تسمم بالباراسيتامول

التسمُّم بالباراسيتامول ويسمى أيضًا التسمُّم بالأسيتامينوفين، هو تسمُّمٌ يحدث بسبب الاستخدام المُفرِط لدواء الباراسيتامول (الأسيتامينوفين). يُعاني معظم الأشخاص من أعراضٍ غير محددة أو قليلة في أول 24 ساعةً بعد تناول الجرعة المفرطة (الزائدة)، وتشمل الشعور بالتعب وألمٍ في البطن والغثيان. يتبع ذلك عادةً يومين دون أيةِ أعراضٍ، ويحدث بعد ذلك اصفرارٌ في الجلد ومشاكلٌ في تخثر الدم وارتباك نتيجةً للفشل الكبدي. قد تحدث مضاعفاتٌ إضافية تتضمن الفشل الكلوي والتهاب البنكرياس ونقص سكر الدم وحماضٌ لبني. يتعافى معظم الأشخاص تمامًا خلال أسبوعين، هذا إذا لم تحدث الوفاة. قد تحدث الوفاة بعد 4 إلى 18 يومًا من التسمم في حال عدم تلقي أي علاج.

قد يحدث التسمم بالباراسيتامول عن طريق الخطأ أو محاولةٍ للانتحار. تُوجد عدة عوامل خطر للسميّة، تتضمن الكحولية وسوء التغذية وتناول بعض الأدوية الأخرى السامة للكبد. لا يحدث تلف الكبد من الباراسيتامول نفسه، ولكن من أحد مستقلَباته، وهو  (اختصارًا ). يُقلل هذا المُستقلَب من غلوتاثيون الكبد، كما يُدمر خلايا الكبد بشكلٍ مباشر. يعتمد التشخيص على مستوى الباراسيتامول في الدم خلال أوقاتٍ محددة بعد تناول الدواء. تُرسم هذه القيم غالبًا على  لتحديد مستوى الخطر.

قد يتضمن العلاج استعمال الكربون النشط في حال تلقي المساعدة الطبية خلال فترةٍ قصيرةٍ من تناول الجرعة المفرطة. لا يُوصى بمحاولة إجبار الشخص على التقيؤ، ويُوصى بأخذ ترياق أسيتيل سيستئين إذا كانت هناك احتماليةٌ للتسمم. يُعطى الدواء عمومًا لمدة 24 ساعة على الأقل. قد تكون هناك حاجةٌ إلى رعايةٍ نفسيةٍ بعد الشفاء. إذا تضرر الكبد بشدة فقد تكون هناك حاجةٌ إلى عملية زراعة الكبد؛ وذلك اعتمادًا على انخفاض درجة حموضة الدم أو ارتفاع نسبة حمض اللبنيك في الدم، أو ضعف تخثر الدم، أو حدوث اعتلالٍ دماغيٍ كبديٍ شديد. نادرًا ما يحدث الفشل الكبدي في حال تلقي العلاج مبكرًا. تحدث الوفاة في حوالي 0.1% من الحالات.

وُصف التسمم بالباراسيتامول للمرة الأولى في ستينيات القرن العشرين. تختلف معدلات التسمم بشكل كبيرٍ بين مناطق العالم، فمثلًا تحدث أكثر من 100,000 حالة في الولايات المتحدة سنويًا، أما في المملكة المتحدة فإنَّ الباراسيتامول هو الدواء المسؤول عن أكبرٍ عددٍ حالات الجرعات المفرطة. تحدث هذه الحالة في الأطفال الصغار غالبًا. يُعد الباراسيتامول السبب الأكثر شيوعًا للفشل الكبدي الحاد في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة.

العلامات والأعراض 
تحدث علامات وأعراض التسمم بالباراسيتامول على ثلاث مراحل. تبدأ المرحلة الأولى خلال ساعاتٍ من الجرعة المفْرِطة، وتشمل الغثيان والقيء والشحوب والتعرق. على الرغم من هذا، إلا أنه غالبًا لا تظهر أي أعراضٍ محددةٍ على المريض خلال أول 24 ساعة من التسمم، أو قد تظهر أعراضٌ طفيفة فقط. قد يحدث في بعض الحالات النادرة، وخصوصًا إذا تعرض الشخص لجرعةٍ مفرطةٍ هائلة، أعراضُ الحماض الأيضي وغيبوبة وذلك في بداية مسار التسمم.

