Limonène

==Nom de la substance==
Limonène, d-limonène
* le limonène présente une chiralité, avec deux molècules stéréoisomères ou énantiomères, le composé dextrogyre, énantiomère (R): le d-limonène ou (+)-limonène; le composé lévogyre énantiomère (S), l-limonène ou (-)-limonène et le racémique (mélange en proportions égales des deux énantiomères)
==Famille moléculaire==
Hydrocarbure monoterpénique (monoterpène cyclique)
==Source végétale==
* Huile essentielle de zestes des Citrus (Rutaceae), oranger doux, oranger amer, citronnier, pamplemoussier, mandarinier, bergamote
* Le limonène est un co-produit résultant de la déterpénation industrielle des HE de Citrus
** Le limonène existe sous deux formes isomériques (énantiomères), le d-limonène et le l-limonène
*** Le d-limonène est retrouvé entre autres dans la pelure des agrumes (orange, citron, lime, etc.), les cornichons, le céleri et dans plusieurs huiles essentielles
*** Le l-limonène se retrouve principalement dans les huiles essentielles de pin, de térébenthine et de menthe
*** Le mélange, en proportions égales, des deux isomères optiques (racémique) est souvent appelé dipentène dans l'industrie. Il est utilisé comme solvant Fiche toxicologique du dipentène
==Propriétés==
* Une revue de littérature répertorie les propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes, anticancer, antidiabétiques, analgésiques, antinociceptives, antivirales, gastroprotectrices du limonène Vieira, A. J., Beserra, F. P., Souza, M. C., Totti, B. M., & Rozza, A. L. (2018). Limonene: Aroma of innovation in health and disease. Chemico-biological interactions, 283, 97-106.
* Antiseptique, antiviral (Herpes virus) Schuhmacher A, Reichling J, Schnitzler P. Virucidal effect of peppermint oil on the enveloped viruses herpes simplex virus type 1 and type 2 in vitro. Phytomedicine, 2003, 10 pp. 504-510 , Astani A, Schnitzler P. Antiviral activity of monoterpenes beta-pinene and limonene against herpes simplex virus in vitro. Iranian Journal of Microbiology. 2014 Jun;6(3):149-155. texte intégral, mais pas sur le virus de la fièvre jaune Gómez, L. A., Stashenko, E., & Ocazionez, R. E. (2013). Comparative study on in vitro activities of citral, limonene and essential oils from Lippia citriodora and L. alba on yellow fever virus. Natural product communications, 8(2), 1934578X1300800230.
* Potentialités dans la COVID-19 Nagoor Meeran, M. F., Seenipandi, A., Javed, H., Sharma, C., Hashiesh, H. M., Goyal, S. N., Jha, N. K., & Ojha, S. (2020). Can limonene be a possible candidate for evaluation as an agent or adjuvant against infection, immunity, and inflammation in COVID-19?. Heliyon, 7(1), e05703. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e05703 PMID 33490659
* Sédatif et relaxant musculaire, anxiolytique Lima NG, De Sousa DP, Pimenta FC, Alves MF, De Souza FS, Macedo RO, Cardoso RB, de Morais LC, Melo Diniz Mde F, de Almeida RN. Anxiolytic-like activity and GC-MS analysis of (R)-(+)-limonene fragrance, a natural compound found in foods and plants. Pharmacol Biochem Behav. 2013 Jan;103(3):450-4. doi: 10.1016/j.pbb.2012.09.005. PMID 22995322, dépresseur central T Gurgel do Vale, E Couto Furtado, JG Santos Jr, GSB Viana. Central effects of citral, myrcene and limonene, constituents of essential oil chemotypes from Lippia alba (Mill.) N.E. Brown. Phytomedicine, Volume 9, Issue 8, 2002, Pages 709-714 
* La chiralité semble être un facteur central par rapport à l'activité biologique, ainsi l'inhalation de (+)-limonène entraîne une augmentation de la pression artérielle systolique, de la vigilance et de l'agitation motrice, alors que l'inhalation de (-)-limonène provoque une augmentation de la pression artérielle systolique sans effet sur les paramètres psychologiques, comme c'est le cas pour d'autres molécules odorantes (carvone) Heuberger E, Hongratanaworakit T, Böhm C, Weber R, Buchbauer G. Effects of chiral fragrances on human autonomic nervous system parameters and self-evaluation. Chem Senses. 2001 Mar;26(3):281-92. doi: 10.1093/chemse/26.3.281. PMID 11287388.
