1.: Farmakodinámia I. (A gyógyszerek molekuláris támadáspontjai. Receptorelmélet)

1.: Farmakodinámia I. (A gyógyszerek molekuláris támadáspontjai. Receptorelmélet)
-receptor minden a hatóanyagok célpontjául szolgáló makromolekula
-specifikus kötődés
-target ált. maga a terápia célpontjául szolgáló szervezet
-target lehet exogén kórokozó is
-többnyire proteinek
-localisatio szerint lehet:
EC
plazmamembránban/sejtfalban
subcellularis kompartmentet határoló membránban
sejtmagban
szolubilis állományban
ezek kombinációja
-funkció alapján lehet:
receptor
ioncsatorna/vízpórus
enzim
transzporter
Receptorok
-kémiai típusú kommunikáció
-kis molekulatömegű szerkezetcsoportokat specifikusan felismernek -> ligand
-egy receptornak lehet több kötő/felismerőhelye is
-ahova az endogén jelhordozó ligand kötődik = primer/ortoszterikus kötőhely
-többi kötőhely = alloszterikus kötőhely
-a ligand által hordozott információt dekódolnia kell, jelet továbbítania kell -> változás a sejtműködésben
-nagycsaládokra, családokra, típusokra és altípusokra osztjuk őket.
-G protein kapcsolt receptorok:
7 TM hélix ligandkötőhely + heterotrimer G fehérje
ST lehet G-protein kapcsolt vagy más utakon is
alfa alegység alapján csoportokba sorolható
ACh-M-R, biogén aminok receptorai, prosztanoid receptorok, purinerg mediátorok, glutamát, aspartát, GABA, glicin metabotrop R-ai, legtöbb neuropeptid/peptidhormon R-a
jellemző rá a homo-, heterodimerekbe, oligomerekbe rendeződés
receptormozaik kialakítás esetleg más membránreceptor nagycsalád tagjainak bevonásával
-ionotrop recepetorok:
4 TM hélix
csatornanyitás -> gyors jeltovábbítás
ACh-N-R, glutamát, aspartát, GABA és glicin ionotrop R-ai, 5-HT3 szerotonerg és P2x purinerg R
-enzimkapcsolt receptorok:
ált. tirozin kináz akt.
ritkán guanilil cikláz
1 TM hélix
inzulin, GF, citokinek, leptin, ANP R-ai
Ioncsatornák
-ligandfüggő ioncsatornához kapcsolva:
„ioncsatorna alkotó R” =ionotrop
-ionmozgáshoz kötött transzporter ?
-feszültségfüggő:
Na, Ca, K
6 TM szegmensből álló doménből 4 összekapcsoltan/tetramerikusan adja a centralis alegységet
-aquaporinok:
10 + 1 csatorna létezik
AQP0: szemlencsében adhaesios szerep (cataracta)
többi vízcsatorna vagy víz mellett glicerint és egyéb kis molekulákat engednek át
AQP2: ADH szabályozott a vesében
AQP5: szekretoros epitheliumban (könnymirigy, nyálmirigy, verejtékmirigy, légút, cornea -> asthma, Sjögren)
Transzportproteinek
-vese prox. tub.-ban Na-K-2Cl-kotranszporter
-dist. tub.-ban Na-Cl-kotranszporter
-ubikviter Na-pumpa
-gyomor protonpumpája
-vezikularis biogén amin transzporterek
-kolintranszporterek
-glialis GABA és glicin transzport
-glükóz- és AS-transzporterek
Enzimek
-antimikrobialis szerek ált. enziminhibitorok/ mikrobialis enzimek hamis szubsztrátjai
-kolin észterázok
-MAO-A, -B
-COX
-ACE
-karboanhidráz
2.: Farmakodinámia II. (Populációszintű dózis-hatás összefüggések. Terápiás index. Tolerancia. Farmakodinámiai kölcsönhatások)
Szigmoid görbe
-X tengelyen: hatáserősség (affinitás, potency)
-Y tengelyen: hatékonyság (efficacy, intrinsik aktivitás)
-kitüntetett pontok:
Emin
Emax
ED16, ED84 -> köztük lineáris szakasz
ED50
-agonisták összehasonlítása ED50 alapján
Intrinsik aktivitás
-egy ligand azon képessége, hogy a jelátviteli rendszert aktiválja
-ha a gyógyszerhatás arányos a gyógyszer-receptor komplex-el:
E = Kia (GR)
Kia = 1: tiszta agonista