تحدث المرحلة الثانية بين 24 إلى 72 ساعة من تناول الجرعة المفرطة، وتتضمن علامات تزايد تلف الكبد. يحدث تلف خلايا الكبد عمومًا؛ لأنها تستقلب الباراسيتامول. قد يُعاني الفرد من ألمٍ في الربع العلوي الأيمن من البطن. يؤدي تزايد تلف الكبد أيضًا إلى تغيير الواسمات الكيميائية الحيوية لوظيفة الكبد؛ أي ترتفع النسبة المعيارية الدوليَّة () وناقلة أمين الألانين () وناقلة أمين الأسبارتات () إلى مستوياتٍ غير طبيعية. قد يحدث أيضًا فشلٌ كلويٌ حادٌ خلال هذه المرحلة، وينتج عادةً عن المتلازمة الكبدية الكلوية أو متلازمة الاختلال العضوي المتعدد. قد يكون الفشل الكلوي الحاد في بعض الحالات هو المظهر السريري الأولي للتسمم، وقد اقُترح أنه في هذه الحالات يُنتج المستقلب السام في الكلى أكثر من الكبد.

تبدأ المرحلة الثالثة بعد 3 إلى 5 أيامٍ من المرحلة الثانية، وتتميز بمضاعفات النخر الكبدي الجَسيْم، والذي يؤدي إلى فشل الكبد  مع مضاعفات عيوب التخثر ونقص سكر الدم والفشل الكلوي والاعتلال الدماغي الكبدي والوذمة الدماغيَّة والإنتان والفشل العضوي المتعدد ثم الوفاة. إذا تخطى الشخص المرحلة الثالثة، فإنَّ النخر الكبدي يُكمل مساره، وعادةً ما تعود وظائف الكلى والكبد إلى طبيعتها في غضون أسابيع قليلة. تختلف شدة التسمم بالباراسيتامول اعتمادًا على الجرعة وتلقي العلاج المناسب.

الأسباب 
تُعد الجرعة السامة من الباراسيتامول متغيرةٌ جدًا، ولكن بشكلٍ عام، فإنَّ الجرعة اليومية القصوى الموصى بها للبالغين الأصحاء هي 4 غرام. تؤدي الجرعات الأعلى إلى زيادة خطر السميّة. قد تؤدي الجرعات المفردة والتي تزيد عن 10 غرام أو 200 ملغم/كغم من الوزن في البالغين إلى احتمالية حدوث التسمم، كما قد يحدث التسمم إذا تجاوزت الجرعات الصغيرة المُتعددة خلال 24 ساعة هذه المستويات. إذا تلقى الشخص جرعة 1 غرام من الباراسيتامول أربع مراتٍ يوميًا لمدة أسبوعين، فإنه من المتوقع حدوث زيادة في ناقلة أمين الألانين في الكبد إلى حوالي ثلاثة أضعاف القيمة الطبيعية إجمالًا، ومن غير المحتمل حدوث فشلٍ كبديٍ بسبب هذه الجرعة. أظهرت الدراسات أنَّ تسمم الكبد الجسيم غير شائعٍ في المرضى الذين تناولوا جرعاتٍ أكبر من المعتاد لمدة 3 إلى 4 أيام. قد تؤدي جرعة 6 غرامات يوميًا لمدة 48 ساعة السابقة إلى حدوث التسمم في البالغين، أما عند الأطفال، فقد تُسبب الجرعات الحادة التي تزيد عن 200 ملغم/كغم إلى التسمم. نادرًا ما تؤدي الجرعات المفرطة الحادة من الباراسيتامول عند الأطفال إلى حدوث المرض أو الوفاة، ومن النادر جدًا أن يكون هناك مستوياتٌ لدى الأطفال تتطلب العلاج، حيث تكون الجرعات المزمنة الأكبر من المعتاد هي السبب الرئيسي للتسمم عند الأطفال.

