Asosiy farmakologik ta’siri

Asosiy farmakologik ta’siri. Tinchlantiruvchi vosita.
Ilova. Quyidagi korxona farmakopeya maqolasida keltirilgan reaktivlar, titrlovchi eritmalar va indikatorlar DF XI, 1- va 2-nashrning tegishli bo’limlarida keltirilgan.
Tinctura crataegi - Do’lana nastoykasi
Tarkib:
Do’lana mevalari (yanchilgan) - 100 g
(FM 42 O’z-0208-2007)
Etil spirti 70 % - 1 litr nastoyka hosil bo’lguncha
(DSt 5962-67, FM 42 O’z-0243-2010,
FM 42 O’z-0171-2010, O’z DSt 958:2000)
Tavsif. Sariq-zarg’aldoq yoki sariq-qizil rangli, shirin ta’mli, tiniq suyuqlik. Nastoykaning tashqi ko’rinishi DF XI, 2 nashr, 148 b. talabiga mos kelishi kerak.
Chinligi. 2 ta probirka olib unga preparatning 3 ml miqdoridagi hajmi solinadi; birinchi probirkaga 2 ml konsentrlangan xlorid kislotasi solinadi, ikkinchi probirkaga 2 ml suv solinadi. Ikkala probirkani suv hammomida 5 daqiqa davomida qizdiriladi, Birinchi probirkadagi eritmani ikkinchi probirkadagi eritmaga solishtiriladi, bunda birinchi probirkadagi eritma qizil rangga bo’yaladi (antotsianlar).
10 ml preparatni bug’latish kosachasiga solinadi va suv hammomida quruq qoldiq qolguncha bug’latiladi. Qoldiqni 2 ml 70 % li etil spirtida eritiladi, 0,05 g magniy metali yoki magniy qirindisidan qo’shiladi va 0,5 ml konsentrlangan xlorid kislotasidan solinadi, aralashtiriladi, 30 daqiqa davomida 45-50ºC haroratda suv hammomida qizdiriladi, eritma sovutiladi va 5 ml hajmdagi probirkaga solinadi; eritma asta-sekin qizil-jigarrang rangga bo’yaladi (flavonoidlar).
Peparatning 5 ml miqdoriga 0,3 ml natriy gidroksid va 3 ml Feling reaktividan solib qaynaguncha qizdiriladi; qizil cho’kma hosil bo’ladi (qand).
Quruq qoldiq. 1,0% dan kam bo’lmasligi kerak (DF XI, 2 nashr, 148 b.).
Zichligi. 0,885 g/sm3 dan 0,910 g/sm3 gacha (DF XI, 1 nashr, 24 b., 1-usul).
Qadoqni to’ldirish hajmi. TSt 64-492-85 talabiga javob berishi kerak.
Hajmi 20 ml dan 25 ml gacha bo’lgan qadoqlar uchun chetlanish ±5% ga, hajmi 40 ml dan 50 ml gacha bo’lgan qadoqlar uchun esa chetlanish ±3% ga teng bo’lishi kerak.
Nazorat natijasida olingan natijalar qoniqarsiz bo’lsa tekshirish ikki marta ko’p miqdordagi namunalarda olib boriladi.
Og’ir metallar. Preparat og’ir metallarga hos bo’lgan tekshiruv talabiga javob berishi kerak ( 0,001 % dan ko’p emas; DF XI, 1 nashr, 171 b., DF XI, 2 nashr, 148 b.).
Mikrobiologik tozalik. Tekshirish DF XI, 2 nashr, 87 b. va 12.10.2005 y. dan O’zgartirish №2, kategoriya B ga asosan, tekshiruv davomida antimikrob faollikka ega preparat sifatida o’tkaziladi.
1 ml preparat tarkibidagi aerob bakteriyalarning umumiy soni 104 va zamburug’larning umumiy soni 2 x 102, enterobakteriyalar va boshqa grammanfiy bakteriyalarning soni 102 dan ko’p bo’lmasligi kerak. 1 ml preparat tarkibida Pseudomonas aeruginosa va Staphylococcus aureus va 10 ml preparat tarkibida Salmonella bo’lishiga yo’l qo’yilmaydi.
Miqdoriy tahlil. 1-usul. 5 ml preparatni hajmi 25 ml bo’lgan o’lchov kolbasiga solinadi, 6 ml alyuminiy xlorid eritmasidan qo’shiladi, eritmani 3 daqiqa davomida qaynab turgan suv hammomida ushlab turiladi, tezda sovutiladi, pH 4,0 bo’lgan bufer eritmadan 2 ml qo’shiladi, eritma hajmini 70% li etil spirti bilan belgisigacha yetkaziladi va aralashtiriladi.
Hosil bo’lgan eritmaning optik zichligini spektrofotometrda 409 nm to’lqin uzunligida qalinligi 10 mm bo’lgan kyuvetada aniqlaniladi. Solishtiriluvchi eritma sifatida hajmi 25 ml bo’lgan o’lchov kolbasida tayyorlangan 5 ml preparat, 2 ml pH 4,0 bo’lgan bufer eritma va hajmini 70% li etil spirti bilan belgisigacha yetkazib hosil qilingan eritmadan foydalaniladi.
Parallel ravishda tarkibida 1 ml giperozid GSN saqlagan eritmaning optik zichligini ham o’lchanadi, ushbu eritmani tayyorlash uchun tekshiriluvchi eritmani tayyorlash jarayoni bayonidagi “25 ml hajmli o’lchov kolbasiga solinadi” so’zlaridan boshlab davom etgan amallar takrorlanadi. Solishtiriluvchi eritma sifatida hajmi 25 ml o’lchov kolbasida tayyorlangan, 1 ml giperozid GSN, 2 ml pH 4,0 bo’lgan bufer eritma va hajmini 70% li etil spirti bilan belgisigacha yetkazib hosil qilingan eritmadan foydalaniladi.
Flavonoidlarning giperozid uchun hisoblangan umumiy foiz miqdori (X) quyidagi formula yordamida hisoblab topiladi:
bu yerda: D1 – tekshiriluvchi eritmaning optik zichligi;
D0 – giperozid GSN eritmasining optik zichligi;
m0 – tortib olingan giperozid GSN ning og’irligi, grammlarda.
Preparatdagi flavonoidlarning giperozidga nisbatan hisoblangandagi miqdori 0,002% dan kam bo’lmasligi kerak.
Ilova. 1. Giperozid GSN eritmasini tayyorlash. Oldindan 130-135ºC haroratda 3 soat davomida quritilgan giperozid GSN (FM 42-1088-81) dan 0,05 g (aniq tortma) olib hajmi 100 ml bo’lgan o’lchov kolbasiga solinadi va 50 ml 70% li etil spirti bilan suv hammomida qizdirilib turgan holda eritiladi, eritmani xona haroratigacha sovutiladi, eritma hajmi keltirilgan spirt bilan kolba belgisigacha yetkaziladi, aralashtiriladi.
Eritmaning yaroqlilik muddati 1 oy.
2. pH 4,0 bo’lgan bufer eritmasini tayyorlash. 10 ml 1 mol/l natriy gidroksidini hajmi 100 ml bo’lgan o’lchov kolbasiga solinadi, 57 ml sirka kislotasi qo’shiladi, belgisigacha suv bilan yetkaziladi va aralashtiriladi.
Eritmaning yaroqlilik muddati 2 oy.
3. Alyuminiy xlorid eritmasini tayyorlash. 2 g alyuminiy xloridni (DSt 3759-75) hajmi 100 ml bo’lgan o’lchov kolbasiga solinadi va 50 ml 70% li etil spirtida eritiladi, eritma hajmi keltirilgan spirt bilan belgigacha yetkaziladi va aralashtiriladi.
Eritmaning yaroqlilik muddati 3 oy.
2 – usul (alternativ). 5 ml preparatni hajmi 25 ml bo’lgan o’lchov kolbasiga solinadi, 6 ml alyuminiy xlorid eritmasidan qo’shiladi, suv hammomida 3 daqiqa davomida qizdiriladi, tezda sovutiladi, belgisigacha 70% li etil spirti bilan yetkaziladi va aralashtiriladi.
Eritmaning optik zichligi spektrofotometrda 430 nm to’lqin uzunligida va qalinligi 10 mm li kyuvetada o’lchanadi.
Solishtiriluvchi eritma sifatida hajmi 25 ml li o’lchov kolbasida tayyorlangan 5 ml preparat va hajmi belgisigacha 70 % li spirt bilan yetkazilgan eritmadan foydalaniladi.
Preparat tarkibidagi flavonoidlarning kversetinga nisbatan hisoblangan foiz miqdori (X) nisbiy yutish ko’rsatkichi yordamida topiladi:
bu yerda: D1 – tekshiriluvchi eritmaning optik zichligi;
475 – kversetin va alyuminiy xlorid kompleksining 430 nm to’lqin uzunligidagi nisbiy yutish ko’rsatkichi .
