Платформа «Аденовирусная»https://prof-afv.livejournal.com/40357.htmlНа рисунке ниже аденовирус, реальные вирусные частицы (по-научному – вирионы) и их модель. Обратите внимания на высокоупорядоченную, симметричную форму вирионов (это идеальный многогранник с 20-ю треугольными гранями - икосаэдр). Из каждой вершины многогранника (всего их 12) «торчит» длинный отросток, похожий на барабанную палочку (он называется «файбер»). Именно файбер является «якорем», с помощью которого аденовирусы «швартуются» к клетке, связываясь с рецептором.В геноме аденовирусов (как, впрочем, и других вирусов) закодированы два типа белков – структурные (те, из которых построен вирион) и неструктурные (те, которые необходимы для репликации (прим. мое размножения?) вируса, но в состав вирионов не входят). Для того чтобы превратить обычный аденовирус в вектор для доставки тех или иных генов, с ним проделывают генно-инженерный «фокус». Некоторые гены неструктурных белков удаляют. А на их место можно вмонтировать «вставку» - ген, который модифицированный вирус (его называют вектором) может доставить в клетки. Но как же получить «урожай» модифицированных вирионов, если гены неструктурных белков необходимых для репликации вируса у них удалены? Для этого нужны специальные клеточные культуры способные компенсировать дефект в вирусном геноме. Это позволяет получить «урожай» аденовирусных вирионов, несущих вставку. Но в обычных клетках эти вирионы размножаться не смогут. По внешнему виду «рукотворные» вирионы ничем не отличаются от природного аденовируса. Они способны швартоваться на те же клетки, что и вирус из которого «сделаны», проникать внутрь клеток и запускать синтез вирусных белков, как собственных, так и белка, кодируемого вставкой. Но формировать новое «поколение» вирионов такие аденовирусные векторы не способны. Поэтому их называется нереплицирующимися. Дело в том, что для размножения внутри обычных клеток вирусу необходимы те неструктурные белки, гены которых были удалены из вектора. Иммунная система распознаёт все вирусные  белки, включая белок, кодируемый вставкой, и реагирует на них иммунными ответами разных типов. В каком-то смысле иммуногенность такой вакцины (ответ на белок, кодируемый вставкой) это «побочный эффект» иммунного ответа на аденовирус.ПлюсыУ вакцин на аденовирусных платформах немало достоинств. Они имитируют природную инфекцию и запускают все виды иммунного ответа (антительный, Т-клеточный, врождённый). Для таких вакцин не нужен адъювант (добавка, повышающая иммуногенность). Возможны безинъекционные варианты введения (аэрозоль, пищевые капсулы). Отсутствуют опасности, связанных с «несанкционированным проживанием» вакцинного вектора - нереплицирующийся аденовирусный вектор не размножается в клетках вакцинированного человека и его ДНК не способна встроиться в вирусный геномМинусы Отсутствие необходимости в адъюванте связано с тем, что вакцины на аденовирусных векторах вызывают местную воспалительную реакцию. Как правило, она короткая и контролируемая. Но могут развиваться и более серьёзные побочные эффекты (чем выше доза вакцины, тем чаще). Быстротечность вызываемого вакциной квази-инфекционного процесса сказывается на интенсивности и, особенно, на длительности иммунных ответов на вакцину. Для достижения необходимого уровня иммунитета и его поддержания требуются «подхлёсты» (повторные введения вакцины). Побочным эффектом многократных повторных вакцинаций является развитие иммунного ответа на сами аденовирусные компоненты вектора. Возникает порочный круг – падение уровня антител на специфический антиген (кодируемый вставкой) требует подхлёста, а каждая повторная иммунизация стимулирует антительный ответ (нейтрализующие антитела) против собственно аденовирусных антигенов. Общая проблема аденовирусных векторов (на основе аденовирусов человека) состоит в том, что в человеческих популяциях циркулирует множество аденовирусов (около 70 типов) и у многих людей есть нейтрализующие антитела