يُعد التناول المُتعمد لجرعاتٍ مفرطة (التسمم الذاتي بقصد الانتحار) السبب الأبرز للتسمم بالباراسيتامول. بينت مراجعةٌ أجريت عام 2006م، بأنَّ الباراسيتامول هو المركب الأكثر تناولًا في الجرعات المفرطة المُتعمدة.

يحدث التسمم بالباراسيتامول أثناء الاستخدام الاعتيادي في حالاتٍ نادرة، وقد يكون هذا نتيجةً للفروق الفردية (التَّحْساس الذاتي) في تعبير ونشاط بعض الإنزيمات ضمن أحد المسارات الأيضية التي تتعامل مع الباراسيتامول.

عوامل الخطر 
هناك عدة عوامل يُحتمل أن تزيد من خطر الإصابة بالتسمم بالباراسيتامول. قد يؤدي استهلاك الكحول المُفرط المزمن إلى تحريض CYP2E1، وبالتالي زيادة السميَّة المحتملة للباراسيتامول. أظهرت إحدى الدراسات التي أجريت على مرضًى لديهم إصاباتٌ في الكبد، بأنَّ 64% منهم قد تناولوا أكثر من 80 غرامًا من الكحول يوميًا، بينما تناول 35% منهم 60 غرامًا يوميًا أو أقل. ناقش بعض علماء السموم السريرية ما إذا كان ينبغي اعتبار إدمان الكحول المُزمن ضمن عوامل الخطر.

يُعد الصوم من عوامل الخطر أيضًا، وذلك ربما بسبب استنفاد احتياطيات الغلوتاثيون في الكبد. الاستخدام المتزامن لمُحَرِّض CYP2E1 آيزونيازيد يزيد من خطر تسمم الكبد؛ وذلك على الرغم من أن ما إذا كان تحريض 2E1 مرتبطًا بتسمم الكبد في هذه الحالة غير واضح. ذُكر أيضًا أنَّ الاستخدام المتزامن للأدوية الأخرى التي تحرض إنزيمات CYP، مثل مضادات الصرع والتي تشمل الكاربامازيبين والفينيتوين والباربتيورات قد تكون من عوامل الخطر أيضًا.

الفيزيولوجيا المرضية 
ثبت أنَّ الباراسيتامول آمنٌ عند تناوله بجرعاتٍ علاجيةٍ اعتياديَّة. يتحول غالبًا بعد الجرعة العلاجيَّة إلى مستقلباتٍ غير سامةٍ عبر المرحلة الثانية من الاستقلاب، وذلك عن طريق الاقتران مع الكبريتات و، مع أكسدة جزءٍ صغيرٍ عبر نظام إنزيم السيتوكروم P450. تحوّل سيتوكرومات P450، وهيَّ 2E1 و3A4، حوالي 5% من الباراسيتامول إلى مستقلبٍ متوسطٍ شديد التفاعل، وهو  (اختصارًا ).  تُزال سميَّة الNAPQI في الحالات الطبيعيَّة عبر الاقتران مع الغلوتاثيون لتكوين مركبات السيسْتين و.

أما في حالات الجرعة المفرطة من الباراسيتامول، فإنَّ مسارات الكبريتات والغلوكورونيد تصبح مشبعةً، ويحوّل المزيد من الباراسيتامول إلى نظام السيتوكروم P450 لإنتاج الNAPQI. نتيجةً لذلك، تستنفذ الإمدادات الخلوية الكبدية من الغلوتاثيون، حيث أنَّ الطلب على الغلوتاثيون أعلى من تجدده. لذلك يظل NAPQI بشكله السام في الكبد ويتفاعل مع جزيئات الغشاء الخلوي، مما يؤدي إلى تلف واسعٍ في الخلايا الكبدية ثم موتها، مسببًا نخرًا حادًا في الكبد. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات، بأنه يجب استنفاذ مخزون الغلوتاثيون في الكبد إلى أقل من 70% من المستويات الطبيعية قبل حدوث تسمم الكبد.