0-1: parcialis agonista
0: kompetitiv antagonista
Agonista gyógyszerhatás
-agonista ligand kötődik a R-hoz -> aktiválja a ST-t
-tiszta agonizmus -> teljes ST-s kapacitást képes aktiválni
-endogén ligandokra jellemző
-parciális agonizmus -> ST egy részét képes aktiválni
-legtöbb gyógyszer ilyen
-2 tiszta agonista:
hatáserősség más, hatékonyság azonos
görbék eltoltak, más kiindulási pont
párhuzamos lefutás
Emax azonos
-1 tiszta agonista és 1 parcialis agonista:
hatékonyság más, hatáserősség azonos
görbék nem párhuzamosak
Emax eltérő
-tiszta agonisták összehasonlítása: ED50
-parciális agonisták összehasonlítása: Emax
Inverz agonizmus
-receptorpopuláció aktív és inaktív tartomány között fluktuál
-agonista hiányában egyensúlyban van
-agonista aktív tartományba tolja -> agonista hatás
-inverz agonista inaktív tartományba tolja -> inverz agonista hatás
-antagonista (neutralis antagonista) -> felfüggeszti az agonista és az inverz agonista hatását
-lehetnek teljes vagy parciális agonisták
-konstitutiv R: spontán R aktivitás áll fenn -> agonista hiányában is fennáll biológiai válasz
Antagonista gyógyszerhatás
-kompetitiv antagonista:
antagonista kötődése reverzibilis/irreverzibilis
agonista és antagonista közt kompetálás az ortoszterikus kötőhelyért
antagonista affinitása > agonistáé -> agonista nagyobb koncentrációban áttöri
antagonistának nincs intrinzik aktivitása csak ha egy agonistát szorít le
agonista görbe antagonista jelenlétében jobbra tolódik -> II-os eltolódás -> Emax azonos
DR1= ED50*/ED50
DR2 = ED50**/ED50
DR3 = ED50***/ED50
ha DR-eket mérünk számítható a log(DR-1) érték
ha ezt ábrázoljuk a logB értékek függvényében (B = antagonistakonc.), meghatározható az a log(B) érték, amely DR=2-t hoz létre
ha DR=2, log(ED50 antagonista jelenlétében/ED50 antagonista hiányában) – 1 =0 => pA2 érték -> kompetitiv antagonisták összehasonlítására
-nem kompetitiv antagonista:
kompetálás nem azonos kötőhelyért
agonista nagy koncentrációban sem tudja az antagonista hatását áttörni
agonista görbe antagonista jelenlétében jobbra tolódik
Emax eltérő lesz
adott agonista koncentrációnál ER1 = EDmax/EDmax*
ER2 = EDmax/EDmax**
ER3 = EDmax/EDmax***
ha ER értékeket mérünk log(ER-1) értékek számíthatók
log(ER – 1) abrázolva logB függvényében -> az a log(B) érték, amely ER = 2t hoz létre =pD2’ érték -> nem kompetitiv antagonisták összehasonlítására
Alloszterikus moduláció
-gyógyszerhatás megvalósulásának helye alloszterikus kötőhelyen
-hatás lehet pozitív vagy negatív -> R-ok pozitív és negatív alloszterikus modulátorai
-alloszterikus agonisták/antagonisták
Ismételt hatóanyag bevitel kapcsán észlelet jelenségek
-megváltozhat a válaszkészség a farmakon iránt
-csökkenő tendencia = tolerancia
-hirtelen jön létre = tachyplexia vagy akut tolerancia
-hátterében állhat farmakodinámiai és farmakokinetikai tényező is
-fokozott metabolikus degradáció (barbiturát, etanol)
-receptoriális szintű adaptív változások (affinitásváltozás, jelátviteli hatékonyság változása, receptorszám változás)
-mediátorkészletek kimerülése
-élettani adaptív mechanizmusok
-receptordeszenzitizáció
agonista affinitása csökken a receptoron (ritka)
agonistakötődés és effektorrendszer működésének szétkapcsolása (gyakoribb)
receptorszám csökkenése késői szakaszban (korai szakaszában még csak nem elérhető a ligandnak, később internalizálódik) = down reguláció
