντεδανίμπη (Nintedanib) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (IPF). Έχει αποδειχθεί ότι επιβραδύνει τη μείωση της ζωτικής ικανότητας, και βελτιώνει επίσης την ποιότητα ζωής των ανθρώπων.

Καρκίνος του πνεύμονα 
Επίσης χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το Docetaxel ως θεραπεία δεύτερης σειράς για ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μεταστατικό ή τοπικά επαναλαμβανόμενη ιστολογία αδενοκαρκινώματος NSCLC. Δεν είναι σαφές πως συγκρίνεται αυτός ο συνδυασμός με άλλους παράγοντες δεύτερης γραμμής, καθώς οι συγκρίσεις δεν έχουν γίνει από το 2014.

Αντενδείξεις 
Η Νιντεδανίμπη (Nintedanib) αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη νιντεδανίμπη, αραχίδα ή σόγια. Η Νιντεδανίμπη δεν έχει ελεγχθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή εξασθένιση της ηπατικής λειτουργίας. Δεδομένου ότι το φάρμακο μεταβολίζεται στο ήπαρ, μπορεί να μην είναι ασφαλές σε αυτούς τους ασθενείς. Η Νιντεδανίμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε γηριατρικό πληθυσμό χωρίς τροποποίηση στις δόσεις. Δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς πληθυσμούς και κατά συνέπεια δεν μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Αντενδείκνυται επίσης κατά την εγκυμοσύνη.

Δυσμενείς επιπτώσεις 
Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η νιντεδανίμπη (Nintedanib) δεσμεύεται με έναν εξαιρετικά επιλεκτικό τρόπο στον θύλακα πρόσδεσης ΑΤΡ των τριών οικογενειών υποδοχέα-στόχων του, χωρίς δέσμευση σε όμοια διαμορφωμένους τομείς ΑΤΡ σε άλλες πρωτεΐνες, γεγονός που μειώνει την πιθανότητα ανεπιθύμητων παρενεργειών.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη νιντεδανίμπη ήταν η αναστρέψιμη αύξηση των ηπατικών ενζύμων (10 έως 28% των ασθενών) και η γαστρεντερική διαταραχή (μέχρι 50%). Ως εκ τούτου, συνιστάται να λαμβάνετε η νιντεδανίμπη μετά την λήψη τροφής. Οι παρενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη νιντεδανίμπη ήταν χειρότερες με την υψηλότερη δόση (των 150 mg). Για το λόγο αυτό, οι επακόλουθες δοκιμές έχουν χρησιμοποιήσει την εξίσου κλινικά αποτελεσματική χαμηλότερη δόση (των 100 mg).

Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) αναστέλλει την ανάπτυξη και αναμόρφωση των αιμοφόρων αγγείων, η οποία είναι επίσης μια βασική διαδικασία στην κανονική επούλωση των πληγών και την αποκατάσταση των ιστών. Συνεπώς, μια θεωρητική παρενέργεια της νιντεδανίμπης είναι η μειωμένη επούλωση της πληγής, ωστόσο, σε αντίθεση με άλλους αντι-αγγειογόνους παράγοντες, αυτή η παρενέργεια δεν έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν νιντεδανίμπη.

Απεδείχθη σε μελέτες ότι η νιντεδανίμπη έχει υψηλότερο ποσοστό εγκεφαλικών επεισοδίων και ισχαιμίας του μυοκαρδίου. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αυτών των περιστατικών. 

Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) δύναται να προκαλέσει απώλεια βάρους.

Αλληλεπιδράσεις 
Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) είναι ένα υπόστρωμα της μεταφορικής Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) η οποία μετακινεί την απορροφημένη ουσία πίσω στον αυλό του εντέρου. Ο αναστολέας της P-gp κετοκοναζόλης είναι γνωστό ότι αυξάνει τα επίπεδα της νιντεδανίμπης στο πλάσμα του αίματος με συντελεστή 1,8· άλλοι αναστολείς όπως η ερυθρομυκίνη ή κυκλοσπορίνη αναμένεται να έχουν παρόμοιο αποτέλεσμα. Από την άλλη πλευρά, ο επαγωγέας P-gp ριφαμπικίνης έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τα επίπεδα της νιντεδανίμπης στο πλάσμα κατά το ήμισυ· άλλοι επαγωγείς όπως η καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή St. John's wort πιθανώς επίσης να χαμηλώνουν τα επίπεδα πλάσματος.

