МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИПИСЬМО11 апреля 2003 г.N 2510/3796-03-32Министерство здравоохранения Российской Федерации направляет информационное письмо &quot;Профилактика, диагностика и лечение невынашивания беременности&quot; для использования в работе.Информационное письмо предназначено для врачей акушеров - гинекологов. В письме приведены современные данные по проблеме невынашивания беременности, подробно представлены этиологические факторы этой патологии, а также современные принципы профилактики, диагностики и лечения невынашивания беременности.Минздрав России рекомендует растиражировать данное письмо в необходимом количестве и направить в акушерско - гинекологические учреждения административных территорий.Заместитель МинистраО.В.ШАРАПОВАМИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ ИПЕРИНАТОЛОГИИ РАМНИНФОРМАЦИОННОЕ ПИСЬМОПРОФИЛАКТИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕНЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИИНФОРМАЦИОННОЕ ПИСЬМО ПОДГОТОВИЛИ:Кулаков В.И. - директор Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, главный акушер - гинеколог Министерства здравоохранения, академик РАМН, профессор.Сидельникова В.М. - руководитель отделения терапии и профилактики невынашивания беременности Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, заслуженный деятель науки, профессор.Агаджанова А.А. - старший научный сотрудник отделения терапии и профилактики невынашивания беременности Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, доктор медицинских наук.ВВЕДЕНИЕНевынашивание беременности остается в течение многих лет актуальной проблемой акушерства, так как является наиболее частым осложнением беременности. В настоящее время практически у каждой пятой женщины беременность прерывается самопроизвольным выкидышем или преждевременными родами. Невынашивание беременности не имеет тенденции к снижению, а при современной демографической ситуации эта проблема приобретает особое значение.Актуальность проблемы преждевременных родов обусловлена тем, что они определяют уровень перинатальной заболеваемости и смертности.На долю недоношенных детей приходится 60-70% ранней неонатальной смертности и до 75% младенческой смертности.В настоящее время установлено, что осложнения беременности часто могут быть обусловлены нарушениями в репродуктивной системе супругов, которые не препятствуют зачатию, но поражают сложные механизмы формирования плаценты. Нарушения процессов инвазии трофобласта и плацентации ведут к развитию различной акушерской патологии: к прерыванию беременности, плацентарной недостаточности с задержкой внутриутробного развития и хронической гипоксией плода, к отслойке плаценты, токсикозу II половины беременности. Большую роль в осложненном течении беременности играют персистирующие бактериальные и вирусные инфекции, аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, врожденные и приобретенные тромбофилии.ОБСЛЕДОВАНИЕ ВНЕ БЕРЕМЕННОСТИДо наступления беременности обследование больных с привычным невынашиванием должно включать:- Оценку анамнестических данных.- Проведение гистеросальпингографии для выявления аномалий развития матки.- Гормональное обследование - тесты функциональной диагностики.- УЗИ.- Бактериологическое, вирусологическое исследование.- Оценка свертывающей системы крови.- Определение аутоантител.- HLA типирование.- По показаниям проводится медико - генетическое консультирование и анализ спермограммы мужа.Коррекция выявленных нарушений должна быть своевременно начата и проведена еще до зачатия.ГОРМОНАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯБЕРЕМЕННОСТИГиперандрогения патологическое состояние организма, обусловленное избыточной продукцией андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках и яичниках (адреногенитальный синдром, поликистоз яичников, гиперандрогения смешанного генеза).В отличие от более выраженных клинических случаев при бесплодии, причиной невынашивания являются стертые неклассические формы гиперандрогении, выявляемые при нагрузочных пробах или при беременности.При гиперандрогении любого генеза наиболее часто прерывание беременности наступает в I триместре по типу неразвивающейся или анэмбрионии. У 24% женщин с гиперандрогенией отмечено предлежание ветвистого хориона, так как имплантация происходит преимущественно в нижних отделах матки.На более поздних сроках 24-26, 28-32 недели возможно развитие тяжелой плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития, в отдельных случаях приводящей к антенатальной гибели плода.При гиперандрогении надпочечникового генеза подготовка начинается с дексаметазоновой пробы: с 5 дня менструального цикла дексаметазон назначается в дозе 0,5 мг (1 таблетка) 4 раза в сутки в течение 3-х дней, затем уменьшение дозы под контролем уровней андрогенов.