против каких-то из них. Если человеку, у которого есть такие антитела, вводится вакцина, в основе которой человеческий аденовирус, то часть введенной дозы  нейтрализуется. Из-за этого иммуногенность вакцины значительно понижается. Так получилось, что первый нереплицирующийся аденовирусный вектор был сделан на основе аденовируса человека 5-го типа (Ad-5). И этот тип аденовирусного вектора стал наиболее «популярным» - подавляющее большинство исследований в этой области использовало именно этот вектор. К сожалению, оказалось, что антитела к аденовирусу человека 5-го типа имеются у многих людей (до 50% популяции). Проблема «высветилась» особенно ярко при самых масштабных клинических испытаниях вакцины против ВИЧ, сделанной на этой платформе. На эту американскую экспериментальную вакцину возлагали большие надежды. Вакцина оказалась неэффективной (в смысле защиты от ВИЧ). Более того, выяснилось, что у тех испытуемых, которые до вакцинации уже имели антитела против аденовируса 5-го типа, чувствительность к ВИЧ была даже несколько повышена (прим. мое стоит прочитать вот эту статью https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32156-5/fulltext). В качестве альтернативы «векторам Ad-5” были сделаны аналогичные векторы на основе аденовируса человека 26-го типа (Ad-26), антитела к которому встречаются значительно реже. Пытаются использовать и более радикальный приём – сделаны нереплицирующиеся аденовирусные векторы на основе вирусов человекообразных обезьян – шимпанзе и гориллы. Эти вирусы легко инфицируют человеческие клетки, а антитела к ним у людей отсутствуют. Последнее, впрочем, нуждается в уточнении. Дело в том, что, по крайней мере, у африканцев в странах южнее Сахары такие антитела встречаются. Это известно достаточно давно, но систематически этот вопрос пока не изучен.Послужной список вакцин на нереплицирующихся аденовирусных векторах.Пока нет ни одной вакцины для профилактики заболеваний человека, которая сделана на этой аденовирусной платформе и успешно прошла бы клинические испытания на протективную эффективность (Фаза 3). В ветеринарии разрешена лишь одна такая вакцина — против бешенства у диких животных.Аденовирусные вакцины против COVID-19Из наиболее продвинутых в Фазе 3 клинических испытаний это: российская ГамКовидВак (Ad26 и Ad5), китайская CanSinoBio (Ad5), американская Ad26.COV2.S/Johnson&Johnson (Ad26) и британская  AZD1222/AstraZeneka («оксфордская»). Последняя стоит особняком – вектор этой вакцины сделан из аденовируса шимпанзе, у остальных векторы из аденовирусов человека. Прим. Статья датирована ноябрем 2020г.Из комментариев к статьеА вот я задался таким вопросом: хорошо, аденовирус человека может вызвать во вторую вакцинацию малоэффективную нужную реакцию организма1) А если условно через год-два? (Скажем, в случае вакцинации раз в год — год аденовирусной, год другого формата, такую схему внедрить) Вряд ли тут стерилизующий иммунитет аки корь2) С аденовирусами шимпанзе/другого вида то же самое или же в силу их прямо-таки чужеродности другая картина возможна?ответ1) схема с "праймом" аденовирусной вакциной и "подхлёстом" мРНК или субъединичной это возможный вариант. Но он не решает проблемы предсуществующих антител против аденовируса.2) при использовании аденовируса шимпанзе проблемы предсуществующих антител нет. С точки зрения иммунной системы, при «первой встрече» с аденовирусом и человека и шимпанзе они одинаково "чужеродны"вопрос1) Скорее имелось в виду «подождать, пока антитела от аденовируса уйдут в ноль, и потом уже снова можно его использовать» Это мысли на возможное перспективное использование в будущем, когда условно снова требуется вакцинация во избежание вспышки эпидемии. Или же они не уходят в ноль/при встрече с аденовирусом уйдут на максимум очень быстро?ответАнтитела, приобретённые в результате естественного инфицирования, держатся очень долго.Как будет с вакцин-индуцированными антителами надо мониторить. Но ответ будет не скоро.