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης

Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση 
Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) στοχεύει τους υποδοχείς των αυξητικών παραγόντων, οι οποίοι έχουν αποδειχθεί ότι εμπλέκονται στους μηχανισμούς με τους οποίους εμφανίζεται η πνευμονική ίνωση. Το πιο σημαντικό είναι ότι η νιντεδανίμπη αναστέλλει τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα από αιμοπετάλια (PDGFR), τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (FGFR) και τον υποδοχέα αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR). Πιστεύεται ότι η νιντεδανίμπη (Nintedanib) μειώνει την εξέλιξη της νόσου στην IPF και επιβραδύνει την πτώση της λειτουργίας των πνευμόνων εμποδίζοντας τις οδούς σηματοδότησης που εμπλέκονται στις ινωτικές διαδικασίες.

Καρκίνος του πνεύμονα 
Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) είναι ένα φάρμακο προερχόμενο από την ινδολινόνη η οποία αναστέλλει τη διαδικασία σχηματισμού των αιμοφόρων αγγείων (αγγειογένεση). Οι αναστολείς της αγγειογένεσης εμποδίζουν τον σχηματισμό και την αναμόρφωση των αιμοφόρων αγγείων εντός και γύρω από τους όγκους, γεγονός που μειώνει την παροχή αίματος στον όγκο, τα λιπόσωμα κύτταρα όγκου οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών που οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο και στη συρρίκνωση των όγκων. Σε αντίθεση με τη συμβατική αντικαρκινική χημειοθεραπεία που έχει άμεσο αποτέλεσμα τη θανάτωση των κυττάρων σε καρκινικά κύτταρα, οι αναστολείς της αγγειογένεσης λιμοκτονούν τα καρκινικά κύτταρα του οξυγόνου και των θρεπτικών συστατικών τα οποία οδηγούν στο θάνατο των κυττάρων του όγκου. Ένα από τα πλεονεκτήματα αυτής της μεθόδου αντικαρκινικής θεραπείας, είναι ότι είναι πιο συγκεκριμένη από τους συνηθισμένους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, έχει ως αποτέλεσμα λιγότερες και λιγότερο σοβαρές παρενέργειες από ότι η συμβατική χημειοθεραπεία.

Η αγγειογένεση είναι μια διαδικασία η οποία είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη και εξάπλωση όλων των συμπαγών όγκων, εμποδίζοντας την πρόληψη του όγκου και μπορεί να οδηγήσει σε συρρίκνωση του όγκου καθώς και στη μείωση της εξάπλωσης του καρκίνου σε άλλα μέρη του σώματος. Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) ασκεί το αντικαρκινικό αποτέλεσμα δεσμεύοντας και εμποδίζοντας την ενεργοποίηση κυτταρικών υποδοχέων που εμπλέκονται στο σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων και στην αναμόρφωση (λ.χ. VEGFR 1-3, FGFR 1-3 και PDGFRα και β). Η παρεμπόδιση αυτών των υποδοχέων στα κύτταρα που αποτελούν τα αιμοφόρα αγγεία (ενδοθηλιακά κύτταρα, κύτταρα λείων μυών και περικύτταρα) με νιντεδανίμπη (nintedanib) οδηγεί σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, καταστροφή των αιμοφόρων αγγείων του όγκου και τη μείωση της ροής του αίματος στον όγκο. Η μειωμένη ροή αίματος του όγκου εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων του όγκου, με αποτέλεσμα να επιβραδύνεται η ανάπτυξη και η εξάπλωση του καρκίνου.

Φαρμακοκινητική 

Μόνο ένα μικρό ποσοστό της λαμβανομένης από το στόμα νιντεδανίμπης απορροφάται στο έντερο, εν μέρει λόγω των μεταφορικών πρωτεϊνών (όπως η γλυκοπρωτεΐνη-P) μετακινώντας την ουσία πίσω στον αυλό. Σε συνδυασμό με ένα υψηλό αποτέλεσμα πρώτης διέλευσης, αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα περίπου 4,7% με ένα χάπι των 100 mg. Το φάρμακο φτάνει τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα σε 2 έως 4 ώρες, μετά την λήψη από το στόμα με τη μορφή κάψουλας μαλακής ζελατίνης.

Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) απενεργοποιείται κυρίως από εστεράσες οι οποίες διασπούν τον μεθυλεστέρα, καταλήγοντας στο ελεύθερο καρβοξυλικό οξύ (BIBF 1202), το οποίο κατόπιν γλυκουρονίζεται με ένζυμα που ονομάζονται διφωσφορικές ουριδινο-γλυκουρονοζυλοτρανσφεράσες (UGTs) και εκκρίνονται κυρίως μέσω της χολής και των περιττωμάτων. Δεν παρατηρήθηκε σχετικός μεταβολισμός με τη μεσολάβηση του κυτοχρώματος P450.