При наступлении беременности лечение дексаметазоном необходимо продолжить в течение всего гестационного периода в низких дозах - 1/4-1/2 таблетки ежедневно.При гиперандрогении яичникового генеза лечение более длительное: в течение 2-3 месяцев назначают гестагены для подготовки эндометрия к имплантации - преимущественно дюфастон в суточной дозе 10-20 мг., затем проводится стимуляция овуляции клостилбегитом с одновременным назначением дексаметазона.При отсутствии эффекта в течение 3 месяцев следует сделать перерыв, после чего повторить курс лечения, начиная с гестагенов. После второй неудачной попытки показано оперативное лечение - клиновидная резекция поликистозных яичников, желательно лапароскопическим доступом.Гиперандрогения смешанного генеза требует более длительной подготовки и начинается с нормализации обменных процессов - коррекции нарушений жирового обмена. В случае выраженных нарушений менструального цикла показано назначение гормональной контрацепции препаратом Диане-35, после чего стимуляция овуляции клостилбегитом на фоне приема дексаметазона в цикле зачатия.С первых недель беременности необходимо проводить профилактику плацентарной недостаточности путем назначения метаболической терапии.У этой группы больных беременность нередко осложняется гипертонией и развитием гестоза, в связи с чем обязателен контроль уровня артериального давления, потребляемой соли и жидкости, диетотерапия.АНАТОМИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИК анатомическим причинам привычного выкидыша относят: врожденные аномалии развития матки (двойная, двурогая, седловидная, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка) и приобретенные анатомические дефекты - внутриматочные синехии (синдром Ашермана), субмукозную миому матки.Прерывание беременности при анатомических аномалиях матки может быть связано с неудачной имплантацией плодного яйца (часто на внутриматочной перегородке, вблизи субмукозного узла миомы), недостаточно развитой васкуляризацией и рецепцией эндометрия, тесными пространственными взаимоотношениями, часто сопутствующей истмико - цервикальной недостаточностью (ИЦН), гормональными нарушениями (гипоэстрогения, недостаточность лютеиновой фазы).В настоящее время для постановки диагноза проводят гистеросальпингографию, гистероскопию, в отдельных сложных случаях для верификации диагноза используют ядерно - магнитный резонанс органов малого таза.Оперативное лечение наиболее эффективно при наличии внутриматочной перегородки и синехий. Предпочтение отдается гистерорезектоскопии. Частота последующих выкидышей у данной группы женщин составляет 10% по сравнению с 90% до операции.Удаление внутриматочной перегородки производится гистерорезектоскопом при обязательном контроле со стороны брюшной полости за глубиной рассечения при помощи лапароскопа.При ведении беременности у подобных больных на ранних сроках целесообразен постельный или полупостельный режим, назначение спазмолитических (но-шпа) и растительных седативных препаратов, терапия дюфастоном до 16-18 недель гестации в суточных дозах 20-30 мг.Обязательным является назначение комплекса метаболической терапии для нормализации обменных процессов и профилактики гипотрофии плода, а также препаратов, улучшающих кровообращение в сосудах плаценты - эссенциале-форте, актовегина, троксевазина.РОЛЬ ИНФЕКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИИсследования последних лет показали, что у женщин с привычным невынашиванием бактериально - вирусная колонизация эндометрия встречается достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом.Так, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован у 73% больных, в 87% наблюдается персистенция условно - патогенных микроорганизмов в эндометрии.Смешанная вирусная инфекция (вирус простого герпеса, Коксаки А, Коксаки В, энтеровирусы 68-71, цитомегаловирус) сочетается с персистенцией 2-3 и более анаэробных и аэробных бактерий.Обследование вне беременности больных с привычным невынашиванием обязательно должно включать бактериологическое исследование отделяемого цервикального канала и при обнаружении патогенных микроорганизмов определение их чувствительности к антибиотикам.Проведение антибактериальной терапии, подобранной индивидуально помогает нормализовать иммунологические процессы в эндометрии, создать благоприятные условия для последующей имплантации и предотвратить инфекционное поражение эмбриона. Целесообразно сочетать антибактериальную терапию с приемом трихопола либо клиндамицина, воздействующих на анаэробную флору.