-minden részjelenségben fontos a receptorprotein foszforilációja
-homológ/heterológ reguláció
-receptorszám növekedése is előidézhető farmakológiailag antagonistával = up reguláció
-élettani adaptív mechanizmusok
ha a reguláció szintje távolabb esik a kiváltó beavatkozástól
-tolerancia és fizikai dependencia
gyakran jár együtt
dependencia -> tartós expozíció során olyan adaptív mechanizmusok épülnek ki, melyek a gyógyszer jelenlétét feltételezve biztosítják az érintett rendszer normális élettani paraméterű működését
megvonáskor ekkor -> túlműködési vagy hiánytünetek
3.: A gyógyszerek felszívódása, eloszlása, biológiai hozzáférhetőség
-gyógyszernek el kell jutnia a célszervhez
-ott megfelelő koncentrációban kell jelen lennie
Felszívódás
-gyógyszernek be kell jutnia a véráramba, onnan pedig ki kell lépnie, hogy a célhelyre eljusson
-biológiai membránokon, barriereken kell áthaladnia
Biológiai membránok felépítése, tulajdonságai
-mozaik felépítésű, bimolekuláris lipoid réteg
-inkább folyadék konzesztencia
-lipoid rétegben: gliko- és lipoproteinek
-membrán 2 oldalán poláris csoportok
-fehérjeelemek mintegy úsznak a membránban
-pórusokon át a vízoldékony kis molekulák
-csatornákon át nagyobb moltömegű vízoldékony anyagok és ionok
-lipoidoldékony molekulák szabadon járnak
-rajtuk vagy bennük receptormolekulák, enzimek
Gyógyszermolekulák fizikokémiai tulajdonságai és a pH hatása a felszívódásra
-átjutást a membránon a lipoid-víz közötti megoszlás határozza meg
-ennek jellemzője a megoszlási hányados = azt mutatja meg, hogy egy vegyület milyen arányban oszlik meg a két fázis között, ahol az organikus fázis a membránt, a vizes puffer (7,4 pH) pedig a plazmát reprezentálja
-ha nő a molekula polaritása -> nő az ionizáció mértéke/karboxil, hidroxil vagy amino csoportok hozzáadása => csökkentjük a megoszlási hányadost
-visszaszorítjuk a polaritást -> csökken az ionizáció mértéke/butil, fenil csoportok hozzáadása => növeljük a megoszlási hányadost
-gyógyszerek ált. szerves elektrolitok (gyenge bázisok leginkább)
-csak a gyógyszerek lipoidoldékony, nem ionizált frakciója számára szabadon átjárható a membrán
-adott gyógyszermennyiség milyen hányada ionizált, ill. nem ionizált -> vegyület disszociációs konstansa (Kd) és a közeg pH-ja határozza meg
-Henderson-Hasselbach-egyenlet szerint:
pKd – pH = lg (C) nem ionizált/(C)ionizált => szerves sav esetén
pKd – pH = lg (C)ionizált/(C)nem ionizált => szerves bázis esetén
Gyógyszermolekulák transzportjának törvényszerűségei
-gyógyszerhatás kiváltásának előfeltétele, hogy a gyógyszer a szisztémás keringésbe jusson
-passzív diffúzió:
leggyakoribb
azok a gyógyszermolekulák, melyekben az elektronok eloszlása egyenletes
koncentrációgrádiens irányában akadálytalanul
intenzitást elsősorban a megoszlási hányados határozza meg
lipoidoldékony rész addig kumulálódik a membránlipoidokban, míg az EC tér és a membrán közti megoszlás eléri a megoszlási hányados értékét
közben a membrán és az IC tér közti egyensúly is kialakulóban van
a folyamat addig tart, míg a membrán 2 oldalán az ionizálatlan molekulák száma nem lesz egyenlő
mozgatóereje a koncentrációgrádiens
-filtráció:
részben a nyomáskülönbség a membrán 2 oldala közt, részben a filtrálódó molekulák mérete és a membrán pórusnagysága határozza meg
filtrációs nyomás a vérnyomásból ered
pórus átmérője < 0,4 nm -> max. százas moltömegnél kisebb, vízoldékony molekulák tudnak átjutni