Flavonoidlar yig’indisining kversetinga nisbatan hisoblangandagi miqdori 0,002% dan kam bo’lmasligi kerak.
Ilova. 1. Alyuminiy xlorid eritmasini tayyorlash. 2 g alyuminiy xloridni (DSt 3759-75) hajmi 100 ml bo’lgan o’lchov kolbasida 50 ml 70% li etil spirti bilan eritiladi, eritma hajmi keltirilgan spirt bilan kolba belgisigacha yetkaziladi va aralashtiriladi.
Eritmaning yaroqlilik muddati 3 oy.
Qadoqlash. 20, 25, 40 va 50 ml hajmdan TSh 64-2-208-79 yoki TSh 64-17490735-01:2006 ga asosan FK-OS tipidagi tomizgichli-flakonlarga, TSh 64-2-282-84 yoki TSh O’z 10-03-0334056-3-95 yoki TSh O’z 64-16965647-01-98 ga ko’ra zich berkitilgan tomizgich tiqinli, yoki 20, 25, 40 yoki 50 ml hajmli qo’ng’ir rangli flakonlarga, TSt 64-2-87-81 yoki TSh 64-17400735-01:2006 ga ko’ra vintli bo’yinli, TSt 64-2-87-81 yoki TSh O’z 10-03-0334056-3-95 ga ko’ra yoki TSh 64-17707896-02:2002 yoki TSh O’z 64-16965647-01-98 ga asosan polietilen tiqinli va plastmassa qopqoqchali yoki TSh 64-17707896-02:2001 yoki TSh 64-17385978-01:2001 ga asosan perforirlangan bo’lakli halqaga ega bo’lgan alyumin qalpoqchali idishlarga qadoqlanadi.
20, 25, 40 va 50 ml hajmdan polietilentereftalatdan yasalgan flakonlarga, TSh 64-15390981-02:2003 va O’zg. №1 TSh 64-15390981-02:2003 ga ko’ra qopqoqli yoki TSh 64-22956650-01:2009 ga asosan polietilentereftalatdan yasalgan va plastmassa qopqoqli flakonlarga qadoqlanadi.
Har bir tomizgichli flakon yoki flakonga DSt 7625-86E ga ko’ra yorliq qog’ozidan tayyorlangan yopishqoq yorliq yoki DSt 18510-87E ga ko’ra yozuv yoki o’zi yopishadigan yorliq yopishtiriladi.
Flakonlar 5-10 ta qo’llash yo’riqnomasi bilan birgalikda DSt 7376-89 ga asosan gofrirlangan karton yoki DSt 7933-89E ga ko’ra quti uchun foydalaniladigan qutiga qadoqlanadi. Qutilar DSt 18251-87 ga asosan yopishtiruvchi tasma yoki DSt 6309-87 ipak iplar yordamida, yoki TSh 17-05-009-80 ga ko’ra propilen iplar yordamida boylanadi, bog’lam ohiriga DSt 7625-86E ga ko’ra yorliq qog’ozidan yoki DSt 18510-87E ga asosan yozuv qog’ozidan yasalgan yorliq yopishtiriladi.
Guruh va transport tarasi DSt 17768-90E talabiga javob beradi.
Yorliqlash. Yorliqda ishlab chiqaruvchi nomi, uning manzili va tovar belgisi, preparatning lotin, o’zbek va rus tillaridagi nomi, preparatning millilitrdagi hajmi, saqlash sharoiti, ro’yhatdan o’tish raqami, seriya raqami, yaroqlilik muddati, shtirx kodi (zarur bo’lsa).
Guruh qadog’ida qo’shimcha ravishda qadoq miqdori ko’rsatilgan bo’ladi.
Transport tarasini yorliqlash DSt 14192-96 ga asoslanadi.
Ilova. Preparatni O’zbekiston Respublikasi hududidan tashqariga eksport qilingan holatlarda yorliqlash matni importyor davlat talabi yoki shartnomaga asosan belgilanadi.
Tashish. DSt 17768-90 ga asosan.
Saqlash. Salqin, yorug’likdan himoyalangan joyda.
Yaroqlilik muddati. 4 yil.
Asosiy farmakologik guruhi. Yurak qon-tomir sistemasiga ta’sir qiluvchi vosita.
Ilova. Quyidagi farmakopeya maqolasida keltirilgan reaktivlar, titrlovchi eritmalar va indikatorlar DF XI, 2-nashrning tegishli bo’limlarida keltirilgan.
Biofarmatsiya. Biologik samaradorlik va uni aniqlash. Ibuprofen tabletkasi misolida.
Biofarmatsiyaning asosiy vazifasi dorilarning biosamaradorligini oshirish, shu bilan birga ularning zaharliligini va qo‘shimcha ta’sirini kamaytirishdir. Dorilarning biosamaradorligiga fiziologik, biokimyoviy va farmatsevtik omillar ta’sir ko‘rsatadi. Ulardan biz uchun eng muhimi farmatsevtik omillardir. Ularga dorishunos bevosita ta’sir ko‘rsata olishi mumkin. Hozirgi vaqtda biofarmatsevtik tadqiqotlar bir necha yo‘nalishda olib boriladi. Ular farmatsevtik omillarning ta’sirini, dorilarning so‘rilishini va xarakatlanishini, biotransformatsiyasini, dori moddalarining organizmda taqsimlanishini va ajralib chiqishini, preparatlarni biologik o‘zlashtirish imkoniyatlarini va ularni aniqlash usullarini yaratishni, hamda preparatlarning farmakokinetikasini, ya’ni qonda yoki boshqa suyuqliklardagi miqdorini aniqlash usullarini o‘rganadi.
“Farmatsevtik omillar” tushunchasi preparatlarni tayyorlashdagi barcha jarayonlarni o‘z ichiga olmasdan, faqat dori moddaning terapevtik faolligiga ta’siri aniqlangan omillarnigina o‘z ichiga oladi. Farmatsevtik omillar orasida yordamchi moddalar, ularning tabiati va miqdori, dori moddaga ko‘rsatadigan ta’sirining murakkabligi va muhimligi jihatidan qolgan barcha omillardan ajralib turadi. Deyarli barcha preaparatlarning tarkibida yordamchi moddalarning mavjudligi, ularning naqadar muhimligidan dalolatdir. YOrdamchi moddalar biofaol moddalarning o‘ziga xos tarkibiy qismi bo‘lib, u bilan doim aloqada bo‘ladi. Preparatlarning qo‘llanilishida yordamchi moddalar dori modda – organizm tizimiga o‘z ta’sirini ko‘rsatadi. Ular dori modda ta’sirini pasaytirishi, susaytirishi yoki turli sabablarga ko‘ra uni o‘zgartirishi mumkin. Masalan, amfetaminning tabletkasi, draje, granula, suspenziya yoki qiyomini tayyorlashda yordamchi modda sifatida karboksimetilsellyuloza qo‘llanilsa preparatning so‘rilishi butunlay yo‘qoladi. Shunday xodisani yordamchi modda sifatida tarkibiga jelatin qo‘shilgan sulfadimezin tabletkasida ham ko‘rish mumkin. Fenobarbitaldan PEO-4000 yordamchi moddasi bilan tayyorlangan shamcha va tabletkada suvda qiyin eriydigan kompleks birikma xosil bo‘ladi, natijada fenobarbitalning organizmga so‘rilishi yomonlashadi. Agar shunday dori turlari natriy barbital yoki boshqa barbituratlar bilan tayyorlansa, ishlatilgan PEO-4000 dorilar ta’siriga hech qanday salbiy ta’sir ko‘rsatmaydi. Sut qandi, bentonit, faollashtirilgan ko‘mir ishtirokida tayyorlangan atsetilsalitsil kislotasi, strixnin nitrat, apomorfin gidroxlorid dori turida ham so‘rilishning keskin kamayishi va terapevtik unumdorligining susayishi kuzatilgan. PVP ishtirokida tayyorlangan levomitsetin tabletkasining mikroblarga qarshi faolligi keskin kamaygan va aksincha salitsilamid, prednizalon kabi dorilarning so‘rilishi va terapevtik samaradorligi oshgan. Tabletkalarning biofarmatsevtik xususiyatlarini takomillashtirish usullaridan yana biri bu dori preparatlarini siklodekstrin ishtirokida yaratish hisoblanadi. Masalan, to‘ldiruvchi sifatida -siklodekstrindan foydalanib tayyorlangan digoksin va kavintonning parchalanishini keskin ravishda yaxshilangan, -siklodekstrin bilan tayyorlanagan salitsil kislotasi va diazolin tabletkasining parchalanish tezligi, biosamaradorligi oshgan, shuningdek oshqozon devorlarini qitiqlash xususiyatlarini ancha kamaytirgan. Shuningdek -siklodekstrin ishtirokida oddiy salibum o‘simligidan ajratib olingan flavonoidlar yig‘indisidan iborat salibor preparatidan tabletkalar olingan va uning biosamaradorligi o‘rganilgan. Ba’zan preparatlarning biosamaradorligini oshirish va dori moddaning organizmdagi konsentratsiyasini ma’lum vaqt oralig‘ida bir me’yorda ushlab turish uchun tabletkalarni tayyorlashda shunday yordamchi moddalar qo‘shiladiki, ular dori moddaning ajralib chiqish tezligini sekinlashtiradi. Masalan, salbutomol tabletkasining uzoq muddat ta’sir etuvchi turi ishlab chiqilgan bo‘lib, yordamchi modda sifatida akril smolasidan foydalanilgan.