* Action anti-stress comportementale et physiologique d'Alessio, P. A., Bisson, J. F., & Béné, M. C. (2014). Anti-stress effects of d-limonene and its metabolite perillyl alcohol. Rejuvenation research, 17(2), 145-149.
* L’administration de d-limonène à des rats pendant une semaine augmente significativement la concentration de GABA, diminue celle de glutamate, abaisse la sécrétion de corticostérone et diminue l’activité hypothalamo-hypophyso-adrénergique Zhou, W., Yoshioka, M., & Yokogoshi, H. (2009). Sub-chronic effects of s-limonene on brain neurotransmitter levels and behavior of rats. Journal of nutritional science and vitaminology, 55(4), 367-373.
* Gastroprotecteur de Souza, M. C., Vieira, A. J., Beserra, F. P., Pellizzon, C. H., Nóbrega, R. H., & Rozza, A. L. (2019). Gastroprotective effect of limonene in rats: Influence on oxidative stress, inflammation and gene expression. Phytomedicine, 53, 37-42., anti-ulcéreux, augmente la sécrétion de mucus gastrique, de protéines de choc HSP-70 Rozza AL, Moraes Tde M, Kushima H, Tanimoto A, Marques MO, Bauab TM, Hiruma-Lima CA, Pellizzon CH. Gastroprotective mechanisms of Citrus lemon (Rutaceae) essential oil and its majority compounds limonene and β-pinene: involvement of heat-shock protein-70, vasoactive intestinal peptide, glutathione, sulfhydryl compounds, nitric oxide and prostaglandin E₂. Chem Biol Interact. 2011 Jan 15;189(1-2):82-9. doi: 10.1016/j.cbi.2010.09.031. PMID 20934418
* Hépatoptotecteur Amini R, Asle-Rousta M, Aghazadeh S. Hepatoprotective effect of limonene against chronic immobilization induced liver damage in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020 Nov;393(11):2053-2059. doi: 10.1007/s00210-020-01915-0. PMID 32514601., Anandakumar, P., Kamaraj, S., & Vanitha, M. K. (2021). D‐limonene: A multifunctional compound with potent therapeutic effects. Journal of food biochemistry, 45(1), e13566. https://doi.org/10.1111/jfbc.13566
* Neuroprotecteur, protège de la dégénérescence neuronale induite par la roténone, pouvant induire la maladie de Parkinson chez le rat Eddin LB, Azimullah S, Jha NK, Nagoor Meeran MF, Beiram R, Ojha S. Limonene, a Monoterpene, Mitigates Rotenone-Induced Dopaminergic Neurodegeneration by Modulating Neuroinflammation, Hippo Signaling and Apoptosis in Rats. Int J Mol Sci. 2023 Mar 9;24(6):5222. doi: 10.3390/ijms24065222. PMID 36982297; PMCID: PMC10049348.