pórusok töltéssel rendelkeznek
azonos töltés -> nem vagy rosszabbul jut át
ionok hidrációja -> csökkenti a filtráció sebességét, mert a méretet növeli
ozmolaritás fenntartása -> molekulák mindig vízzel együtt transzportálódnak
-vérárammal való tömeges szállítás:
átjutás sebessége nagy
átjutás a kapillárisendothelben lévő IC csatornákon át
hajtóerő a RR
teljesítóképesség a keringési- és a perctérfogat függvénye
BBB!
-aktív transzport:
koncentrációgrádienssel ellenében
energiaigényes
endogén anyagok: cukrok, AS-ak, NS-prekurzorok
hordozó (carrier/pumpa) a membrán alkotórésze
szelektíven köti a szállítandó molekulákat
transzport jellemzői: szelektív kötődés, energiaigényes működés, telíthető, hőmérsékletfüggő
xenobiotikumok felhalmozódása ellen védekezőmechanizmus
négy transzportercsalád: OCT, OAT, MDR, MRP
influx és efflux pumpák
egyszerre is előfordulhat a 2 típus pl májsejtben
egyirányú (MDR1) vékonybél hámsejtjeiben, BBB-ban, placentában
-endocytosis:
sejt felszínére adszorbeált részecskék: baktérium, vírus, gyógyszerkristály
fagocytosis
oldatban lévők esetén pinocytosis
lysosoma -> emésztőenzimek -> kiszabadulás
liposzómába zárt monoklonalis At-ekhez kapcsolt vagyületek bejuttatása
szelektíven felhalmozódhat -> terápiás hatás kevesebb MH-al
Felszívódás
-rossz lipoidoldékonyságú gyógyszerek alig/egyáltalán nem szívódnak fel a gastrointestinumból
-néhány gyógyszer carriertranszporttal vevődik fel
-felszívódást befolyásolja:
GI traktus motilitása
GI traktus pH-ja
gyógyszer kristálymérete
fiziko-kémiai interakció a gyomortartalommal
Biológiai hozzáférhetőség
-a beadott gyógyszer azon frakciója, mely változatlanul bekerül a szisztémás keringésbe
-rossz felszívódás, intenzív forst pass metabolizmus csökkenti
Bioekvivalencia
-főbb farmakokinetikai paraméterek összehasonlítása alapján 2 azonos hatású gyógyszerforma között nem tapasztalható szignifikáns eltérés
-főbb paraméterek: AUC, Cmax, tmax
Eloszlás
-az a folyamat, mikor a gyógyszer a szisztémás keringésből a szövetekbe jut
-befolyásolja:
kapillárisok permeabilitása
szöveti perfúzió
gyógyszerek plazma és szövetfehérjéhez kötődése
localis pH
transzportmechanizmusok fajtái
szöveti membránok permeabilitása
-kapillárisból a sejt közti térbe gyorsabb folyamat, mint a biológiai membránokon át
-endothel laza felépítésű
-hézagon a fehérjéhez nem kötött, oldott molekulák a RR erejével átjutnak
-szívhez közeli és távoli szövetek szinte egyszerre kapják meg
-gyógyszerek a szervezet víztereiben oszlanak el -> testsúly kb 60%a
-többi a zsírszövetbe jut
-szelektív akkumuláció a szervezetben
nem egyenletes az eloszlás
egyes szervekben szelektíven halmozódnak fel
függ az egyes szervek szövettani és kémiai felépítésétől, vérellátásától
vesében, tüdőben, zsírszövetben könnyen akkumulálódnak
-biológiai barrierek a szervezetben:
BBB: vízoldékony vegyületek bejutása sokkal rosszabb, mint más szövetbe
gyulladás, bakterialis fertőzés esetén a BBB gyengülhet
magzatban és újszülöttben a BBB még nem teljesen funkcionál
lipofileket MDR1 visszapumpálhatja
placentabarrier nem abszolút -> lipoidoldékonyak jól penetrálnak
lipofobok nem jutnak át, lipofilekben szerepet játszhat az MDR1
penetráció a koncentrációgrádiensnek megfelelően
magzati máj még nem metabolizál jól -> gyógyszer-koncentráció megemelkedik => anyára veszélytelen koncentráció is veszélyes lehet a magzatra!