Χημεία 

Το φάρμακο χρησιμοποιείται στη μορφή του άλατος αυτού με αιθανοσουλφονικό οξύ. 

Αυτό το άλας, η εσυλική νιντεδανίμπη, είναι ένα κίτρινο, κρυσταλλικό στερεό το οποίο τήκεται στους 244°C (471°F) έως τους 251°C (484°F). Έχει μικρή διαλυτότητα στο νερό και κάπως καλύτερη διαλυτότητα στο διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO) στα 25 g/l.

Ιστορικό

Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση 
Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) εγκρίθηκε από την Αμερικανική FDA (Food and Drug Administration) για την ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, στις 15 Οκτωβρίου 2014 και έλαβε θετική γνώμη από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων στις 20 Νοεμβρίου 2014, ο οποίος εγκρίθηκε στην ΕΕ τον Ιανουάριο του 2015. Έχει επίσης εγκριθεί στον Καναδά, Ιαπωνία, Ελβετία και άλλες χώρες.

Καρκίνος του πνεύμονα 
Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) εγκρίθηκε στην Ευρωπαϊκή Ένωση το 2014, για συνδυαστική θεραπεία μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, και ενδεχομένως εγκρίθηκε για την ένδειξη αυτή σε άλλα μέρη του κόσμου.

Κοινωνία και πολιτισμός 
Το 2014, μια ανασκόπηση υπολόγισε στο Ηνωμένο Βασίλειο, την τιμή της νιντεδανίμπης στις 39.300 λίρες ετησίως.

Η Boehringer χρησιμοποιεί την εμπορική ονομασία Ofev για την εμπορία της νιντεδανίμπης (Nintedanib) στην ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση και την εμπορική ονομασία Vargatef για την εμπορία της νιντεδανίμπης (Nintedanib) στον καρκίνο του πνεύμονα.

Έρευνα 
Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) εξετάζεται για καρκίνο, σε αρκετές κλινικές δοκιμές των φάσεων Ι έως ΙΙΙ. Οι αναστολείς αγγειογένεσης όπως η νιντεδανίμπη μπορεί να είναι αποτελεσματικοί σε μια σειρά τύπων συμπαγούς όγκου, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, των ωοθηκών, του μεταστατικού εντέρου, του ήπατος και του καρκίνου του εγκεφάλου.

Οι τρέχουσες δοκιμές της φάσης ΙΙ, ερευνούν την επίδραση της νιντεδανίμπης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του εντέρου, καρκίνο του ήπατος και όγκο του εγκεφάλου πολύμορφο γλοιοβλάστωμα.

Οι δοκιμές της φάσης ΙΙΙ, διερευνούν τη χρήση της νιντεδανίμπης σε συνδυασμό με τις καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών.

Κατάταξη
Στην Ελλάδα, το φάρμακο κατατάσσεται στην κατηγορία των "Φαρμάκων Υψηλού Κόστους".

Συμπέρασμα
Η νιντεδανίμπη (Nintedanib) μπορεί να είναι μια καλή επιλογή θεραπείας που εκπληρώνει την ανεκπλήρωτη ανάγκη για αποτελεσματική, καλά ανεκτή επιλογή θεραπείας σε προχωρημένους NSCLC ασθενείς και να ανακουφίσει το βάρος της νόσου, για μια ευρεία επιλογή ασθενών. Η σημαντική βελτίωση στην PFS στο συνολικό πληθυσμό και στην υποομάδα των ασθενών με παρατηρούμενο αδενοκαρκίνωμα με την προσθήκη της νιντεδανίμπης στην κυτταροτοξική φαρμακευτική θεραπεία, αποτελεί μια ελκυστική επιλογή θεραπείας δεύτερης γραμμής. Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας αυτού του MATKI είναι διαχειρίσιμο, προσφέροντας αυτή τη νέα θεραπευτική επιλογή μεγάλη δυνατότητα ως αναδυόμενο συνδυασμό για τη διαχείριση του NSCLC.

Εικόνες

Δείτε επίσης
 Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (IPF)

Σημειώσεις 

Παραπομπές σημειώσεων

Παραπομπές

Εξωτερικοί σύνδεσμοι 
  
  OFEV full prescribing information (πλήρεις πληροφορίες συνταγογράφησης)
 

Φάρμακα που δρουν στο αναπνευστικό σύστημα
Πιπεραζίνες
Λακτάμες
Καρβοξυλικοί εστέρες
Αρωματικές αμίνες