Bularning hammasi yordamchi modda turi, miqdori, kiritish usuli dori moddaning faollik darajasi va biosamaradorligiga ta’sir etishini ko‘rsatadi. YOrdamchi moddalarning biofaol moddalar so‘rilishiga ta’siri nafaqat tabletkalarda, shuningdek turli farmakologik guruhlarga mansub dori modda saqlovchi shamcha, surtma va eritmalarda ham o‘rganilgan.
Demak, har bir dori modda uchun ishlatiladigan yordamchi modda biofarmatsevtik nuqtai nazaridan baholangan bo‘lmog‘i lozim.
Biofaol moddalarning fizik-kimyoviy xossalari nafaqat texnologik, shuningdek biofarmatsevtik nuqtai nazardan ham katta ahamiyatga ega. Masalan, sulfadimetoksin, digoksin va atsetilsalitsil kislota kukuni zarrachalarining maydalanib borishi bilan, ularning shamcha va tabletkalardan so‘rilish darajasi va tezligini oshirib boradi. Sulfadimezin kukunida esa o‘lchami 10 mkm dan kichik bo‘lmagan zarrachalarning mavjudligi uning so‘rilishiga salbiy ta’sir qiladi.
Dori turini tayyorlashdagi texnologik jarayonlar ham dorilarning turg‘unligi, sifati va biosamaradorligiga sezilarli ta’sir ko‘rsatadi. Nam donadorlash usuli qo‘llanilganda ayrim dorilar faolligining pasayishi tajribalar asosida isbotlangan. Masalan, rauvolfiya alkaloidini donadorlashda spirt va suv bilan namlanganda alkaloidni miqdori kamaygan. Tritritsin va neomitsinni donadorlashda NaKMS eritmasi ishlatilsa, ularning terapevtik unumdorligi ancha pasayadi va hakozo. To‘g‘ridan-to‘g‘ri presslab olingan tabletkalardagi dori moddalarning so‘rilish tezligi ko‘pincha donadorlash orqali olinganga nisbatan yuqori ekanligi amaliyotda tasdiqlangan.
Shunday qilib, farmatsevtik omillarni o‘rganish amaliy ahamiyatga ega, chunki me’yoriy texnik hujjat va adabiyotlarda keltirilgan tarkib va texnologiyaning to‘g‘riligi, biofarmatsevtik nuqtai nazardan baholanishi keltirilmagan. Ular to‘liq samara bermay, nobioekvivalentlikka sabab bo‘lishi mumkin.
1974 yilda biosamaradorlik “testi” Jahon Sog‘liqni saqlash tashkilotining 17-assambleyasi tomonidan qabul qilindi va shu tashkilotning tavsiyasi bilan bu test in vitro tajribalarida olib boriladi. So‘rilish tezligi preparatning suyuqlikda maksimal konsentratsiyasining hosil bo‘lish vaqti bilan ifodalansa, so‘rilish darajasi esa, dori moddani tekshirilayotgan va andoza dori turidan so‘rilgan miqdorining nisbati bilan belgilanadi. Ammo bu ko‘rsatkichlar so‘rilish to‘liq bo‘lganligi yoki bo‘lmaganligini ifodalab bera olmaydi. Bunda farmakokinetik taxlil yordam beradi. Farmakokinetik tahlil farmakoterapevtik va farmatsevtik omillarni to‘g‘ri tanlashga imkoniyat beradi. Biosamaradorlik testi tirik organizmlarda olib boriladi va aniqligi bilan ajralib turadi, ammo ular murakkab va uzoq vaqt talab qilganligi uchun ishlab chiqarishda kam qo‘llaniladi. Buning uchun Jahon Sog‘liqni saqlash tashkiloti tavsiyasi bilan biosamaradorlikni nistrumental – in vitro usuli qo‘llanila boshlandi. In vitro usullari orasida eng ko‘p qo‘llaniladigani dializ, “aylaniladigan kajava” va “aylanadigan kolba” usullaridir. “Aylanadigan kajava” usuli qattiq dori turlaridan biofaol moddaning ajralib chiqishini o‘rganishga qaratilgan, XI-DF ga rasmiy usul sifatida kiritilgan. In vivo va in vitro tajribalari asosida olingan ko‘rsatkichlarning bir-biriga mos kelishini bilish uchun ularning korrelyasiya koeffitsientini aniqlash lozim bo‘ladi. Korrelyasiya koeffitsienti qanchalik birga yaqin bo‘lsa, olingan natija shunchalik ijobiy hisoblanadi va bunday holatda korxona sharoitida ishlab chiqarilgan tabletkaning biosamaradorligi in vitro usuli bilan baholansa etarli bo‘ladi.
Tabletkaning biosamaradorligini in vitro usulida tekshirish uchun ishlatilgan “aylanadigan kajava” asbobi va uning tuzilishi.
Muayyan sharoitda, ma’lum vaqt ichida qattiq dori turidan ta’sir qiluvchi moddaning eritmaga o‘tgan miqdori tabletkaning erishi deyiladi. Tabletkalar erishini aniqlash uchun XI DF da keltirilgan «Aylanadigan kajava» asbobidan foydalaniladi.
Asbobning asosiy ishchi qismi silindr shaklidagi diametri 0,25 mm li to‘r kajava bo‘lib, unga tekshiriladigan tabletka solinadi, u xajmi 1 l gacha bo‘lgan suyuqlikda, tezligi xar daqiqada 50-200 marta aylanadi va 37+10S xarorat ta’minlab turiladi. Bunda asbobning xech qaysi qismi tebranmasligi shart. Erituvchi muhit sifatida suv yoki xususiy maqolalarda ko‘rsatilgan boshqa erituvchilar (xlorid kislota, pH ko‘rsatkichi turlicha bo‘lgan bufer eritmalar va x.k.) olinishi mumkin.
Tekshiriladigan bir dona tabletka kajavaga solinadi va u suyuqlikka tushiriladi. Bunda kajava idish tubidan 20+2 mm balandroq bo‘lishi kerak. Idish qopqog‘ini yopib, kajava xususiy maqolada ko‘rsatilgan tezlikda yoki daqiqasiga 100 marta tezlikda aylantiriladi. Xususiy maqolada ko‘rsatilgan vaqtdan yoki 45 daqiqadan so‘ng, eritma namunasi olinib, filtr qog‘ozi orqali suziladi va ko‘rsatilgan usul bilan ta’sir qiluvchi modda miqdori aniqlaniladi.
Qo‘llaniladigan analitik usul aniq bo‘lishi kerak, lekin dori turidagi ta’sir qiluvchi moddaning miqdori aniqlanadigan usuldan boshqacha bo‘lishi mumkin.
Dori turining xar bir seriyasi uchun 5 ta tabletkadan eritmaga o‘tgan modda miqdori aniqlanadi. Bunda tabletka tarkibidagi modda 100 % deb qabul qilinadi. Agar xususiy maqolalarda boshqacha talab qilinmagan bo‘lsa, 45 daqiqa davomida, suvda aylanish tezligi daqiqasiga 100 marta bo‘lganda ta’sir qiluvchi moddaning erigan miqdori dori turidagiga nisbatan 75 % dan kam bo‘lmasa seriya qoniqali hisoblanadi.
Buning uchun XI DF ning talabi bo‘yicha “aylanadigan kajava” asbobidan foydalanildi.
Asbobning kajavasiga bitta tabletka tortib solinib, 1000 ml natriy ishqorining 0,1 mol/l li eritmasi solingan idishga tushirildi.