التشخيص 
يُعد وجود معلوماتٍ عن تناول الشخص للباراسيتامول دقيقًا إلى حدٍ ما للتشخيص. أكثر الطرق فعاليةً لتشخيص التسمم هي الحصول على مستوى الباراسيتامول في الدم. طور  الدواء في عام 1975، ويُطلق عليه اسم ، حيث يقدر مخاطر التسمم بناءً على تركيز الباراسيتامول في مصل الدم خلال عددٍ معينٍ من الساعات بعد الابتلاع. لتحديد خطر حدوث تسمم الكبد، يُتتبع مستوى الباراسيتامول على طول مخطط المعادلة، ويُعد هذا الأسلوب أفضل علامةً تشير إلى احتمالية إصابة الكبد. قد يقلل مستوى الباراسيتامول الذي يُسحب في الساعات الأربع الأولى بعد الابتلاع من الكمية الموجودة في الجسم؛ وذلك لأنَّ الباراسيتامول قد لا يزال في طور الامتصاص من القناة الهضميَّة. لذلك، لا يُنصح بأخذ المستوى المصلي للباراسيتامول قبل 4 ساعات.

قد تظهر العلامات السريريَّة أو الكيميائية الحيوية لتسمم الكبد في غضون يومٍ إلى أربعة أيام، وذلك على الرغم من أنه في الحالات الشديدة، قد تظهر خلال 12 ساعة. قد يكون هُناك إيلامٌ في الرُبع العلوي الأيمن من البطن، مما يُساعد في التشخيص. قد تظهر الفحوصات المخبريَّة دليلًا على نخر الكبد مع ارتفاع ناقلة أمين الأسبارتات (AST)، ناقلة أمين الألانين (ALT)، البيليروبين، بالإضافة إلى طول زمن التخثر، وخصوصًا ارتفاع زمن البروثرومبين. يُمكن تشخيص تسمم الكبد بسبب جرعةٍ مفرطةٍ من الباراسيتامول عندما تتجاوز ناقلة أمين الأسبارتات وأمين الألانين 1000 وحدةٍ دولية لكل لتر، كما قد تتجاوز 10,000 وحدة دولية لكل لترٍ في بعض الحالات.

الاكتشاف في سوائل الجسم 
يمكن تحديد كمية الباراسيتامول في الدم أو البلازما أو البول لتكون أداةً تشخيصيةً في حالات التسمم السريري أو للمساعدة في التحقيقات الطبيَّة القانونيَّة للوفيات المشبوهة. عادةً ما تصل ذروة التركيز في مصل الدم بعد جرعةٍ نموذجيةٍ من الباراسيتامول إلى أقل من 30 ملغم/لتر، وهو ما يعادل 200 ميكرومول/لتر. غالبًا ما يُلاحظ أنَّ المستويات تكون 30-300 ملغم/لتر (200-2000 ميكرومول/لتر) في حالات الجرعة المفرطة. أما بعد الوفاة في الأشخاص الذين يموتون بسبب جرعةٍ مفرطةٍ حادة فتتراوح مستويات الدم بين 50 إلى 400 ملغم/لتر. تستعمل حاليًا  الآليَّة، والاستشراب الغازي، والاستشراب السَّائل، للتحليل المخبري للدواء في العينات الفيزيولوجيَّة.

الوقاية

تقييد التوافر 
حاولت بعض الدول تقييد توافر أقراص الباراسيتامول. في المملكة المتحدة، تقتصر مبيعات الباراسيتامول دون وصفةٍ طبيةٍ على عبواتٍ تحتوي على 32 قرصًا من عيار 500 ميليغرام في الصيدليات، أما في المنافذ الأخرى فتحتوي على 16 قرصًا من عيار 500 ميليغرام. يستطيع الصيادلة توفير ما يصل إلى 100 قرصٍ للأشخاص الذين يعانون من حالاتٍ مزمنة، وذلك حسب تقدير الصيدلي. في أيرلندا، فإنَّ العبوات تحتوي 24 قرصًا في الصيدليات و12 قرصًا في المنافذ الأخرى. تشير دراسةٌ لاحقة أنَّ انخفاض التوافر بأعدادٍ كبيرة كان له تأثيرٌ كبيرٌ في تقليل وفيات التسمم الناجمة عن جرعةٍ مفرطةٍ من الباراسيتامول.

