Gyógyszerek kiürülése a szervezetből

Gyógyszerek kiürülése a szervezetből
-inaktivációs szerep: metabolizmus, redisztribució vagy raktározás
-raktározás ilyenkor más helyen, mint a farmakológiai hatás helye
-hatástalanítás 4 formája: kiürülés, raktározás, redisztribució, metabolizmus
-ugyanazok a fiziko-kémiai tulajdonságok befolyásolják, mint a felszívódást
-aktív transzport kiemelkedően fontos a polárossá vált vegyületek esetében
-vese a főszereplő, de epe, bélcsatorna, tüdő és mirigyek is részt vesznek benne
-vesén át ürülés:
legtöbb gyógyszer, ha fehérjéhez nem kötődik, akadálytalanul filtrálódik a glomerulusban
gyenge savak és bázisok aktívan is kiválasztódhatnak a tubulusokba
lipoidoldékonyak passzívan reabszorbeálódhatnak a tubulusban
vizelet pHja befolyásolja az ürülést
savak lúgos pHn, bázisok savas pHn, forszírozott diurézis
életkor és vesebetegségek hatékonyan befolyásolják
-ürülés epével:
aktív transzport + lipoidoldékonyak passzív transzportja révén jut be
metabolikus átalakulás -> enterohepatikus recirculatio lehetséges
epében sok konjugátum ürül
-ürülés tüdőn át:
gázok és más illékony anyagok (pl alkohol)
alveolaris levegő parcialis nyomása határozza meg
passzív diffúzió szabályai szerint
változatlan formában ürülnek
arányos a légzés frekvenciájával
arányos a tüdőkeringés intenzitásával
ha rosszul oldódik a vérben akkor a tüdőn átfolyó vér teljesen megtisztul tőle
alkohol jól oldódik a vérben -> lassú, elhúzódó ürülés a tüdőn át
-ürülés testnedvekkel:
izzadság- és nyálmirigyek
passzív diffúzióval
mirigyváladák és a vér pHja közti különbség hajtja
mirigyek exkrétuma ált. savas -> bázikus vegyületek koncentrációja magasabb
nyálat a beteg újra lenyeli -> gyógyszerre jellemző íz
verejtékkel kiválasztott gyógyszerek mennyisége elhanyagolható
localisan nagy koncentráció jöhet létre -> ha toxikus patológiás bőrreakció léphet fel
anyatejből bejuthat a csecsemőbe
mezőgazdaságban használt kémiai anyagok a tehéntejjel bejuthatnak az ember szervezetébe
Gyógyszerinterakciók:
-bármely ponton jelentkezhet
-példák a részletes tételekben….
5.: A kolinerg transzmisszió és preszinaptikus befolyásolásának lehetőségei. Ganglionbénítók
Az acetilkolin szintézise és felszabadulása
-kolin ecetsavas észtere
-összes kolinerg neuron természetes transzmittere
-bizonyítottan transzmitter:
vegetatív ggl.-ban
NMJ motoros véglemezén
paraszimpatikus postggl.-is végkészüléken
KIR kolinerg szinapszisaiban
-élénk szintézis
-raktározás
-kolin-acetiláz a sejttestben termelődik -> axonalis transzport -> axon terminalisba
-nagy része vezikulákban tárolódik -> exocytosis -> szinaptikus résbe
-az exocytosis ATP függő, specializált kontraktilis fehérjéket (SNARE)igényel -> botulinumtoxin utóbbit hasítja
-acetilkolin postszinaptikus membránon R-hoz kötődik
-átlagosan 2 ms-ig marad a R-hoz kötve -> ACh-észteráz elbontja
-ACh észteráz a pre- és postsinapticus membránban is jelen van
-kolin felszabadul -> nagy affinitású felvevőrendszer -> vissza a presinapticus végkészülékbe -> újra szintetizálódhat ACh
-végkészülék depolarizációja növeli a kolinfelvételt
-kis affinitású rendszer -> kolin foszforilkolinba beépülése -> raktározás
-Ach aktiválja a postsinapticus kolinerg R-kat és izgatja a preszinaptikus membrán M2 ACh-R-ait
-gyakori kotranszmitter a NO és a VIP
Az acetilkolin metabolizmusa
-lebontását a kolin-észterázok végzik
-1 acetilkolin -> 1 ecetsav + 1 kolin + 1 víz
-valódi és pszeudo kolinészterázok végzik
Az acetilkolin hatásmódja
-NMJban az ACh a neuron és az izomrost közti pontos és gyors ingerületátvitelt biztosítja
-autonóm idegrendszerben nincs szükség ekkora gyorsaságra és pontosságra -> kevesebb vezikula -> muszkarinos R-ok => veszteség a sebességben, de gazdaságosabb
-muszkarinerg R -> G-prot. -> sec. messenger
-enzimatikus mechanizmus -> 1 molekula Ach megkötése -> sok ioncsatorna megnyílása => hatás megsokszorozódása
-Ach hatása ált. izgató jellegű
-fő postggl.-ris R nikotinos, de muszkarinos is előfordul
-effektorsejt membránjának depolarizációját okozza
-depolarizáció -> ingerületbe kerülés -> vegetatív ggl. -> postggl.-ris rost -> NMJ -> izomkontrakció
-mirigyeken szekréciófokozódás
-M2/4 R-okon hyperpolarizáció!