* Les deux énantiomères (+)-limonène et (-)-limonène sont spasmolytiques des muscles lisses (trachée et aorte de cochon d’Inde) de Sousa DP, Mesquita RF, de Araújo Ribeiro LA, de Lima JT. Spasmolytic Activity of Carvone and Limonene Enantiomers. Nat Prod Commun. 2015 Nov;10(11):1893-6. PMID 26749818
* Hypolipidémiant Ariyoshi T, Arakaki M, Ideguchi K, Ishizuka Y, Noda K. Studies on the metabolism of d-Limonene (p-Mentha-1,8-diene). III. Effects of d-Limonene on the lipids and drug-metabolizing enzymes in rat livers. Xenobiotica. 1975 Jan;5(1):33-8. PMID 1154797, dissolvant des calculs biliaires (par voie intra-biliaire) Igimi H, Tamura R, Toraishi K, Yamamoto F, Kataoka A, Ikejiri Y, Hisatsugu T, Shimura H. Medical dissolution of gallstones. Clinical experience of d-limonene as a simple, safe, and effective solvent. Dig Dis Sci. 1991 Feb;36(2):200-8. PMID 1988264, Igimi H, Hisatsugu T, Nishimura M. The use of d-limonene preparation as a dissolving agent of gallstones. Am J Dig Dis. 1976 Nov;21(11):926-39. PMID 790944, Igimi H, Watanabe D, Yamamoto F, Asakawa S, Toraishi K, Shimura H. A useful cholesterol solvent for medical dissolution of gallstones. Gastroenterol Jpn. 1992 Aug;27(4):536-45. PMID 1526435
* Inhibition des pompes d'efflux de Staphylococcus aureus de Araújo ACJ, Freitas PR, Dos Santos Barbosa CR, Muniz DF, Ribeiro-Filho J, Tintino SR, Júnior JPS, Filho JMB, de Sousa GR, Coutinho HDM. Modulation of Drug Resistance by Limonene: Inhibition of Efflux Pumps in Staphylococcus aureus Strains RN-4220 and IS-58. Curr Drug Metab. 2021;22(2):110-113. doi: 10.2174/1389200221999210104204718. PMID 33397229, restaure l'efficacité de la gentamicine sur Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline Sreepian A, Popruk S, Nutalai D, Phutthanu C, Sreepian PM. Antibacterial Activities and Synergistic Interaction of Citrus Essential Oils and Limonene with Gentamicin against Clinically Isolated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus. ScientificWorldJournal. 2022 Feb 28;2022:8418287. doi: 10.1155/2022/8418287. PMID 35264915; PMCID: PMC8901352.
* Anti-inflammatoire, inhibition de l'interféron gamma et de la production d'IL-4 Souza MC, Siani AC, Ramos MF, Menezes-de-Lima OJ, Henriques MG. Evaluation of anti-inflammatory activity of essential oils from two Asteraceae species. Pharmazie. 2003 Aug;58(8):582-6. PMID 12967039
* Anti-inflammatoire bronchique, utilisable dans l’asthme par inhibition des cytokines, de la production d’espèces réactives de l’oxygène, et en inactivant la migration des éosinophiles Hirota R, Roger NN, Nakamura H, Song HS, Sawamura M, Suganuma N. Anti-inflammatory effects of limonene from yuzu (Citrus junos Tanaka) essential oil on eosinophils. J Food Sci. 2010 Apr;75(3):H87-92. doi: 10.1111/j.1750-3841.2010.01541.x. PMID 20492298
* Mucolytique et expectorant, oxygénant respiratoire, sécrétolytique, augmente la cinétique du transport muco-ciliaire dans les sinus Behrbohm H, Kaschke O, Sydow K. [Effect of the phytogenic secretolytic drug Gelomyrtol forte on mucociliary clearance of the maxillary sinus]. Laryngorhinootologie. 1995 Dec;74(12):733-7. PMID 8579672
* Un mélange standardisé (Myrtol®) de monoterpènes (d-limonène, 1,8-cinéole, alpha-pinène) aux propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, antibactériennes, sécrétolytiques, et spasmolytique bronchique, est actif dans les rhinosinusites et affections ORL aiguës et chroniques, les bronchites, les maladies pulmonaires obstructives chroniques et peut faire éviter les antibiotiques en première intention Paparoupa M, Gillissen A. Is Myrtol® Standardized a New Alternative toward Antibiotics? Pharmacogn Rev. 2016 Jul-Dec;10(20):143-146. doi: 10.4103/0973-7847.194045. PMID 28082798