zsíroldékonyak tartósan a magzatban maradnak
alkohol jól penetrál a magzatba
dohányzó anya COHb-ja rontja a magzat szöveti oxigenizációját
vér-here gát védi a reproduktív hímivarsejteket
-gyógyszerek fehérjekötődése:
érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz
albumin, globulinok, transzferrin, cöruloplazmin, glikoproteinek, lipoproteinek
kötötten nem tudja a gyógyszer elhagyni az érpályát
szabad gyógyszer + fehérje = gyógyszer-fehérje komplex
kötődési kapacitás telíthető
erősen kötő gyógyszer kis koncentrációban nem hatékony
telítési szint fölé emelve ugrásszerűen nő a hatás
szabad molekulák kijutnak a keringésből
kötött frakcióból újra pótolja a szabad frakciót
szérumkötés kvázi raktárt képez -> elnyújtja a gyógyszerhatást
kötési helyek nem teljesen specifikusak -> kompetíció, gyógyszerinterakció
-látszólagos eloszlás (Vd) = az a térfogat, amelyben ha a beadott gyógyszermennyiség eloszlana, koncentrációja megegyezne a mérési időpontban tapasztalt plazmakoncentrációval
4.: A gyógyszerek biotranszformációja és kiürülése, enziminduktorok. Gyógyszerkölcsönhatások
-kiürülés esélyét a metabolizmus növeli -> metabolitok vízoldékonysága jobb
-biotranszformáció csökkenti, vagy megszüneteti a gyógyszerhatást, de:
metabolit hatékony/ még hatékonyabb -> aktív metabolit (oxazepam, normorphin)
maga a gyógyszermolekula teljesen hatástalan, hatását az aktív metabolit fejti ki (L-Dopa)
növelheti az eredeti vegyület toxicitását (paracetamol)
-ált. fokozódik a polaritás
-hatás megszűnése lehet még redisztribúció által is
-biotranszformációt végző enzimek = gyógyszer-metabolizáló enzimek
-endogén anyagok, peszticidek, táplálékadalékok biotranszformációját is végzik
-hepatocyták a kulcssejtjei
-más szervek: tüdő, vese, bélnyh., bőr, placenta
-I. fázis: oxidáció, redukció, hidrolízis
-II. fázis: konjugáció
Oxidáció
-mikroszomalis oxidáció:
leggyakoribb
ER-ban
elsősorban a magas lipoid-víz megoszlási hányadosú szerek, de bármilyen szer lehetséges
kevert funkciójú oxidázok = MFO = CYP450 = monooxigenáz rendszer
első lépésben oxigén atom épül be a molekulába
majd gyakran spontán átrendeződés a molekulában
oxigén a levegőből származik
1 oxigén a gyógyszerhez, 1 vízzé redukálódik
obligát feltétele az oxigén és a NAPH jelenléte
együtt csak az ER foszfolipidjeiben van
mikroszomalis monooxigenáz rendszer 1 elektrontranszport láncból áll: NADPH citokróm c reduktáz, citokróm P450, foszfatidil kolin
utolsó komponense a P450-gyógyszer-oxigén komplex
oxidált szubsztrátra, vízre és oxidált P450re esik szét
-nem mikroszomalis oxidáció:
enzimek a mitokondriumban vagy a sejtplazmában
NAD kell hozzá
Redukció
-kevésbé gyakori
-részben mikroszomában, részben sejtplazmában