Kajava 45 daqiqa davomida daqiqasiga 100 marta aylanish tezligi bilan aylantirildi. Belgilangan vaqt o‘tgandan so‘ng eritma filtr qog‘ozi orqali filtrlandi. Filtratning boshlang‘ich 5 ml tashlab yuboriladi. Filtratdan 10 ml olib, hajmi 100 ml bo‘lgan o‘lchov kolbasiga solinadi va belgisigacha natriy ishqorining 0,1 mol/l li eritmasi bilan etkaziladi. Eritmaning optik zichligi spektrofotometrda, qalinligi 10 mm bo‘lgan kyuvetada, 264 nm to‘lqin uzunligida o‘lchanadi.
Bir vaqtning o‘zida ibuprofenni standart ishchi eritmasi ham tayyorlanib, uning ham optik zichligi xuddi shu sharoitda aniqlanadi.
Eslatma: Ibuprofen standart ishchi eritmasini tayyorlash.
0,1 g (aniq tortma) ibuprofen substansiyasi, hajmi 100 ml bo‘lgan o‘lchov kolbasiga miqdoran o‘tkazilib, natriy ishqorining 0,1 mol/l li eritmasida eritiladi va belgisigacha shu eritma bilan etkaziladi. Eritma filtrlanib, filtratdan 1 ml miqdorida namuna olinadi va hajmi 100 ml bo‘lgan o‘lchov kolbasiga o‘tkazilib, belgisigacha yuqoridagi eritma bilan etkaziladi. Eritmannig optik zichligi spektrofotometrda, qalinligi 10 mm bo‘lgan kyuvetada, 264 nm da o‘lchanadi.
Tabletka tarkibidagi ibuprofenni erituvchi muhitga erib o‘tgan miqdori quyidagi tenglama bo‘yicha xisoblandi va olingan natijalar 6-jadvalda keltirildi. Undan ko‘rinib turibdiki, tabletka eruvchanligi bo‘yicha talab darajasida. X! DF talabi bo‘yicha 45 daqiqada 75% dan kam bo‘lmagan asosiy ta’sir etuvchi modda erituvchi muxitga erib o‘tishi kerak.
Do . S . V1 . V2 . 100
X = -----------------------
Dc . Va . b
Bu erda,
Do – tekshiriluvi eritmaning optik zichligi
Dc – tekshiriluvi eritmaning optik zichligi
S – 1 ml standart ishchi eritmasi tarkibidagi ibuprofen miqdori, g
V1 – birinchi suyultirish miqdori, ml
V2 – ikkinchi suyultirish miqdori
Va – suyultirish uchun olingan namuna miqdori, ml
b – bitta tabletka tarkibidagi ibuprofen miqdori, g.
Tabletka tarkibidagi ibuprofen eruvchanligini aniqlash
n a t i j a l a r i
Do
|
S
|
V1
|
V2
|
Va
|
Dc
|
b
|
Topilgan miqdor, g
|
Metrologik tavsif
|
|
0,1.10-4
|
100
|
50
|
10
|
0,312
|
0,3112
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Tabletkaning eruvchanligini aniqlash uchun erituvchi muhit turi va miqdorini belgilash.
Tayyor dori turlarining texnologiyasini ishlab chiqishda biofarmatsevtik tadqiqotlar alohida muxim ahamiyat kasb etadi. Chunki, ma’lum farmakologik ta’sirga ega bo‘lgan faol moddadan u yoki bu dori turini tayyorlashda avvalam bor o‘zlarining kimyoviy jihatdan kelib chiqishi turlicha bo‘lgan yordamchi moddalar majmuasi qo‘llaniladi. Qolaversa, texnologik jarayonlarni amalga oshirishda “faol modda – yordamchi modda” kompleksiga turli fizikaviy, fizik-kimyoviy va kimyoviy omillar ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Bu esa o‘z navbatida ta’sir etuvchi va yordamchi moddalar o‘rtasida muhit rN ining o‘zgarishi, fizikaviy yoki kimyoviy modifikatsiyalarga o‘tishi, kompleks birikmalar hosil qilishi, eruvchanlikni o‘zgarishi, sorbsiya xodisasi, shu jumladan adsorbsiya, absorbsiya, xemosorbsiya va boshqa xodisalar sababli yuzaga kelishi mumkin bo‘lgan holatda tayyor dori turining terapevtik samaradorligini u yoki bu tarafga o‘zgartirishi mumkin.
Yuqoridagilarni inobatga olgan holda o‘rganilayotgan tabletka dori turining ta’sir samaradorligini baholashda muxim o‘rin tutuvchi biofarmatsevtik tadqiqotlar amalga oshirildi.
Ma’lumki tabletka dori turlarida biofarmatsevtik tadqiqotlar 2 xil usulda: in vitro va in vivo tajribalarida amalga oshiriladi.
In vitro tajribalari bajarilishi nuqtai nazaridan oddiy, kam xarajat va kam vaqt talab etadigan, ayni vaqtda dori vositasining terapevtik samaradorligi to‘g‘risida etarlicha ma’lumot bera oladigan tajriba usullaridan hisoblanadi. Shu bilan birga in vitro tajribalar xar doim xam dori vositasining tirik organizmdagi ta’sirini to‘laqonli ifodalamasligi mumkin. Shu sababli taklif etiladigan in vitro usuli in vivo sharoitida olingan tajribalar natijalari bilan taqqoslanib, ular o‘rtasidagi korrelyasion bog‘liqlik hisoblab topiladi va bu bog‘liqlik ishonarli darajada bo‘lgan taqdirda qo‘llanilgan in vitro tajriba usuli keyinchalik dori vositasini sifat nazoratini amalga oshirish uchun tavsiya etiladi.
Alohida tajribalarda yangi tarkibli ibuprofen tabletkasidan ta’sir etuvchi moddaning erituvchi muhitga ajralib chiqish tezligiga, erituvchi muhit pH ning ta’siri o‘rganildi. Buning uchun erituvchi muhit sifatida tozalangan suv (rN=5,4-6,1); 0,1 mol/l NCI (rN=1,0-1,7); 0,1 mol/l NaON (pH=7,4-8,1) eritmalari qo‘llanildi. Tajriba natijalari -rasmda keltirilgan.
Keltirilgan natijalardan ko‘rinib turibdiki, yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi tarkibidan ta’sir etuvchi moddani ajralib chiqish tezligiga muhit rN ining ishqoriy sharoitga o‘zgarishi tabletka tarkibidagi ta’sir etuvchi moddaning ajralib chiqishini kuchaytirgan, bu ko‘rsatkich 30 daqiqada 92,8 % ni tashkil etdi. Ayni vaqtda bir xil sharoitlarda neytral yoki kislotali muhitda 30 daqiqa davomida, mos ravishda 72,2 va 77,5 % ta’sir etuvchi modda erib o‘tgan, shu sababli keyingi tadqiqotlar uchun erituvchi muhit sifatida – 0,1 mol/l natriy ishqori tanlab olindi.
Tabletkaning eruvchanligini aniqlash uchun kajavaning aylanish tezligini belgilash.
Bugungi kunda nisbatan qattiq, dozalangan, og‘iz orqali qabul qilinadigan dori vositalarini biofarmatsevtik ko‘rsatkichlarini in vitro sharoitlarida o‘rganish uchun 200 ga yaqin usullar va asbob-uskunalar taklif etilgan. Shulardan dori vositalarini eruvchanlik testini aniqlash bo‘yicha taklif etilgan “Aylanuvchan kajava” usuli qator e’tirof etilgan halqaro farmakopeyalarga (NF, USP, BP, EuP va boshqalarga) kiritilgandir. Bu usul bizning respublikamizda ham rasmiy usul hisoblanadi. “Aylanuvchan kajava” usulining bu darajada keng qo‘llanilishining asosiy sabablari, olingan tadqiqot natijalarining ko‘p holatlarda in vivo tajriba natijalari bilan yuqori korrelyasion bog‘liqlikka egaligi, usulning oddiyligi, amalga oshirilishini qulay va kam xarajatliligi kabilardir.
Ma’lumki, “Eruvchanlik” testini ishlab chiqishda kajavaning mo‘‘tadil aylanish tezligini aniqlash ahamiyatlidir. XI DF tomonidan tavsiya etilgan standart asbobda kajavaning aylanishlar soni 50, 100, 150 va 200 ay/daq (aylanish/daqiqa).
Shunga asosan biz kajavaning aylanishlar tezligi 50, 100, 150 va 200 ay/daq bo‘lganda yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi tarkibidan ta’sir etuvchi moddani erituvchi muhitga ajralib chiqish tezligini o‘rgandikh
Olingan natijalaridan ko‘rinib turibdiki, kajavaning aylanish tezligi oshib borishi bilan yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi tarkibidan ta’sir etuvchi moddaning eritmaga ajralib chiqishi o‘rtasida to‘g‘ri proporsional bog‘liqlik mavjud, ya’ni kajavaning aylanishlar soni ortib borishi bilan, ta’sir etuvchi moddaning erituvchi muhitga ajralib chiqish teziligi ham ortib boradi. Natijalar shundan dalolat beradiki, kajavaning aylanish teziligi 150 va 200 ay/daq bo‘lganda tabletkalar tarkibidan ta’sir qiluvchi moddaning eritmaga o‘tishi DF XI talabi darajasida bo‘ldi. Kajavaning aylanish tezligi 100 va 50 ay/daq bo‘lganda esa talabga javob bermadi. Yuqoridagilardan kelib chiqqan holda, yangi tarkibli ibuprofen tabletkasini “Eruvchanlik” testi bo‘yicha sinash uchun mo‘‘tadil tezlik 150 ay/daq hisoblandi.