* Un mélange de capsules (Gelomyrtol® forte) contenant 20 mg d’alpha-pinène, 75 mg de limonène, 75 mg de 1,8-cinéole prises 4 fois par jour, est aussi efficace que 3 x 30 mg d’ambroxol dans les bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) Dorow P, Weiss T, Felix R, Schmutzler H. [Effect of a secretolytic and a combination of pinene, limonene and cineole on mucociliary clearance in patients with chronic obstructive pulmonary disease]. Arzneimittelforschung. 1987 Dec;37(12):1378-81. PMID 3449066, aussi efficace que les traitements de céfuroxime et ambroxol dans la bronchite aiguë Matthys H, de Mey C, Carls C, Ryś A, Geib A, Wittig T. Efficacy and tolerability of myrtol standardized in acute bronchitis. A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial vs. cefuroxime and ambroxol. Arzneimittelforschung. 2000 Aug;50(8):700-11. PMID 10994153, avec bonne tolérance et amélioration de signes secondaires tels que la toux Gillissen A, Wittig T, Ehmen M, Krezdorn HG, de Mey C. A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial on the efficacy and tolerability of GeloMyrtol® forte in acute bronchitis. Drug Res (Stuttg). 2013 Jan;63(1):19-27. doi: 10.1055/s-0032-1331182. PMID 23447044, ili réduit la fréquence et l'intensité des exacerbations aiguës de bronchite chronique Meister R, Wittig T, Beuscher N, de Mey C. Efficacy and tolerability of myrtol standardized in long-term treatment of chronic bronchitis. A double-blind, placebo-controlled study. Study Group Investigators. Arzneimittelforschung. 1999 Apr;49(4):351-8. PMID 10337455
* Action potentielle dans la chimioprévention et la chimiothérapie des cancers, détoxification des carcinogènes par induction des enzymes de phase I et de phase II, inhibe la promotion et la progression tumorale par action sur les protéines p21ras, activité de redifférentiation tissulaire Crowell PL, Gould MN. Chemoprevention and therapy of cancer by d-limonene. Crit Rev Oncog. 1994;5(1):1-22. PMID 7948106, Crowell PL. Prevention and therapy of cancer by dietary monoterpenes. J Nutr. 1999 Mar;129(3):775S-778S. PMID 10082788, Crowell PL. Monoterpenes in breast cancer chemoprevention. Breast Cancer Res Treat. 1997 Nov-Dec;46(2-3):191-7. PMID 9478274 (comme d’autres monoterpénoïdes dérivés du d-limonène : carvéol, uroterpénol, sobrérol Crowell PL, Kennan WS, Haag JD, Ahmad S, Vedejs E, Gould MN. Chemoprevention of mammary carcinogenesis by hydroxylated derivatives of d-limonene. Carcinogenesis. 1992 Jul;13(7):1261-4. PMID 1638695)
* Inducteur de l'apoptose Guang L, Feng B, Zhan L, Yu Z. 2003. D limonene induces apoptosis of gastric cancer cells. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi (Chin J Oncol) 25: 325 727., anti-angiogénique, antitumoral, inhibe la croissance cellulaire maligne Guang L, Li Bin Z, Bing An F, Ming Yang Q, Li Hua Y, Ji Hong X. 2004. Inhibition of growth and metastasis of human gastric cancer implanted in nude mice by d limonene. World J Gastroenterol 10: 2140 2144. , Kaji I, Tatsuta M, Iishi H, Baba M, Inoue A, Kasugai H. Inhibition by d-limonene of experimental hepatocarcinogenesis in Sprague-Dawley rats does not involve p21(ras) plasma membrane association. Int J Cancer. 2001 Aug 1;93(3):441-4. PMID 11433412, Del Toro Arreola S, Flores Torales E, Torres Lozano C et al. 2005. Effect of D Iimonene on immune response in BALB/c mice with lymphoma. Int Immunopharmaco! 5: 829 838. 