-kolinerg transzmisszió gátlása:
ggl-bénítók
NMJ-n curare és hasonló gátló vegyületek
paraszimpatikus végkészüléken atropin és egyéb paraszimptaikus bénítók
KIR-ben muszkarinoson atropin, nikotinoson mecamylamin
Az acetilkolin hatása különböző szerveken
-szem:
ggl. ciliareból m. sphincter pupillaehez
ACh muszkarin R-on hat
myosis
megnyílnak a Fontana űrök, a Schlemm csatorna, gyorsul a csarnokvíz elfolyása
ha a szembelnyomás fokozott volt (glaucoma) -> terápiás lehet
-simaizom:
nő a hörgők, a GI-rendszer, az epehólyag és az epevezeték, a hólyag és az ureter tónusa
sphincterek nyílnak
-CV rendszer:
erek tágulnak
RR csökken
NO szabadul fel az endothelsejtekből muszkarin R-hoz kötődött ACh hatására
tüdőben vér torlódik -> dyspnoe
pulzusgyengülés
szív ingerületvezetésének lassulása -> diastoleban megállhat
csökken a szívizom kontraktilitása
systole gyengül, diastole fokozódik
inkább a pitvarokra hat (vagus)
pitvarokban csökken a refrakter idő
-szekréció:
fokozódik
nő a nyál és a gyomornedv-, hasnyáltermelés
nagy mennyiségű, híg váladék
epetermelés, verejtéktermelés is nő
-ivarszervek:
ACh R-ok. Muszkarin és nikotin R-ok és heterogenitásuk
-muszkarin R: metabotrop => transzmitterkötés -> G-fehérje -> IC messengerek
-nikotin R: ionotrop => ionpermeabilitás megváltozása
-ionotrop gyorsabb jelátvitelt biztosít
-szelektív gyógyszeres befolyásolhatóság
-nikotinR izgatása: depolarizáció -> Na és Ca lép be
-M2 és M4: hyperpolarizáció -> K-csat. nyílik, K lép ki
-muszkarin R-ok:
M1,2,3,4,5
M1,3,5: pertussistoxin inszenzitiv G fehérje -> PLC -> IP3, PKC Ca-ot szabadítanak fel -> IC Ca szint nő -> simaizom-kontrakció, exocrin mirigy szekréció, neuron excitabilitása nő
M2,4: pertussitoxin szenzitiv G fehérje -> adenilát-ciklázt gátolja -> K-csat. nyílik -> hyperpolarizáció
M1: neuralis típusú, ggl. késői excitatorikus válaszáért felelős, pirenzepinnel gátolható
M2: cardialis típusú, paraszimpatikus szívhatásokért felelős
M3: glandularis típusú, visceralis simaizom kontrakció stimulálása érsimaizomzat tónusa csökken
összes gátolható atropinnal
-nikotin R-ok:
vegetatív ggl.-ok, NMJ-k, KIR
ioncsatornákat nyit -> Na, Ca lép be -> depol.