Tabletkaning biosamaradorligini in vivo tajribalarida o‘rganish.
In vivo tajriba usullari laboratoriya tajriba hayvonlarida yoki o‘zi istak bildirgan odamlarda olib boriladi. In vivo tajribalari farmakokinetik usul – qon, boshqa biologik suyuqliklar va alohida a’zolarga so‘rilib o‘tgan ta’sir etuvchi modda konsentratsiyasini o‘lchash bo‘yicha yoki farmakodinamik usul – dori vositasini organizmga so‘rilib o‘tgandan keyin namoyon bo‘ladigan ta’sir kuchini o‘rganish bo‘yicha amalga oshirilishi mumkin. Farmakokinetik usullarda tadqiqotlar o‘tkazilganda faol modda konsentratsiyasi asosan kimyoviy va fizik kimyoviy, alohida holatlarda mikrobiologik, biokimyoviy va biofizikaviy usullarda amalga oshiriladi. Farmakodinamik usullarda esa dori vositasi terapevtik samaradorligiga baho berish, tirik organizmning dori vositasi ta’sirida ma’lum funksional holatidagi o‘zgarishlarni o‘lchash bo‘yicha amalga oshiriladi.
Tajribalar massasi 160-180 g bo‘lgan, 36 ta laboratoriya kalamushlarida olib borildi. O‘rganilayotgan yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi og‘iz orqali 100 mg/kg hisobida yuborildi. Eksperimental yallig‘lanish modeli, formalinni 2% li eritmasidan kalmushlarning orqa oyog‘ini panja apponevrozi ostiga 0,15 ml dan yuborilib yuzaga chiqarildi. Adabiyotlardan ma’lumki, formalin orqali chaqirilgan yallig‘lanish insonlarda kechuvchi yallig‘lanishga yaqin turadi. Uning maksimal darajada yallig‘lanishni yuzaga chiqarishi formalinni yuborgandan keyin tajribaning 1,5-2,0 soatiga to‘g‘ri keladi.
Yuqoridagilarni inobatga olib, o‘rganilayotgan tabletkaning yallig‘lanishga qarshi ta’siri xar bir tekshiruvda tajribaning 2-soatida ko‘rib chiqildi. Olingan natijalar quyidagi 4-jadvalda keltirilgan.
Jadvalda keltirilgan ma’lumotlarga qaraganda, o‘rganilayotgan yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi oshqozon-ichak tizimidan yaxshi so‘riladi. Uning yallig‘lanishga qarshi maksimal ta’siri tajribaning 2-soatida yuzaga chiqdi. Tajribaning 6-soatidan boshlab, preparatning terapevtik ta’siri kamaydi. 24 soatdan so‘ng esa preparatning terapevtik samaradorligi deyarli qayd etilmadi.
Xususan nazorat guruhidagi hayvonlar panjasining hajmi sun’iy ravishda chaqirilgan yallig‘lanish natijasida o‘rtacha 2 marotaba oshadi va 24 soat davomida o‘zgarishsiz saqlanib qoldi.
Standart dori turi – ibuprofen faol substansiyasi suvli eritmasi ta’sirida, tajriba hayvonlarining yallig‘lanish natijasida deyarli 2 borobarga oshgan. Panjalarining hajmi preparat qabul qilgandan so‘ng 2 soatgacha muntazam ravishda kamayib bordi. Bunda tajriba xayvonlari panjalarining hajmini oshishi, absolyut miqdor 0,864 ml, yallig‘lanishga qarshi samaradorligi 67,0 % ni tashkil etadi. So‘ngra tekshirilayotgan preparatning yallig‘lanishga qarshi ta’siri asta-sekin kamayib boradi va preparat yuborilgandan keyin 24 soat o‘tgach, panja hajmining ko‘payishi o‘rtacha 1,195 ml, yallig‘lanishga qarshi ta’sir samaradorligi esa 16,6 % ni tashkil etadi.
Yangi tarkibli ibuprofen tabletkasining biosamaradorligini formalinli yallig‘lanishga qarshi ta’siri bo‘yicha o‘rganish natijalari
№
|
Tekshirilayotgan tabletkalar
|
Tadqiqotlarni olib borish davomiyligi
|
Yallig‘lanishga qarshi ta’sir
Nazorat qilinayotgan xudud xajmining kamayishi
|
Preparat yuborilguncha, ml
|
Absolyut miqdor,
|
Samaradorligi%
|
Ml
|
%
|
1.
|
Nazorat gurux
|
1-24
|
0,65
|
1,300
|
100
|
-
|
2.
|
Standart dori turi – toza ibuprofen substansiyasi
|
1
2
4
6
12
24
|
0,65
|
1,290
1,102
0,864
0,925
1,120
1,195
|
98,0
69,0
33,0
42,0
72,3
83,4
|
2,0
31,0
67,0
58,0
27,7
16,6
|
3.
|
Yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi
|
1
2
4
6
12
24
|
0,67
|
1,312
1,110
0,931
0,985
1,160
1,230
|
95,8
65,7
38,9
47,1
73,1
83,5
|
4,2
34,3
61,1
52,9
26,9
16,5
|
4.
|
Ishlab chiqarishda mavjud bo‘lgan ibuprofen tabletkasi
|
1
2
4
6
12
24
|
0,66
|
1,280
1,096
0,884
0,968
1,135
1,205
|
93,9
66,4
33,9
46,6
71,9
82,5
|
6,1
33,6
66,1
53,4
28,1
17,5
|
5.
|
Ishlab chiqarishda mavjud bo‘lgan ibuprofen kapsulasi
|
1
2
4
6
12
24
|
0,66
|
1,310
1,102
0,924
1,008
1,150
1,250
|
98,4
66,9
40,0
52,7
74,2
89,4
|
1,6
33,1
60,0
47,3
25,8
10,6
|
Tadqiqotlarda qo‘llanilgan yangi tarkibli ibuprofen tabltekasining yallig‘lanishga qarshi ta’sir kuchi va ta’sir davomiyligi standart dori turi ta’sir kuchi va ta’sir davomiyligidan keskin farqlanmaydi.
Bunda tajriba xayvonlari yallig‘langan panjalari hajmining absolyut miqdori tajribaning 4 soatiga kelib, 0,952 – 0,884 ml, bunga mos ravishda yallig‘lanishga qarshi ta’siri 59,6-66,1% ni tashkil etdi. Biologik samaradorlik 24 soat gacha davom etib, bu ko‘rsatkich 1,205-1,290 ml bo‘lib, bunga mos ravishda yallig‘lanishga qarshi samaradorlik 10,3-17,5% ni tashkil etdi.
Korellyasion koeffitsientni xisoblash va tahlil qilish usullari. Askorutin tabletkasi misolida.
Jahon Sog‘liqni Saqlash tashkiloti tomonidan dori vositalarining bosamaradorligini o‘rganish in vitro sharoitlarida amalga oshiriladigan tajribalar bilan birgalikda bajarilishi, in vivo va in vitro tajriba natijalari o‘rtasida korrelyasion bog‘liqlikni aniqlash va yuqori darajada korrelyasion bog‘liqlikni namoyon qiluvchi usulni, korxonada dori vositalarni ishlab chiqarish jarayonida sifat nazoratiga tatbiq etilishi tavsiya etiladi. Chunki in vitro tajriba usullari dori vositasi biosamaradorligiga bilvosita baho berishga asoslansada, bu usullar bajarilishi oson, arzon bo‘lib, qisqa muddatda bajariladi, yuqori malakali maxsus ixtisoslikka ega bo‘lgan mutaxassis talab etmaydi.
Korxona sharoitida in vivo tajribalari o‘rniga in vitro tajribalarini ishlatish imkoniyati borligini ilmiy jihatdan asoslash uchun, ularning korrelyasion koeffitsientini hisoblashni lozim deb topdik. Agar korrelyasion koeffitsient 0,60 va undan katta bo‘lsa, korxona sharoitida biosamaradorlikni in vitro usulida aniqlash kifoya qiladi.