* Préventif du cancer de la peau, réduction de la chimio-induction des carcinomes hépatocellulaires (inhibition de l'activité de la FPTase, inhibition de l'expression du P21ras)
* Le D-limonène présente des propriétés anticancéreuses telles qu’il est qualifié d’agent antinéoplasique émergent. Le limonène induirait l’apoptose via la mort mitochondriale et la suppression de médiateurs cellulaires. 
* Le limonène est un inhibiteur potentiel de la glycation des protéines Joglekar MM, Panaskar SN, Chougale AD, Kulkarni MJ, Arvindekar AU. A novel mechanism for antiglycative action of limonene through stabilization of protein conformation. Mol Biosyst. 2013 Oct;9(10):2463-72. doi: 10.1039/c3mb00020f. PMID 23872839 qui peut contribuer à l’amélioration des complications secondaires du diabète, combiné à l’ aminoguanidine (inhibiteur des NO-synthases, de la formation des AGE = produits de glycation des protéines, en cours d’étude dans la prévention des complications vasculaires du diabète) Joglekar MM, Bavkar LN, Sistla S, Arvindekar AU. Effective inhibition of protein glycation by combinatorial usage of limonene and aminoguanidine through differential and synergistic mechanisms. Int J Biol Macromol. 2017 Jun;99:563-569. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2017.02.104. PMID 28274869. Il agirait par une stabilisation de la structure protéique via des interactions hydrophobes
==Effet thérapeutique==
* Expectorant
* Cholagogue
* Protège contre la cancérisation de la peau, du foie, du sein et du colon
==Effets indésirables==
* Considéré comme peu toxique, dose létale par voie orale fixée à 0.5 à 5 g/kg
* Pas d'effet toxique constaté, ni hépatique, ni sur le développement, la reproduction, ni mutagène ni cancérogène (au contraire, plusieurs études chez l'animal rapportent que le d-limonène peut inhiber la formation de tumeurs lorsqu'il est administré en même temps ou après un traitement avec des substances cancérogènes Fiche du répertoire toxicologique http://www.reptox.csst.qc.ca/Produit.asp?no_produit=248898&nom=d%2DLimonene
* Les essences qui en contiennent sont de conservation difficile (le limonène s'oxydant à l'air et la lumière)
* Cause des dermatites de contact (surtout quand il est oxydé) Karlberg AT, Dooms-Goossens A. Contact allergy to oxidized d-limonene among dermatitis patients. Contact Dermatitis. 1997 Apr;36(4):201-6. doi: 10.1111/j.1600-0536.1997.tb00270.x. PMID 9165203., les cas de sensibilisation cutanée rapportés seraient dus aux produits d'oxydation du d-limonène, des hydroperoxydes de Groot A. Limonene Hydroperoxides. Dermatitis. 2019 Nov/Dec;30(6):331-335. doi: 10.1097/DER.0000000000000465. PMID 31433385.
* Affinité pour le tissu adipeux
* Potentiellement allergisant :
** L'une des 26 substances allergènes dont la présence doit être mentionnée dès lors que leurs concentrations dépassent :
*** 0,001% pour les produits à ne pas enlever (crèmes) 
*** 0,01% pour les produits à enlever par rinçage (Directive européenne, 2003)
** Allergies de contact au limonène Pesonen M, Suomela S, Kuuliala O, Henriks-Eckerman ML, Aalto-Korte K. Occupational contact dermatitis caused by D-limonene. Contact Dermatitis. 2014 Nov;71(5):273-9. doi: 10.1111/cod.12287. PMID 25141986., surtout lorsqu'il est oxydé Bruze M, Johansen JD, Garcia-Bravo B, Gimenez Arnau A, Goh CL, Nixon R, White IR. Positive patch test reactions to oxidized limonene: exposure and relevance. Contact Dermatitis. 2014 Nov;71(5):264-72. doi: 10.1111/cod.12285. PMID 25099087.