nagyon gyors jelátvitel (ms)
Kolinomimetikumok
-paraszimpatikus izgatók
-3 mechanizmus:
direkt módon úgy hat, mint a paraszimpatikus postggl.-is neuron ingerlése: ACh, kolin-észterek, muszkarin, pilocarpin, arekolin
fokozza az ACh hatását: kolin-észteráz bénítók, physostigmin, neostigmin, alkilfoszfátok
paraszimpatikus ggl.-ban a postggl.-is rost nikotinR izgatása: ggl. izgatók, nikotin
Direkt kolinomimetikumok – kolinészterek
-ACh, muszkarinizgatók
-ACh gyógyszerként nehezen hasznosítható, mert gyorsan bomlik
-lassabban bomló analógok használatosak
-metacholin:
kevésbé hat a nikotin R-okra
sokkal tartósabb hatás, mint ACh
kolinészteráz lassabban bontja
per os is hatékony
asthma bronchiale diagnosztikában használatos
-carbachol:
50-100x erősebb mint az ACh
kolinészteráz nem bontja
különösen erős hatás a GI-traktusban, hólyagizomzatban
nikotinszerű hatás erős
ma már csak szemcseppként használatos
-bethanechol:
karbaminsavas béta-metilkolin
kolin észteráz nem bontja
nagyon tartós hatás
nikotin R-on nem hat
postop. abdominalis dístensioban, gastroparaesisben, periop. vizeletretenció kezelésére használatos
-asthmásokban a kolinerg-agonisták súlyos MH-okkal járnak! (bronchospasmus) => kontraindikált
-túladagolásuk atropinnal jól kezelhető
-muszkarin (alkaloidok):
szelektíven izgatja a PS végkészüléket
terápiás jelentősége nincs
bélből bomlatlanul felszívódik
kolinészteráz nem bontja
-pilocarpin (alkaloidok):
csak muszkarinszerű hatások
0,01-0,02 g -> szekréció erős fokozása
minden nedvtermelés (közel) a maximális kapacitásra erősödik fel
pupillát erősen szűkíti
ma már csak szemészetben alkalmazzák glaucomában
xerostomiában
-arekolin (alkaloidok):
pilocarpinhoz hasonló
de az ACh nikortinszerű hatásaival is rendelkezik
nedvelválasztás fokozódik
enyhe euforizáló hatás
Indirekt kolinomimetikumok – kolin-észteráz-bénítók
-erősítik és tartósítják az endogén ACh hatását
-nikotinszerű hatásokat is potencírozzák
-két aktív hely:
anionos hely: ACh N-jével kapcsolódik
észterkötési hely: ACH karbonilcsoportjával kapcsolódik
-gátolják az aktív centrumokhoz kötődést -> nincs hidrolízis
-reverzibilis gátlás:
mindkét aktív centrumhoz kötődik reverzibilisen
komplex rövid életű
egyik se szenved kémiai átalakulást
-irreverzibilis gátlás:
foszforilálja az enzimet az észter kötőhelyen
nem regenerálódik spontán
pralidoximmel regenerálható
endogén ACh felszaporodik
-farmakológiai hatások:
PS izgatás: myosis, bronchoconstrictio, hasmenés, szekréciófokozódás, RR csökkenés
motoros véglemez izgatása: fibrillatio, izomgyengeség
KIR izgatása: nyugtalanság, tremor, pszichés zavarok, hallucinációk, légzésbénulás
atropin hatékonyan antagonizálja a muszkarin hatásokat
-physostigmin (reverzibilis):
nagyon toxikus
leggyakrabban szemészetben glaucoma kezelésre
kis dózisban Alzheimer-kórban a kolinerg deficitet ellensúlyozza
-neostigmin (reverzibilis):
kvaterner N-t tartalmaz -> nem jut be a KIRbe
erősebb a physostigminnél
erős PS izgalmi tünetek
szekréció fokozás, negatív chronotrop, RR csökenés, myosis gyengébb, mint physo
hcs. izom hatás, bél- és hólyagtónus hatás erősebb, mint physo
motoros véglemezen az effektorokat közvetlenül is stimulálja
indikáció főleg myasthenia gravis