В ведении больных с персистирующей вирусной инфекцией основное внимание уделяется повышению защитных сил организма для избежания обострений во время беременности. Опасность для плода представляет только первая встреча организма с вирусами простого герпеса и цитомегаловируса у серонегативных женщин.Вне беременности при частых обострениях герпетической инфекции назначается противорецидивный курс противовирусными препаратами: виролексом, ацикловиром, фамвиром, валтрексом. Используются иммуномодулирующие препараты - ларифан, ридостин, деринат, имунофан.В первом триместре беременности при обострении вирусной инфекции целесообразно в/в капельное введение иммуноглобулина в дозе 25,0 мл через день трехкратно или препарата октагам в дозе 2,5-5 г (50-100 мл). У вирусоносителей с частыми обострениями необходимо провести подобные курсы во II и III триместрах беременности.ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯВ настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности связано с иммунологическими нарушениями. Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к отторжению эмбриона / плода.При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов ребенка, полученных от отца и являющихся потенциально чужеродными для организма матери.В настоящее время к аллоиммунным процессам, ведущим к отторжению плода относят: наличие у супругов повышенного количества общих антигенов системы HLA (родственные браки); низкий уровень блокирующих антител в сыворотке матери; повышенное содержание естественных киллеров в эндометрии и периферической крови матери как вне, так и во время беременности.При аутоиммунных процессах предметом агрессии иммунной системы становятся собственные ткани материнского организма.В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения сосудов развивающейся плаценты. Из аутоиммунных нарушений, являющихся причиной акушерской патологии общепризнанным является антифосфолипидный синдром (АФС).АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМЧастота встречаемости АФС среди пациенток с привычным выкидышем составляет 27-42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона / плода наблюдается у 90-95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам.Микротромбозы в сосудах формирующейся плаценты нарушают ее функцию, что ведет к плацентарной недостаточности и в ряде случаев заканчивается гибелью эмбриона / плода.В случае наличия указаний на самопроизвольные выкидыши, неразвивающиеся беременности, преждевременные роды, раннее развитие гестоза, плацентарной недостаточности, отслойки плаценты в совокупности с тромбозами венозных или артериальных сосудов и / или тромбоцитопенией диагноз АФС вероятен по клиническим критериям. Данные лабораторных методов исследования (положительная проба на волчаночный антикоагулянт, циркуляция аутоантител к фосфолипидам) позволяют подтвердить диагноз АФС.При подготовке к беременности женщин, страдающих антифосфолипидным синдромом необходимо провести исследование влагалищного биотопа, посевов из цервикального канала на бактериальную инфекцию, выявление хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной инфекции методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также антител к генитальному герпесу, цитомегаловирусу с целью определения формы заболевания. Обязательным этапом является проведение этиотропной антибактериальной и противовирусной терапии, что в ряде случаев позволяет снизить активность аутоиммунного процесса.После курса лечения рекомендуется повторное исследование коагуляционных тестов на волчаночный антикоагулянт и гемостазиограммы (с интервалом 6-8 недель после первого определения). Для подавления аутоиммунного процесса, особенно при наличии в анамнезе потерь плода, тромбозов и других клинических проявлений АФС, считается целесообразным назначение глюкокортикоидной терапии уже в качестве подготовки к беременности во II фазе предполагаемого фертильного цикла. Малые дозы преднизолона 5 мг или метипреда 4 мг в сутки в ряде случаев позволяют снизить активность аутоиммунного процесса и предотвратить развитие гемостазиологических нарушений. Если начальная доза кортикостероидов не подавляет аутоиммунные реакции, то она увеличивается на 2-2,5 мг до исчезновения ВА, но не более 8-10 мг в сутки (вне беременности).При ведении беременных, страдающих АФС необходим тщательный контроль за течением аутоиммунного процесса, состоянием системы свертывания крови, профилактика, диагностика и лечение возникающих нарушений. Стероидную терапию необходимо продолжать на протяжении всей беременности и 10-15 дней послеродового периода с последующей постепенной отменой.