* Inducteur du cytochrome P450 Ariyoshi T, Arakaki M, Ideguchi K, Ishizuka Y, Noda K. Studies on the metabolism of d-Limonene (p-Mentha-1,8-diene). III. Effects of d-Limonene on the lipids and drug-metabolizing enzymes in rat livers. Xenobiotica. 1975 Jan;5(1):33-8. PMID 1154797 (CYP 2B1 et CYP 2C) De-Oliveira AC, Ribeiro-Pinto LF, Paumgartten JR. In vitro inhibition of CYP2B1 monooxygenase by beta-myrcene and other monoterpenoid compounds. Toxicol Lett. 1997 Jun 16;92(1):39-46. PMID 9242356
* Le limonène est métabolisé chez l'homme par le CYP2C9 et le CYP2C19 Miyazawa, M., Shindo, M., & Shimada, T. (2002). Metabolism of (+)- and (-)-limonenes to respective carveols and perillyl alcohols by CYP2C9 and CYP2C19 in human liver microsomes. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, 30(5), 602–607. https://doi.org/10.1124/dmd.30.5.602 PMID 11950794
* Toxicité rénale chez le rat mâle Lehman-McKeeman LD, Rodriguez PA, Takigiku R, Caudill D, Fey ML. d-Limonene-induced male rat-specific nephrotoxicity: evaluation of the association between d-limonene and alpha 2u-globulin. Toxicol Appl Pharmacol. 1989 Jun 15;99(2):250-9. PMID 2472019, Lois D. Lehman-McKeeman, Douglas Caudill, Ray Takigiku, Robert E. Schneider, Judith A.Young. Comparative disposition of d-limonene in rats and mice: relevance to male-rat-specific nephrotoxicity. Toxicology Letters, Volume 53, Issues 1–2, September 1990, Pages 193-195, le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer) considère que le d-limonène cause des tumeurs des tubules rénaux chez les rats mâles par un mécanisme qui implique la liaison réversible entre la protéine alpha-2-micro-globuline et le d-limonène ou son produit d'oxydation. L'absence de cette protéine chez l'homme, chez le rat femelle (très faible concentration) et chez d'autres espèces animales explique la spécificité de cet effet cancérogène aux rats mâles. Ainsi, ce mécanisme de cancérogénicité n'est pas transposable à l'homme Fiche du répertoire toxicologique
* Le limonène induit une contraction utérine et devrait être évité pendant la grossesse Hajagos-Tóth J, Hódi Á, Seres AB, Gáspár R. Effects of d- and l-limonene on the pregnant rat myometrium in vitro. Croatian Medical Journal. 2015;56(5):431-438. doi:10.3325/cmj.2015.56.431. texte intégral
==Bibliographie==
* Fiche toxicologique INRS 
* Mitsuo Miyazawa, Masaki Shindo, Tsutomu Shimada. Metabolism of (+)- and (−)-Limonenes to Respective Carveols and Perillyl Alcohols by CYP2C9 and CYP2C19 in Human Liver Microsomes. Drug Metab. Dispos. May 1, 2002 vol. 30 no. 5 602-607
* Jia SS, Xi GP, Zhang M, Chen YB, Lei B, Dong XS, Yang YM., Induction of apoptosis by D-limonene is mediated by inactivation of Akt in LS174T human colon cancer cells, Oncol Rep. 2013 Jan; 29(1):349-54.
* Joglekar MM, Panaskar SN, Chougale AD, Kulkarni MJ, Arvindekar AU., A novel mechanism for antiglycative action of limonene through stabilization of protein conformation, Mol Biosyst. 2013 Jul 19.
* Kapoor S., D-Limonene: An emerging antineoplastic agent, Hum Exp Toxicol. 2013 May 28.
* Mauro M, Catanzaro I, Naselli F, Sciandrello G, Caradonna F., Abnormal mitotic spindle assembly and cytokinesis induced by D-Limonene in cultured mammalian cells, Mutagenesis. 2013 Aug 3.
Catégorie:principes actifs