-demecarium, ambenomium, distigmin (reverzibilis):
terápiásan is alkalmazott neostigmin származékok
-pyridostigmin (reverzibilis):
neostigminhez hasonló hatás
N gyűrű be van zárva
-bispyridostigmin (reverzibilis):
terápiában használatos
előbbiből származtatott
-benzpyrinum (reverzibilis):
előző származéka
N-hez benzilgyök
-edrophonium (reverzibilis):
rövid hatástartamú (5-15 perc)
főleg curareantagonistaként használatos
-alkilfoszfátok (irreverzibilis):
foszforsav alkohollal alkotott észtere
egy része extrém mértékben toxikus
erős hatású lipoidoldékony vegyületek
künnyen bejutnak a KIRbe
ACh muszkarin és nikotin hatást egyaránt fokozzák
erős és tartós PS izgatók
főleg KIRi tünetek (nyugtalanság, tremor, ataxia, görcsök), légzésbénulás
ecothiopat: glaucoma kezelésére, kisebb lipoidoldékonyság
reaktiválás: pralidoxim iodid (PAM) vagy 2 pralidoximmolekula egy oxigén híddal összekötve az obidoxim chlorid
reaktiválás annál sikeresebb, minél rövidebb idő telt el a mérgezéstől kezdve
Kolin-észteráz-bénítók terápiás felhasználása, adagolása
-paralyticus ileus, hólyag atonia, reflux oesophagitis: 0,5-1 mg
-glaucoma: 0,5% physostigmin, 2-4% pilocarpin szemcsepp
-myasthenia gravis: neostigmin, pyrisostigmin, ambenonium, diagnosztikus célból edrophonium
-atropinmérgezés: 0,5-2 mg physostigmin
-Alzheimer-kór: physostigmin, tacrin, rivastigmin, donepezil
-sebészi anesthaesia curare hatás visszafordítására: neostigmin, edrophonium
-SV tachycardia: edrophonium
Ganglionbénítók
-vegetatív ggl.-okban a postsyn. nikotin R-okon keresztül gátolják az ingerületáttevődést
-3 mechanizmus:
ACh felszabadulásának gátlása: procain, botulinumtoxin
ACh postsyn. gátlása: postggl. membrán stabilizátorai, pentolinium, hexamethonium, mecamylamin
ggl-sejt tartós depolarizációja: gátlódik a ggl-ris ingerületáttevődés
-klinikai hatások:
szem: mydriasis, szemtekebénulás
bronchusok: csekély hatás
GI: csökkent motilitás, obstipatio
UG traktus: kontraktilitás csökken, erekció, ejakuláció gátlása
szív: kontrakcióerő és perctérfogat csökken, reflex-tachycardia
erek: tónuscsökkenés, RR csökken, orthostaticus hypotonia
mirigyek: csökkent szekréció
hcs. izom: nincs szignifikáns hatás
-ritkán használatosak ma már
-trimetaphan: ultrarövid hatású, néha műtéti vérzés csökkentésére, acut hypotensio előidézésére, sűrgősségi vérzéscsillapításra használatos
-nikotin:
vegetatív ggl.-okat izgatja, majd bénítja
először a S, majd a PS ggl.-okra hat
kötődik az ACh-R-hoz és depolarizálja a membránt
szív: vagus izgatása először diastoles szívmegállást vált ki, majd a S túlsúly tachycardiát
RR: vagusizgalom miatt először csökken, majd a PS ggl.-ok bénulása után emelkedik, nagy adag után a S ggl.-bénulás miatt ismét süllyed
mirigyszekréció: először nő, majd megszűnik
szem: myosis, majd mydriasis
GI: peristaltica, émelygés, hányás, erős hasmenés
terhes méh: görcsös összehúzódások
motoros végkészüléken depolarizál, fibrillatio
átmeneti hatás -> bénulás, rekeszbénulás miatt fulladásos halál
KIR-ben az extrapyramidalis rendszert, hippocampust stimulálja
-nikotinmérgezés:
acut mérgezés: bőrön keresztül, inhaláció útján is
gyilkosság, medicinalis mérgezés, ipari mérgezés, mezőgazdasági munkaártalom