Yangi tarkibli ibuprofen tabletkasini biosamaradorligin in vitro va in vivo usullarida o‘rganish natijalari
Tajribalar,
№
|
Biosamaradorlik, %
|
in vitro usuli
|
in vivo usuli
|
in vitro usuli
|
in vivo usuli
|
1
|
97,30
|
39,4
|
93,40
|
38,4
|
2
|
97,65
|
38,6
|
94,16
|
38,3
|
3
|
96,90
|
40,2
|
93,91
|
37,9
|
4
|
97,42
|
41,3
|
93,35
|
38,1
|
5
|
97,10
|
39,6
|
93,46
|
38,6
|
Ushbu jadvaldagi natijalardan kelib chiqqan holda, korrelyasiya koeffitsienti quyidagi tenglama yordamida hisoblandi va olingan natijalar -jadvalda keltirildi:
bunda R – korrelyasiya koeffitsienti;
X – erigan moddaning miqdori, mg%
Xi – erigan moddaning o‘rtacha miqdori, mg%
U – qondagi moddaning miqdori, mkg/ml
Ui – qondagi moddaning o‘rtacha miqdori, mkg/ml
Korrelyasiya koeffitsientining o‘rtacha xatoligi quyidagi tenglama yordamida hisoblandi:
bunda mR – korrelyasiya koeffitsientining o‘rtacha xatoligi;
n – tajribalar soni.
In vitro va in vivo tajribalari asosida yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi uchun korrelyasiya koeffitsientini hisoblash
№
|
X
|
U
|
(Xi-X)
|
(Ui-U)
|
(Xi-X) (Ui-U)
|
(Xi-X)2
|
(Ui-U)2
|
1.
|
97,30
|
39,4
|
-0,03
|
0,42
|
-0,0126
|
0,0009
|
0,1764
|
2.
|
97,65
|
38,6
|
-0,37
|
1,22
|
0,4514
|
0,1369
|
1,4884
|
3.
|
96,90
|
40,2
|
0,37
|
-0,38
|
-0,1406
|
0,1369
|
0,1444
|
4.
|
97,42
|
41,3
|
-0,14
|
-1,48
|
0,2072
|
0,0196
|
2,1904
|
5.
|
97,10
|
39,6
|
0,17
|
0,22
|
0,0374
|
0,0289
|
0,0484
|
Xi=97,27
|
Ui=39,82
|
=0
|
=0
|
=0,8492
|
=0,3139
|
=3,0480
|
Yuqoridagilardan xulosa qilib aytganda, yangi tarkibli ibuprofen tabletkasining biofarmatsevtik xossalari in vitro va in vivo sharoitlarida o‘rganib chiqildi. Amalga oshirilgan tadqiqotlar natijalari yangi tarkibli ibuprofen tabletkalari sifatini “Aylanuvchan kajava” usulida in vitro sharoitlarida tekshirish uchun “Eruvchanlik” testining mo‘‘tadil sharoitlari belgilandi. tabletkalari biosamaradorligi in vivo sharoitlarida, farmakokinetik usulga ko‘ra o‘rganildi.
Yangi tarkibli ibuprofen tabletkalari in vitro va in vivo sharoitlarida biologik samaradorligini o‘rganish natijalari o‘rtasidagi bog‘liqlikni ifodalovchi korrelyasiya koeffitsienti mos ravishda 0,84 ga teng ekanligi hisoblab topildi.
Tayyor dori vositalarining turg‘unligini ta’minlash. Tayyor dori vositalarining saqlanish muddatini belgilash. Inebrin tabletkasi misolida.
Dorilarning turg‘unligini o‘rganish va turg‘un dori turini yaratish farmatsevtik texnologiyaning dolzarb muammolaridan biridir. Dori vositalarini saqlash muddati, ularning terapevtik faolligi va MTH talablariga javob berish vaqti bilan belgilanadi.
Hozirgi vaqtda qattiq dori turlari uchun saqlanish muddati kamida 2 yil deb belgilangan. Dorilarning turg‘unligini o‘rganish davomida dori turiga hamma omillar ta’sirini inobatga olib, ularning texnologik ko‘rsatgichlari, biosamaradorligi, terapevtik faolligi, o‘tkir zaharliligi ko‘rsatilishi lozim. Saqlanish davomida dori turida sifat va miqdor o‘zgarishlar bo‘lmasligi kerak.
Belgilangan muddat oralig‘ida asosiy xususiyatlarini saqlab qola olishi dorilarning turg‘unligi deyiladi. Dorilarning turg‘unligini o‘rganishda organoleptik, parchalanish va erish tezligini aniqlash uchun mikrobiologik va zamonaviy fizik-kimyoviy usullardan foydalaniladi.
Ta’sir qiluvchi va yordamchi moddalarni dori turidagi o‘zgarishlari fizikaviy, kimyoviy va mikrobiologik xarakterga ega bo‘lishi mumkin. Kimyoviy o‘zgarishlarga oksidlanish, gidroliz, dekarboksillanish, almashinish va polimerlanish reaksiyalari kiradi. Oksidlanish ko‘pincha fenollar, vitaminlar, steroidlar, alkaloidlar saqlagan moddalarda uchraydi. Dori moddalarning oksidlanish mexanizmi asosida esa ularning havo kislorodi bilan bevosita birlamchi muloqoti yotadi.
Gidroliz qattiq dori turlaridagi qoldiq namlik asosida kechadi. Qattiq jismlar tarkibida oz miqdorda suv bo‘lishi, boshqa reaksiyalarga qaraganda gidroliz tezroq sodir bo‘lishini ta’minlaydi. Misol tariqasida atsetil salitsil kislotasining parchalanishini matematik modeli, vitamin V3 va uning xosilalarini, mikrofenoksat kislotasini gidrolizini keltirish mumkin.
Keyingi yillarda dorilarning mikrobiologik turg‘unligi dolzarb muammolardan biri bo‘lib qolmoqda. Mikrobiologik turg‘unlikni yo‘qolishi dori substansiyasini parchalanishiga, faolligini pasayishiga, zaharliligini oshishiga, tashqi ko‘rinishiga, mazasi va xidini o‘zgarishiga olib kelishi mumkin. Mikrobiologik, kimyoviy va fizikaviy o‘zgarishlar orasiga aniq chegara qo‘yib bo‘lmaydi, chunki mikroorganizmlar yashash jarayonida fermentlar, murakkab efirlar hosil qilib, dori moddalarning fizik va kimyoviy xossalarini keskin o‘zgartirishi mumkin.
Kimyoviy o‘zgarishlar bilan bir qatorda saqlash davomida fizikaviy o‘zgarishlar ham sodir bo‘lishi mumkin. Ko‘pincha bu hol qattiq dori turlarida, jumladan tabletkalarda uchraydi. Ta’sir etuvchi moddaning tabletkadan ajralib chiqish tezligiga saqlanish muddati ham ta’sir qiladi. Adabiyotlarda keltirilgan ma’lumotlarga ko‘ra, keyingi yillarda biofarmatsevtik noturg‘unlik konsepsiyasi shakllangan. Dori turlarini biofarmatsevtik turg‘unligi bo‘yicha olib borilgan izlanishlar, preparatlarning xaqqoniy saqlash muddatini biofarmatsevtik baholashsiz belgilash mumkin emasligini ko‘rsatadi. Dori turg‘unligini o‘rganish o‘ta murakkab va ko‘p bosqichli jarayondir. Tabletkalarning turg‘unligiga yordamchi moddalar turi va miqdori, texnologik jarayon, atrof muxit va qadoqlanadigan materiallar o‘z ta’sirini ko‘rsatadi. Bu omillar ta’sirida adsorbsiya, oksidalanish, gidroliz, dekarboksillanish, polimerlanish, kompleks birikmalar hosil qilish kabi xodisalar sodir bo‘lishi mumkin.
Substansiyalarning texnologik xossalari va tabletkaning sifat ko‘rsatkichlarini yaxshilash maqsadida presslanadigan massa tarkibiga yordamchi moddalar qo‘shiladi. Yordamchi moddalar massaga zarur texnologik xossalar berish bilan birga, tabletkaning terapevtik faolligiga va saqlanish davomidagi turg‘unligiga ta’sir ko‘rsatadi.
Ba’zi yordamchi moddalar dori turini tarkibidagi namlik miqdorini o‘zgarishi bilan, uning gidrolizga uchrashiga sabab bo‘ladi. YOrdamchi moddalar dorilarning oksidlanishi, yangi birikmalar hosil bo‘lishiga olib kelishi mumkin. Bir qaraganda indiferent va keng ko‘lamda ishlatiladigan sut qandi, amfetamin, tiamin, sulfametaksozol, dekstroamfetaminlar bilan reaksiyaga kirishishi mumkin. Bentonit, kaolin, magniy stearat, streptomitsin va antipirinni, metilsellyuloza esa sintofillinni rangini o‘zgarishga olib keladi. Magniy karbonat tabletka tarkibidagi dimedrolni parchalanishiga sabab bo‘ladi. Saxaroza askorbin kislotasi bilan birgalikda qo‘llanilsa shoxkuya alkaloidlari yig‘indisining turg‘unligini bir yilga uzaytiradi.