Особое внимание уделяется коррекции гемостазиологических нарушений. При гиперфункции тромбоцитов назначаются антиагреганты - курантил (75-150 мг ежедневно), трентал 300-600 мг или теоникол 0,045 мг в сутки. Контроль гемостазиологических показателей целесообразно осуществлять 1 раз в 2 недели, во время подбора терапии - по показаниям.В случаях, когда патологическая активность тромбоцитов сочетается с гиперкоагуляцией в плазменном звене системы гемостаза и появлением маркеров внутрисосудистого тромбообразования патогенетически обосновано раннее применение малых доз гепарина (по 5000 ЕД 3 раза в сутки подкожно). Возможно применение гепарина - 10000 ЕД в сутки внутривенно капельно на 400 мл реополиглюкина. В настоящее время предпочтение отдается использованию низкомолекулярных гепаринов: применяется фраксипарин (суточная доза 2850 ME, 5700 ME), фрагмин (суточная доза 2500 ME, 5000 ME). Длительность гепаринотерапии определяется степенью выраженности гемостазиологических нарушений. Назначение гепаринов позволяет стабилизировать параметры хронометрической коагуляции, вызвать лизис фибриновых сгустков, предотвратить инфаркты в плацентарной ткани, улучшить фетоплацентарный кровоток и предупреждает развитие тромбоэмболических нарушений у беременной.Назначение малых доз аспирина 80-100 мг в сутки способствует потенциированию действия гепарина, предотвращает развитие гиперкоагуляции.В ряде случаев, особенно у вирусоносителей, прием кортикостероидных препаратов может вызывать обострение воспалительных заболеваний, что неблагоприятно сказывается на течении беременности в последующем. Для профилактики реактивации вирусной инфекции на фоне приема глюкокортикоидов и для лечения плацентита у больных АФС проводят внутривенное капельное введение иммуноглобулина в дозе 25,0 мл через день 3 дозы. Введение подобных малых доз иммуноглобулина целесообразно в первом триместре беременности, в сроке 24 недели и перед родами. Несмотря на выраженный положительный эффект гепаринотерапии у ряда пациенток отмечается толерантность к препарату, у некоторых больных аллергическая реакция в виде покраснения, отека, зуда в местах инъекций.В случаях, когда медикаментозная терапия малоэффективна, доза глюкокортикоидов недостаточна, чтобы подавить аутоиммунные реакции, явления гиперфункции тромбоцитов сочетаются с гиперкоагуляцией в плазменном звене гемостаза, в комплекс подготовки и ведения беременности целесообразно включать сеансы прерывистого плазмафереза.Применение данного метода позволяет снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать реологические свойства крови, ликвидировать гиперкоагуляцию, уменьшить дозу кортикостероидных препаратов, антиагрегантов и антикоагулянтов на фоне повышения чувствительности организма к более низким дозам медикаментов, что особенно важно при плохой их переносимости.Показаниями к проведению плазмафереза во время беременности являются:- выраженная активность аутоиммунного процесса;- гиперкоагуляция, как проявление хронического ДВС-синдрома, не соответствующая сроку беременности и не поддающаяся коррекции медикаментозными препаратами;- аллергические реакции на введение антикоагулянтов и антиаггрегантов;- активация бактериально - вирусной инфекции (хориоамнионит) во время беременности в ответ на используемые дозы кортикостероидов;- обострение хронического гастрита и / или язвенной болезни желудка, 12-перстной кишки, требующее снижения доз стероидов или прекращения глюкокортикоидной терапии.Противопоказания:1. Выраженные органические изменения со стороны сердечно - сосудистой системы.2. Анемия (уровень гемоглобина ниже 100 г/л).3. Гипопротеинемия (уровень белка ниже 60 г/л).4. Гипокоагуляция.5. Иммунодефицитные состояния.6. Аллергические реакции на антикоагулянты, коллоидные и белковые препараты.Относительными противопоказаниями являются отсутствие венозного доступа, флебиты периферических вен в стадии обострения.ТЕРАПИЯ УГРОЗЫ ПОЗДНИХ ВЫКИДЫШЕЙ И ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВПоздние выкидыши и преждевременные роды являются частыми осложнениями у больных с привычным невынашиванием беременности.Среди факторов, способствующих развитию поздних потерь беременности выделяют:- внутриутробную инфекцию (хориоамнионит);- преждевременное излитие околоплодных вод;- истмико - цервикальную недостаточность;- отслойку нормально- или низкорасположенной плаценты;- факторы, ведущие к перерастяжению матки (многоводие, многоплодная беременность, макросомия при диабете);- пороки развития матки, миому матки (нарушение пространственных взаимоотношений, ишемические дегенеративные изменения в узле);- инфекции верхних мочевых путей (пиелонефрит, бессимптомная бактериурия);- хирургические операции во время беременности, особенно на органах брюшной полости;- травмы;- экстрагенитальные заболевания, нарушающие метаболические процессы у беременной и приводящие к внутриутробному страданию плода (гипертензия, бронхиальная астма, гипертиреоз, заболевания сердца, анемия с уровнем гемоглобина менее 90 г/л);- наркоманию, интенсивное курение.