halálos adag: 20-60 mg (néhány csepp felszívódása bőrön át)
jellegzetes tünetek, majd ájulás, rángógörcsök, shock, légzésbénulás, halál
csak tüneti kezelés
enyhe mérgezés: fejfájás, hányás, didergés, térdremegés, izomgyengeség, hasmenés, verejtékezés
tolerancia alakul ki
chronicus mérgezés: tartós dohányzás
légúti károsodás
erős dohányosokban ritkábban alakul ki Parkinson-kór -> nikotin dopamint szabadít fel a subst. nigrából
6.: Az adrenerg transzmisszió és preszinaptikus befolyásolásának lehetőségei
-szimpatikus postggl.-ris neuron a transzmitter a NA
-szimpatikus postggl. rost ingerlésekor felszabaduló szimpatin katekolaminok keveréke, mely 9:1 arányban tartalmaz NA-t:A-t
A katekolaminok bioszintézise
-NA tirozinből lesz, A NA-ból
-NA halmozódik fel a szimpatikus idegekben, a KIR sok sejtjében, a mellékvesében, a köztiagyban, szívizomban
-metiláció -> A képződik
-IR egyes neuronjaiból hiányzik a dopamin-ß-hidroxiláz -> szintézis csak dopaminig jut
-bioszintézis prekurzora: L-tirozin -> Na-felvétellel egybekötött transzporterrel vevődik felaz idegvégződésbe
-tirozin hidroxiláz a sebességmeghatározó
-NA szintézis gátlása ezen enzim gátlásán a leghatékonyabb
-mvv módosul ggl.-ként fogható fel
-mvv chromaffin sejtjeiben, egyes neuronokban feniletanolamin-N-metiltranszferáz A-t szintetizál
-mvv-ből ezért elsősorban A szabadul fel
-ezt a hatást a preszinaptikus ACh felszabadulás hozza létre
-ACh -> chromaffin-sejtek N-ACh-R-a -> depolarizáció, Ca felszabadulás -> chromaffin granulumok exocytosisa
A katekolaminok raktározása
-Vezikulák:
nagy > 75 nm
kicsi 50 nm elektrondenz vezikulák
nagy vezikulákban NA + dopamin-ß-hidroxiláz, reverzibilisen kötött ATP, szekretogranin II, kromogranin A és B, NPY, enkefalinok
kromograninok a raktározást segítik
szekretograninok az exocytosisban segítenek
kis vezikulákban nincs utóbbi 2
-plazmában is raktározható, de féléletideje 2 óra lesz csak (vezikulumban 24 óra)
-plazmából koncentrációgrádiensnek megfelelően mindig szivárog ki valamennyi NA
-vezikulákba fel nem vett katekolaminokat a MAO bontja le
-uptake mechanizmusok:
specifikus transzportfehérjékkel
Na-kotranszport útján
lehet neuralis, extraneuralis (keringás útján)
kinetika és szubsztrátspecificitás különbözik -> uptake1 és uptake2
-uptake1:
nagy affinitás
maximalis sebesség kicsi
relative szelektív NA-ra
gátlói: cocain, amphetamin, triciklikus antidepresszánsok, phenoxybenzamin
-uptake2:
kis affinitás
maximalis sebesség nagy
A-t és isoprenalint is felvesz
gátlói: szteroid hormonok, phenoxybenzamin
Noradrenalin metabolizmusa
-MAO, COMT, konjugázok
-A és NA bontását is végzik -> azonos végtermékek
-kivéve: A gyűrűzáródással történő indolképződése
-MAO:
külső mt membránhoz kötött enzim
nagy mennyiségben az adrenerg terminálisokban
glia, májsejt, bél epithel is tartalmazza
megfelelő aldehiddé oxidál, majd a periférián aldehid-dehidrogenáz tovább oxidálja karboxisavvá
NA: dihidroxi-mandulasav
KIRben aldehid-reduktáz út: alkohol képződik
szubsztrátja a dopamin és a szerotonin is
2 izoforma: MAO-A és –B
mindkét forma legnagyobb koncentrációban a májban
MAO-A: agyban specifikusan lokalizálódik a katekolamin tartalmú neuronokhoz
MAO-B: szerotonerg neuronokban, gliában