إحدى طرق الوقاية المقترحة هي جعل الباراسيتامول دواءً يُصرف بوصفةٍ طبيةٍ فقط، أو إزالته بالكامل من السوق. ولكنَّ تناول جرعة مفرطة من الباراسيتامول هي مشكلةٌ بسيطةٌ نسبيٍا، فمثلًا، يُعاني 0.08% من سكان المملكة المتحدة (أكثر من 50 ألف شخص) من جرعةٍ مفرطةٍ من الباراسيتامول سنويًا، وفي المقابل، فإنه يُعد دواءً آمنًا وفعالًا، ويتناوله ملايين الأشخاص دون مضاعفات. إضافةً لذلك، فإنَّ أدوية تخفيف الألم البديلة مثل الأسبرين تكون أكثر سميَّة عند تناول جرعات مفرطة، في حين أنَّ الأدوية اللاستيرويديَّة المضادة للالتهاب ترتبط بآثار جانبية أكثر بعد الاستخدام العادي.

الدمج مع موادٍ أخرى 
إحدى الإستراتيجيات المتبعة للحد من الأضرار الناجمة عن الجرعات المفرطة هي بيع الباراسيتامول المركب مسبقًا في أقراصٍ إما مع مُقيِّء أو دِرْياق. مثلًا يباعُ في المملكة المتحدة قرصُ بارادوت (Paradote) وهو يجمعُ بين 500 ميليغرام من الباراسيتامول مع 100 ميليغرام من الميثيونين، وهو حمضٌ أميني كان يستخدم سابقًا في علاج الجرعات المفرطة من الباراسيتامول.

لا تتوافر دراساتٌ حتى الآن حول فعالية الباراسيتامول عند إعطائه مركبًا مع الدرْياق الأكثر استخدامًا، وهو أسيتيل سيستئين.

تشير الدراسات أنَّ الكالسيتريول، وهو المسْتقْلب النشط لفيتامين D3، يعمل محفزًا لإنتاج الغلوتاثيون. وجد أنَّ الكالسيتريول يزيدُ من مستويات الغلوتاثيون في المزارع الأوليَّة للخلايا النجميَّة للجُرْذان بنسبة 42%، مما يزيدُ من تركيزات بروتين الغلوتاثيون من 29 نانومول/غرام إلى 41 نانومول/غرام، وذلك بعد 24 و48 ساعة من إعطائه، كما استمر في التأثير على مستويات الغلوتاثيون بعد 96 ساعة من الإعطاء. وقد اقُترح أنَّ الإعطاء المشترك للكالسيتريول، عن طريق الحقن، قد يُساعد في تحسين نتائج العلاج.

بدائل الباراسيتامول 
صُنّع طليعة الدَّواء إستر الباراسيتامول والذي يحتوي حمض البيروغلوتاميك (اختصارًا )، وهو طليعة مصنعة حيويًا للغلوتاثيون؛ بهدف تقليل تسمم الكبد بالباراسيتامول وتحسين التوافر الحيوي. أظهرت دراسات علم السموم على إسترات الباراسيتامول المختلفة أنَّ مركب كاربوكسيلات إل-5-أكسو-بيروليدين-2-باراسيتامول  يقلل من السميَّة بعد إعطاء جرعة مفرطة من الباراسيتامول للفئران. يُمكن مقارنة قيم غلوتاثيون الكبد في الفئران المحفزة بالحقن داخل الصفاق للإستر مع مستويات الغلوتاثيون المسجلة في المجموعة المرجعيَّة من الفئران غير المعالجة. أظهرت مجموعة الفئران التي عولجت بجرعةٍ مكافئةٍ من الباراسيتامول انخفاضًا ملحوظًا في الغلوتاثيون بنسبة 35% (كانت القيمة الاحتمالية<0.01 مقارنةً بالمجموعة المرجعيَّة غير المعالجة). وجد أنَّ الجرعة المميتة الوسطية للإعطاء الفموي تتجاوز 2000 ميليغرام لكل كيلوغرام، بينما كانت في الإعطاء داخل الصفاق 1900 ميليغرام لكل كيلوغرام. تظهر هذه النتائج، إضافةً إلى بيانات التحلل المائي والتوافر الحيوي الجيدة، أن هذا الإستر هو مرشح محتمل ليكون طليعة دَّواء للباراسيتامول.