Установлено, что выживаемость недоношенных новорожденных определяется рядом факторов:- гестационным возрастом;- весом при рождении;- полом;- характером предлежания (смертность при тазовом предлежании в 5-7 раз выше, чем при головном в случае ведения родов через естественные родовые пути);- способом родоразрешения;- характером родовой деятельности (фактор риска - быстрые роды);- наличием преждевременной отслойки плаценты;- тяжестью внутриутробного инфицирования плода; прогноз для детей хуже при многоплодной беременности.Следовательно, особую важность приобретает своевременная диагностика и коррекция возникающих нарушений с целью предотвращения рождения глубоко недоношенного ребенка.Однако в ряде случаев возникают акушерские ситуации, требующие оказания экстренных мер по устранению регулярных сокращений матки, с последующим обязательным проведением терапии, направленной на устранение причин, приведших к развитию родовой деятельности (нормализация фетоплацентарного кровотока, профилактика внутриутробной гипоксии плода, лечение плацентарной недостаточности, аутоиммунных процессов, коррекция нарушений в системе гемостаза и т.д.).Лекарственными средствами неотложной помощи при возникновении регулярных сокращений матки являются бета-миметики.В настоящее время широко используются препараты гинипрал, партусистен, венттокол.Показаниями для применения бета-миметиков являются:1. Угроза позднего самопроизвольного прерывания беременности или преждевременных родов (с 16 до 37 недель гестации).2. Предотвращение травматизма плода при быстрых преждевременных родах.3. Терапия быстрых и стремительных своевременных родов, дискоординации родовой деятельности.4. Нормализация фето - плацентарного кровотока в комплексном лечении плацентарной недостаточности.5. Профилактическое применение при оперативных вмешательствах на матке и органах брюшной полости.6. Необходимость расслабления матки перед экстренным родоразрешением путем операции кесарево сечение.Условиями для использования (бета-миметиков являются срок беременности более 16 недель, живой плод, целый плодный пузырь, открытие шейки матки не более, чем на 4 см, отсутствие противопоказаний для назначения бета-миметиков.При угрозе поздних самопроизвольных прерываний беременности и угрозе преждевременных родов терапия должна быть начата с внутривенного капельного введения раствора бета-миметика с начальной скоростью 6-8 капель в минуту под контролем индивидуальной переносимости, артериального давления, частоты сердечных сокращений матери и плода.За 30 минут до завершения инфузии назначается таблетированная форма препарата 4-6 раз в сутки. Длительность применения препарата подбирается индивидуально, однако продолжительность должна быть не менее 14 дней.Побочные эффекты и осложнения.Потливость, головная боль, тремор, тошнота, рвота, головокружение, сердцебиение, снижение диастолического давления. Редко: ангионевротический отек, аллергические реакции, коллапс, бронхоспазм. Возможно повышение содержания глюкозы и холестерина в крови, тахикардию у плода.Противопоказания.- Тиреотоксикоз.- Сердечно - сосудистые заболевания (стеноз устья аорты, миокардит, тахиаритмии, врожденные и приобретенные пороки сердца, нарушения сердечного ритма).- Сахарный диабет.- Закрытоугольная форма глаукомы.- Внутриматочная инфекция.- Кровянистые выделения при предлежании плаценты.- Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.- Подозрение на несостоятельность рубца на матке.- Нарушения сердечного ритма плода.- Пороки развития плода.В терапии угрозы поздних выкидышей и преждевременных родов используются препараты магния - сернокислая магнезия внутривенно, внутримышечно, препарат Магне-В6, а также спазмолитики.ЭЛЕКТРОРЕЛАКСАЦИЯ МАТКИВ ряде случаев для быстрого расслабления матки при угрозе поздних выкидышей и преждевременных родов с успехом проводится электрорелаксация матки. Данный метод может быть использован наряду с медикаментозной терапией и способствует повышению эффективности лечения и снижению медикаментозной нагрузки на организм матери и плода. Механизм терапевтического действия электрорелаксации заключается в рефлекторном воздействии на матку через органоспецифические зоны кожи и непосредственно на миометрий. Длительность процедуры составляет 20-30 минут, проводится 1 раз в сутки, контроль за эффективностью осуществляется клинически. Противопоказаниями к назначению электрорелаксации являются: отслойка плаценты, кровотечение, внутриутробная гибель плода, хориоамнионит, индивидуальная непереносимость воздействия.