-jelentős készlet a bélbaktériumokban
-oxigén jelenlétében gátlódik
Hidrolízis
-valódi és pszeudo-kolin-észterázokra osztjuk őket
-sejtplazma > ER
-máj, vese, vérplazma bontja intenzíven az észtereket és az amidokat
-amidok metabolizmusa lassabb
Konjugáció
-reaktív csoportok konjugálódhatnak az endogén anyagokkal
-kapcsolódás enzimatikus jellegű, energiaigényes
-csökkentik vagy megszűntetik a gyógyszerhatást kevés kivétellel
-fokozott vízoldás -> gyorsítja a vegyületek kiürülését
-megakadályozza a további metabolizmust
-részleges további metabolizmus is végbemehet = III. fázis (pl glutationkonjugátum részleges hidrolízise)
-glukuronidkonjugáció:
leggyakoribb és legfontosabb
sok reaktív csoport képes kapcsolódni glükuronsavval
bőséges a szervezet glükózellátottsága
képzés fő helye a máj ER-a
több reaktív csoport -> többszörös glukuronidok képződése
megnövelheti a gyógyszermolekula tömegét annyira, hogy nehezen vagy egyáltalán nem filtrálódik a vese glomerulusokban
ezek epén át a bélbe -> bélfal és bélbaktériumok ß-glukuronidáz aktivitása -> enterohepaticus körforgásba léphet
pl ilyen a bilirubin metabolizmusa
-szulfátkonjugáció:
enzim: szulfotranszferáz
májsejtek citoszoljában
szulfátdonor kofaktora a 3’-foszfoadenozin-5’-foszfoszulfát (makroerg kötés)
gyorsan ürülő, erősen vízoldékony vegyületek
aktivitás telíthető
-metilezés:
enzim: metiltranszferázok
máj, tüdő, vese szövetében
ER > citoszol
metildonor: S-adenozilmetionin
-acetilezés:
primer aminok N-acetilezése gyakori
N-acetiltranszferáz az acetil-CoA-val képez actetátokat
májban, tüdőben, vesében, belekben
-AS konjugáció:
leggyakrabban Glicin
ATP-dependens
-glutationkonjugáció:
Gly-Cys-Glu tripeptid
szulfobromftaleinből (BSP) májban képződik ilyen
vizelettel ürül
konjugátum képződésének intenzitása jellemző a máj metabolizáló képességére
májfunkciós próbára használható
Gyógyszermetabolizáló izoenzimek
-gyógyszerek a CYP 1, 2, 3 géncsaládba tartozó enzimeken metabolizálódnak
-többi izoenzim az endogén anyagok metabolizmusában vesz rész
-egy gyógyszermolekula metabolizmusában több izoenzim is részt vehet
Enzimindukció
-CYP450 mennyisége és katalitikus aktivitása egyes xenobiotikumok hatására növekszik =enzimindukció
-része annak a védekező mechanizmusnak, mely segítségével a szervezet meggátolja a toxikud, lipofil vegyületek felhalmozódjanak
-érinti az I. és II. metabolizáló enzimeket és a xenobiotikumokat kipumpáló aktív transzportereket
-xenobiotikus szenzorok -> PXR receptor, CAR, Ah receptor
-Ah R: citoszolikus TF
-PXR és CAR: szteroid R-ok
-vegyületek széles köre képes aktiválni őket
-aktivált forma -> DNS megfelelő szakaszához kötődik -> adott vegyület metabolizmusát/transzportját végző fehérjék szintézisét up-regulálja
|