Yordamchi moddalarning tabletka turg‘unligiga ta’siri mutaxassislar tomonidan xar tomonlama o‘rganilgan. Masalan, kraxmal shilimshig‘i kofein, teobromin va teofillin tabletkalari tarkibida ishlatilganda, tayyor mahsulotning tashqi ko‘rinishi o‘zgargan, aksincha natriy karboksimetilsellyuloza va PVS ishlatilsa, bunday o‘zgarishlar kuzatilmagan.
Demak, yordamchi moddalar tabletkalarning saqlanish muddatini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin. Tabletka tarkibiga qo‘shiladigan yordamchi moddalar texnologik va biofarmatsevtik nuqtai nazaridan baholanishi lozim.
Tayyor dori vositalarini saqlanish muddatini ta’minlash va belgilash.
Saqlanish davomida qattiq dorilarga tashqi muhit xarorati, namligi, yorug‘ligi va boshqalar ta’sir etadi.
Harorat tabletkalar turg‘unligiga sezilarli ta’sir ko‘rsatadi. Harorat oshishi bilan gidrolizlanishga va oksidlanishga moyil bo‘lgan moddalarning parchalanishi birmuncha tezlashadi.
Saqlash davomida tashqi muhitdagi namlik dori vositalariga o‘z ta’sirini o‘tkazadi. Tabletka tarkibidagi qoldiq namlik yoki kristallizatsion suvni tabiiy qurishi, dozaning buzilishiga sabab bo‘lishi mumkin. Namlikni me’yoridan ko‘p bo‘lishi, tabletkalarning gidrolitik parchalanishiga, hamda fizik-mexanik ko‘rsatgichlarini o‘zgarishiga olib kelishi mumkin. Tashqi muhit namligini natriy-paraaminosalitsilat granulasi va tabletkasining fizik-mexanik ko‘rsatkichlariga salbiy ta’sir etishi tajribalar asosida isbotlangan. Presslanadigan massaning qoldiq namligi tabletkaning tashqi ko‘rinishiga ham o‘z ta’sirini ko‘rsatadi.
Ultrabinafsha nurlar ta’sirida oksidlanish – qaytarilish jarayonlarini tezlashtirishi, kvant energiyasini adsorbsiyalash natijasida molekulalar faolligining oshishi isbotlangan.
Dori turlarini yaratishda farmatsevtika sanoati, qadoqlanadigan materiallarga katta e’tibor berishni taqozo etadi. Qadoqlanadigan materiallar tabletkani tashqi muhit ta’siridan saqlaydigan asosiy to‘siq bo‘lib, ularni saqlanish muddatini uzaytirishga yordam beradi. SHunga ko‘ra, qadoqlanadigan materiallarni to‘g‘ri tanlash tabletkaning sifat va miqdor ko‘rsatgichlarini saqlashga yordam beradi. Dorilar bilan birlamchi muloqotda bo‘ladigan qadoqlanadigan idishlar har xil materiallardan tayyorlanishi mumkin: shisha, metall, sellyuloza va yuqori molekulali sintetik birikmalar (plastmassa) va ularning kombinatsiyalari. Keng tarqalgan qadoqlanadigan materiallardan biri shishadir. SHisha idish preparatlarni fotokimyoviy parchalanishini oldini oladigan muhim omillardan hisoblanadi.
Keyingi yilarda plastmassadan tayyorlangan idishlar, shisha idishlarga nisbatan ko‘proq ishlatilmoqda. Plastmassa idishlarga dorilar qadoqlanganda kimyoviy mos kelishini hisobga olish lozim. Dori preparatlari bilan muloqotda bo‘lganlarida plastmassa idishlar yorilishi, yumshashi va erishi mumkin. Aynan shu moddaga kimyoviy betaraf plastmassa turini tanlash bilan dorilarni saqlab qolish mumkin.
Farmatsevtika sanoatida tabletkalarni qadoqlash uchun sellofandan tayyorlangan “Aut” kontur-uyachali materialdan keng ko‘lamda foydalaniladi. Ammo bu turdagi materiallar oson gidrolizlanadigan, kuchli gigroskopik va uchuvchan preparatlarni to‘liq saqlab bera olmaydi.
Respublikamizda polivinilxlorid va laklangan alyuminiy folgasidan tayyorlangan “Servak” qadoqlanadigan materiallari suv bug‘larini va quyosh nurlarini mutlaqo o‘tkazmaydi.
Yuqorida qayd qilinganlar asosida, uzoq muddat mobaynida tabletkalarning turg‘unligini o‘rganish, ularning sifatini saqlab qolishda, to‘g‘ri tanlab olingan qadoqlanadigan materiallar va saqlash sharoiti katta ahamiyatga ega.
Indometatsin quruq qiyomini gigroskopikligini o‘rganish.
Faol substansiyalarni xavodan suv bug‘ini tortib olish xossasi – gigroskopiklik deb ataladi. Moddalarning bu xossasi xavo tarkibidagi bug‘larning tarangligi, modda zarrachalarining yuzasidagi taranglikka nisbatan ko‘p bo‘lganda sodir bo‘ladi, bunda gigroskopik xossaga ega bo‘lgan moddalar xavo tarkibidagi bug‘larni yutib, shu yutilgan namlikda eriy boshlaydilar. Fizikaviy jixatdan bu xodisani kengroq talqin etish uchun nam xavoning asosiy omillarini va faol substansiyalar tarkibidagi namlikni bog‘lanish turlariga to‘xtalib o‘tish lozimdir.
Nam xavoni ta’riflovchi asosiy omillarga absolyut va nisbiy namlik, yoki xavoning to‘yinish darajasi, xavoning namlik va issiqlik (entalpiya) saqlashi kabi tushunchalar kiradi. Nam xavo bu quruq xavo va suv bug‘laridan tashkil topgan aralashma, u bir vaqtning o‘zida namlik va issiqlik saqlovchi yoki tashuvchi manbaa bo‘lib xizmat qiladi.
Absolyut namlik deb, bir kubometr nam xavo tarkibidagi suv bug‘i miqdoriga (kg) aytiladi.
Nisbiy namlik yoki xavoning to‘yinish darajasi ma’lum, teng sharoitdagi (xarorat, xajm, barometrik bosim) bir kubometr nam xavo tarkibidagi suv bug‘i massasining bir kubometr xavo tarkibidagi maksimal suv bug‘i massasidagi to‘yingan bug‘ zichligiga nisbatidir. Nisbiy namlik xavoning nam yutishini ifodalovchi asosiy ko‘rsatkichlardan biri. Suv bug‘i bilan to‘yinish borasida xavo namlanadi, uning xarorati pasayadi va xajmi o‘zgaradi. SHuning uchun xavoning namligini ifodalovchi “absolyut namlik” tushunchasi o‘rniga absolyut quruq – xavo massa birligi tarkibida saqlangan namlik miqdorini aniqlash qulay. Xavoning namligi deb bir kilogramm absolyut quruq xavo hisobiga to‘g‘ri keladigan nam xavo tarkibidagi suv bug‘ining (kg) miqdoriga aytiladi. Nam xavoning issiqlik saqlashi deb (entalpiya) ma’lum xavo xaroratida (oS da), absolyut quruq xavo Sqx t va suv bug‘i x ip (Dj/kg quruq xavo) entalpiyalarining summasiga aytiladi:
I = Sqx t + x ib
bu erda
Sqx t – absolyut quruq xavoning o‘rtacha solishtirma issiqlik saqlashi, bu son 1000 Dj/(kg grad)(0,24 kkal/(kg grad) tashkil etadi;
ib – suv bug‘ining entalpiyasi, Dj/kg.