العلاج

التطهير المعدي المعوي 
يُعد التطهير المعدي المعوي العلاج الأولي للجرعة المفرطة من البارسيتامول في البالغين. يكتمل امتصاص الباراسيتامول من الجهاز الهضمي خلال ساعتين في الظروف الاعتياديَّة، لذلك فإنَّ عملية التطهير تكون مفيدةً للغاية إذا أُجريت خلال هذا الإطار الزمني. كما يُمكن أيضًا استعمال غسل المعدة، إذا كانت الكمية المتناولة مُهددةً للحياة، ويمكن تنفيذ هذا الإجراء في غضون 60 دقيقة من الابتلاع. يُعد استخدام الفحْم المُنشَّط الإجراء الأكثر شيوعًا في التطهير المعدي المعوي؛ وذلك لأنه يمتص الباراسيتامول بكفاءة، وبالتالي يقلل من امتصاصه في الجهاز الهضمي. يكون خطر الشفط في الفحم المنشط أقل من غسل المعدة.

تُشير المصادر أنَّ الفائدة القصوى من الفحم المُنشَّط تتحقق إذا أعطيَّ خلال 30 دقيقة إلى ساعتين من الابتلاع. يؤخذ بعين الاعتبار بأنه يمكن إعطاء الفحم المنشط بعد أكثر من ساعتين في المرضى الذين قد يكون لديهم تأخرٌ في إفراغ المعدة بسبب تناول أدوية أخرى أو بعد تناول مستحضرات الباراسيتامول مستديمة أو آجلة التحرر. ينبغي أيضًا استخدام الفحم المنشط إذا كان تناول الباراسيتامول مع أدويةٍ أخرى يحتاج إلى تطهيرٍ معدي معوي. كان هناك إحجامٌ عن إعطاء الفحم المنشط مع الجرعات المفرطة من البارسيتامول؛ وذلك كونه قد يمتص أيضًا الدرْياق الفموي أسيتيل السيستئين. قد أظهرت الدراسات أنَّ الجسم يمتص كميةً أقل من أسيتيل السيستئين بنسبة 39% عندما يتم تناولهما معًا. هناك توصياتٌ متضاربة بشأن تعديل الجرعات الفمويَّة من أسيتيل السيستئين بعد إعطاء الفحم المنشط، وحتى ما إذا كانت جرعات أسيتيل السيستئين بحاجةٍ إلى التعديل أصلًا. لا يُوجد أي تفاعل بين الجرعات الوريديَّة من أسيتيل السيستئين مع الفحم المنشط.

لا يُوجد أي فائدةٍ من إحداث القيء باستخدام شراب عرق الذهب مع الجرعة المفرطة من البارسيتامول؛ لأنَّ القيء يؤدي إلى تأخر الإعطاء الفموي الفعّال للفحم المنشط وأسيتيل السيستئين. تعد إصابة الكبد نادرةً جدًا بعد التناول العرضي الحاد لدى الأطفال دون سن 6 سنوات. لا يحتاج الأطفال الذين تعرضوا عرضيًا إلى التطهير المعدي المعوي، سواءً عن طريق غسل المعدة أو الفحم المنشط أو شراب عرق الذهب.

أسيتيل السيستئين

زراعة الكبد

المآل

الوبائيات

الهوامش 
 «»:

المراجع

باللغة الإنجليزية

باللغة العربيَّة 

ذيفانات الكبد
التسمم عن طريق المخدرات والأدوية والمواد البيولوجية