-COMT:
katekolgyűrű hidroxilcsoportját metilálja
normetanefrin képződik
majd ezután a MAO reakciók
Adrenoceptorok
-alfa1, alfa2, ß csoportok
-periférián az alfa és ß receptorok megoszlása nem egyenletes
-NA a vázizomban és coronariákban nagyobb számban lévő ß-n vasodilatatiot okoz
-vesében, bőrben, splanchnicus területen, inkább alfa -> vasoconstrictio
-alfa-adrenerg receptorok:
alfa1: különböző szervek simaizomzata, Gq fehérjéhez kapcsolva, IP3-DAG ST-val -> simaizomkontrakció
alfa2: preszinaptikusan, inkább gátlási folyamatokban vesznek részt, Gi fehérjéhez kapcsoltan, cAMP csökken -> transzmitterfelszabadulás csökken
-ß-adrenerg receptorok:
ß1 elsősorban a szívben
ß2: simaizmok felszínén
ß3: zsírsejtek felszínén
Gs-hez kapcsoltak -> cAMP nő
ß1-re és ß2-re szelektív vegyületek vannak
-dopamin receptor:
D1: simaizomban
Gs-hez kötött
érfal simaizom elernyedése a vesében
A szimpatikus tónus befolyásolásának gyógyszeres lehetőségei
-tónus fokozása:
NA raktárak teltségének növelése: MAO-bénítók
visszavétel bénítása: triciklikus antidepresszánsok, cocain
NA kiáramlásának növelése a plazmából: tiramin, ephedrin, amphetamin
-tónus gátlása:
NA szintézisének gátlása (tirozin hidroxiláz gátlása): alfa-metil-paratirozin
NA raktározási képességének gátlása: resepin, benzokinolizinek
idegingerület NA felszabadító hatásának gátlása: adrenerg bénítók
felszabadult NA hatásának gátlása: szimpatolitikumok
7.: Kolinerg izgatók
-paraszimpatikus izgatók
-3 mechanizmus:
direkt módon úgy hat, mint a paraszimpatikus postggl.-is neuron ingerlése: ACh, kolin-észterek, muszkarin, pilocarpin, arekolin
fokozza az ACh hatását: kolin-észteráz bénítók, physostigmin, neostigmin, alkilfoszfátok
paraszimpatikus ggl.-ban a postggl.-is rost nikotinR izgatása: ggl. izgatók, nikotin
Direkt kolinomimetikumok – kolinészterek
-ACh, muszkarinizgatók
-ACh gyógyszerként nehezen hasznosítható, mert gyorsan bomlik
-lassabban bomló analógok használatosak
-metacholin:
kevésbé hat a nikotin R-okra
sokkal tartósabb hatás, mint ACh
kolinészteráz lassabban bontja
per os is hatékony
asthma bronchiale diagnosztikában használatos
-carbachol:
50-100x erősebb mint az ACh
kolinészteráz nem bontja
különösen erős hatás a GI-traktusban, hólyagizomzatban
nikotinszerű hatás erős
ma már csak szemcseppként használatos
-bethanechol:
karbaminsavas béta-metilkolin
kolin észteráz nem bontja
nagyon tartós hatás
nikotin R-on nem hat
postop. abdominalis dístensioban, gastroparaesisben, periop. vizeletretenció kezelésére használatos
-asthmásokban a kolinerg-agonisták súlyos MH-okkal járnak! (bronchospasmus) => kontraindikált
-túladagolásuk atropinnal jól kezelhető
-muszkarin (alkaloidok):
szelektíven izgatja a PS végkészüléket
terápiás jelentősége nincs
bélből bomlatlanul felszívódik
kolinészteráz nem bontja
-pilocarpin (alkaloidok):
csak muszkarinszerű hatások
0,01-0,02 g -> szekréció erős fokozása
minden nedvtermelés (közel) a maximális kapacitásra erősödik fel
pupillát erősen szűkíti
ma már csak szemészetben alkalmazzák glaucomában
xerostomiában
-arekolin (alkaloidok):
pilocarpinhoz hasonló
de az ACh nikortinszerű hatásaival is rendelkezik
nedvelválasztás fokozódik
enyhe euforizáló hatás
|