Texnologik jarayonlarga ta’sir etishini izoxlash uchun nam xavoning asosiy xossalarini to‘la ifodalovchi doimiy bosim r=760 mm sm ust. (=99 kN/m2 ) uchun nam xavo I – x diagrammasi L.K.Ramzin tomonidan taklif etilgan. Ushbu diagramma xavoning doimiy entalpiyasiga ega sharoitda nam xavoning quruq material bilan muloqotga kirishi, ayniqsa bug‘-xavo aralashmasidan suvni kondensatsiyaga uchrashini (tr) izoxlaydi. Boshlang‘ich ma’lum bir haroratga ega (t1) va doimiy namlik saqlagan xavoning “shudring nuqtasi”gacha sovushi (tsh), uning tarkibidagi namlikning kamayishiga sabab bo‘lmaydi, biroq “shudring nuqtasi” dan haroratni ko‘proq pasayishi, xavo tarkibidagi namlikni ma’lum bir qismini kondensatsiyaga uchrab, miqdori kamayishiga olib keladi. Xavoning nisbiy namligi Wnisb=100% ni tashkil etganda suvning erkin bog‘lanish energiyasi E=O ga teng bo‘ladi. Qanchalik qattiq jismda namlik kam saqlansa shunchalik undan namlik bug‘latish uchun ko‘p ishchi kuchi sarflash lozim. Ma’lum bo‘lishicha stexiometrik nisbatda material bilan kimyoviy bog‘langan namlik eng mustaxkam deb hisoblanadi va u faqat o‘ta yuqori haroratda yoki kimyoviy reaksiya natijasida qattiq jismni tark etishi mumkin. Bu namlikni quritish jarayonida bartaraf etish mumkin emas. Quritish jarayonida qattiq jismlar fizik-kimyoviy va asosan mexanik bog‘langan namlikni yo‘qotadi. Fizik-kimyoviy bog‘langan namlikka misol qilib, adsorbsion (polimolekulyar va monomolekulyar qatlamlar namligi) va osmotik bog‘langan namliklarni keltirish mumkin.
Adsorbsion namlik – lipofil guruxlarning molekulalar aro kuch maydoni (Van-der Vaals, vodorod, elektrostatik kuchlar) yordamida zarrachalarning atrof muxit chegarasida ushlab turadigan namlikka aytiladi. Bu namlik umumiy bo‘kish namlik hisobiga kiradi. Adsorbsion namlik material bilan qattiq birikishi tufayli bog‘langan namlik ham deb yuritiladi. Qattiq jismlarning sirti erkin potensial energiyaga ega bo‘lishi sababli gaz va suv bug‘larini adsorbsiyalaydi. YUqorida ta’kidlaganimizdek xavodagi bug‘larning tarangligi modda zarrachalarining yuzasidagi taranglikka nisbatan ko‘p bo‘lganida, namlikning adsorbsiyalash xossasi kuzatiladi. Adsorbsiyalanish natijasida suv bug‘ining hajmi kamayadi va kondensatsiyaga uchrab suvga aylanadi. Adsorbsiya jarayoni kolloid jismlarning nafaqat sirtida, balki ichki qatlamlarida ham kuzatiladi. Adsorbsiya jarayonining sodir bo‘lishi bilan birga gidrotatsiya issiqligi ajralib chiqadi, bunga sabab materialni sirtqi potensial energiyasi issiqlikka aylanishidir. Material tarkibidagi namlik miqdori ortib borishi bilan ajralib chiqayotgan issiqlik miqdori kamayadi va oxiri 0 ga teng bo‘ladi. Issiqlik ajralib chiqishi bilan yutilgan namlik miqdori va qattiq jism, suyuqlik hamda nam materialning hajmlarining ayrimasiga teng son - gidrotatsion namlik deb yuritiladi. Demak gidrotatsiya adsorbsion namlikni birikish jarayonidir. Gidrotatsion namlik esa adsorbsiyalangan namlik miqdori qanchalik materialning sirtki maydoni ko‘p bo‘lsa shunchalik adsorbsiya jarayoni tez kechadi. G‘ovakli materiallarda qanchalik g‘ovak katta bo‘lsa, shuncha adsorbsiya sekin ketishi kuzatiladi.
Fizikaviy jihatdan namlikni adsorbsiyalash jarayoni uchun tezlik, qaytaruvchanlik, harorat ko‘tarilishi bilan adsorbsiyalangan namlikning miqdorini kamligi kabi sifatlar bilan tavsiflanadi. Qattiq jismlar namlikni adsobsiyalashi natijasida qattiq yoki ayrim xollarda suyuq eritmalar xosil qiladi. Ko‘pincha adsorbsiyalangan namlikda qattiq jismlarning butkul erib ketmasligiga adsorbsion qatlamda namlikni ma’lum bog‘langan xolda bo‘lishi, adsorbsiyalangan namlikning zichligi birdan farq qiladi va u nisbatan past haroratda muzlaydi.
Fizik-mexanik bog‘langan namlikka mikro va makro kapillyarlardagi va bo‘kish namlikni misol qilib keltirish mumkin. G‘ovak materiallarda kapillyar kondensatsiya jarayoni kuzatiladi. Bu faqat kritik haroratdan past bo‘lgan haroratda kondensatsiyaga uchraydi. Kondensatsiyaga uchragan suyuqlik g‘ovak devorlarini yaxshilab namlasa, kapillyarlar ichidagi suyuq adsorbsion qatlamlar tutashishi natijasida ichki botiq menisk xosil bo‘ladi. Botiq menisk ustidagi bug‘ to‘yinishi natijasida kondensatsiya sodir bo‘lib, materialning g‘ovaklari suyuqlikka to‘ladi. Kapillyar kondensatsiya jarayonning o‘ziga xosligi bir xil haroratda botiq menisk ustidagi to‘yingan bug‘ bosimi yassi yuza ustidagi to‘yingan bug‘ bosimiga nisbatan kichik bo‘ladi. Bu xol kapillyarlarda bug‘ kichik bosimda ham kondensatsiyaga uchrashi kuzatiladi. Qanchalik kapillyar radiusi kichik bo‘lsa, shunchalik botiq menisk ustidagi bug‘ bosimi kam bo‘ladi. SHuning uchun avval kichik so‘ngra yirik kapillyar kondensatsiyaga uchragan suvga to‘ladi.
Kapillyar kondensatsiya jarayoni ikkilamchi jarayon bo‘lib, adsorbsion kuchlar evaziga emas, balki kapillyar ichidagi suyuqlik xosil qilgan ichki botiq menisk sirtiga bug‘ molekulalarini tortish kuchi hisobiga sodir bo‘ladi. Kapillyar kondensatsiya tez-bir necha daqiqa ichida sodir bo‘ladi. Kapillyar kondensatsiya jarayonini tasvirlovchi sorbsiya izotermasi S shaklida bo‘ladi. Bu izotermaning o‘ziga xos ta’rifi to‘g‘ri chiziq boshida ma’lum adsorbsiya chegarasi mavjud bo‘lib, kondensatsiyaga uchragan bug‘ning miqdori ortishi natijasida ma’lum bosimda egri chiziqning tepaga ko‘tarilishi kuzatiladi. Kapillyar kondensatsiya jarayonining o‘ziga xosligi sorbsion gisterzis natijasida sorbsiya va desorbsiya izotermalarini bir biriga mos kelmasligi, bu xol g‘ovakdagi xavoni kapillyar devorini to‘la namlanashiga xalaqit berishi va kapillyarning shakli va o‘lchami turli bo‘lishiga bog‘liq. Makrokapillyar ichidagi namlik qattiq bog‘langan bo‘lmaganligi sababli uni erkin namlikka tavsiflash mumkin.
Bo‘kish namligi deb, materialning osmotik zarrachalari tomonidan bo‘kilgan yoki kolloid tizimda immobillashgan ma’lum namlikka aytiladi. Bo‘kish namligi material tomonidan yutiladi va bunda uning hajmi ortishi kuzatiladi. Sochiluvchan materiallar tarkibida faqat kimyoviy bog‘langan namlik saqlansa, u quruq deb hisoblanadi. Agar sochiluvchan material tarkibida bog‘langan namlik bo‘lsa, biroq erkin namlik bo‘lmasa, bunday material quruq yoki tabiiy nam deb ataladi.
Dori substansiyalarini nam tortish xossasini o‘rganish katta amaliy ahamiyatga ega, xususan bu ko‘rsatkich tayyor dori vositalarini turg‘unligini belgilashda muhim ahamiyat kasb etadi. Nam tortish xossasi yuqori bo‘lgan faol substansiyalardan olingan granulalarning adgezion xossasi yuqori bo‘ladi, bu esa quruq qiyomning sochiluvchanligiga salbiy ta’sir ko‘rsatadi hamda parchalanishi bo‘yicha ko‘pincha talab darajasida bo‘lmaydi.
Tekshirilayotgan quruq qiyom nam tortish xossasini sun’iy ravishda yaratilgan, har xil nisbiy namliklarga ega bo‘lgan muhitlarda o‘rganish lozim deb topildi.
Tekshirilayotgan quruq qiyomning nam totish xossalari S.A.Nosovitskaya va uning muallifdoshlari taklif etgan usulga muvofiq aniqlandi.
Bunda eksikatorlarda mos ravishda 58, 79, 90 va 100% nisbiy namlikka ega bo‘lgan muhitlar hosil bo‘ladi. Har bir aloxida eksikatorda joylashgan kukun tomonidan sorbsiyalangan namlikning miqdori xar 3 soatda so‘ng 3 kun davomida aniqlandi.
|