Imidazolreceptor agonisták - 1.: Farmakodinámia I. (A gyógyszerek molekuláris támadáspontjai. Receptorelmélet)

Imidazolreceptor agonisták
-KIRben
-clonidin is kötődhet ehhez a Rhoz is
-antihypertenziv hatás
-szelektív agonistái: moxonidin, rilmenidin
11.: Alfa antagonisták
-olyan vegyületek, melyek a NA, ill. az A alfa R kötődését, ezáltal az effektor funkciót gátolják
-receptorszelektivitás szerint:
alfa1-antagonisták
alfa2-antagonisták
nem altípus szelektív alfa-antagonisták
-alfa1-antagonisták:
endogén katekolaminok által kiváltott vasoconstrictiot gátolják
perifériás vascularis rezisztenciát csökkentik
hatás mértéke a szimpatikus tónus mértékének függvénye
vasodilatator hatást endogén mechanizmusok próbálják kompenzálni
prostata stromájában NA alfa1A-R-on hozzájárul a BPH kialakulásához -> alfa1A-R antagonisták terápiásak
simaizom elernyesztő hatása is lehet
-alfa2-antagonisták:
preszinaptikusan NA felszabadulás fokozódik -> RR emelkedik
postszinaptikusan is mediálhatnak simaizom kontrakciót (pl prostata simaizom)
antagonista: simaizom relaxáns lesz
pancreas alfa R-ain: inzulinszekréció fokozódik
Haloalkilaminok
-típusos a penoxybenzamin
-aktív kötőhelyhez kötődik kovalens kötéssel
-alfa1-en erősebb hatás
-gátolja a muszkarin R-okat is
-ma már csak pheochromocytoma kezelésében használatos, műtét előtt/ inoperabilis tumor esetén tartósan
Imidazol származékok
-kevésbé specifikusak
-gyengébbek
-tolazolin:
kompetitív úton, rövid időtartammal gátol
közvetlenül is tágítja az ereket
kémiailag rokon a hisztaminnal: hisztaminszerű hatások
gyomorszekréció nő
izolált bélen görcsöt okozhat
PS és S izgató hatása is van!
kolin-észterázt, MAO-t és hisztaminázt gátolja
jelentékeny individuális eltérések a kezelésben
perifériás érszűkülettel járó megbetegedések kezelésére: Raynaud-kór, endangitis obliterans, angiopathia diabetica
-phentolamin:
specifikusabb
6x erősebb, mint a tolazolin
nem altípus szelektív
nincs gyomorszekréció fokozó hatása
phaechromocytoma diagnosztikájában használatos
hirtelen erős RR emelkedéssel járó rohamban 2 percen belül lezuhan a RR
-MH-aik: RR-emelkedés, fejfájás, hányás, hasmenés, libabőr
-S és PS-izgató, hisztaminszerű hatások következményei
Quinazolinok
-prazosin, doxazosin, terazosin, tamsulosin
-terápiás dózisban főleg alfa1-et gátolnak
-főleg enhe HT kezelésére
-más antihypertensiv szerekkel kombinálhatók
-csak kisebb mértékű tachycardiát váltanak ki
-LDL/HDL arányt kedvezően befolyásolja
-prazosin a ciklikus foszfodiészterázokat is gátolja -> hozzájárulhat vasodilatatiohoz
-alfa1A-R szelektívek (pl. tamsulosin, alfuzosin) -> BPH kezelésében
-MH: első dózis hatására fellépő nagyfokú hypotensio, esetleg ájulás
-gyakori MH még az orthostaticus hypotensio
Indolalkaloidok
-ergot alkaloidok:
ergometrin a méhműködésre hat serkentőleg
ergotamin, ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin, ergozin: alfa-szimpatolitikus hatás
rendelkeznek még alfa-agonista és parcialis agonista hatással is
szerotonin R-okon agonista, parcialis agonista, antagonista is lehet
néhány származék a KIRben dopamin R-okon is agonista, ill. parciális agonista
erőteljes és tartós méhkontrakciók
terhes méh érzékenysége nő az ergot alkaloidokra
méhösszehúzásra és vérzécsökkentésre használható szülés után ill. a placentaris fázisban (ergot-amin-tartarát)
szűkítik az ereket -> RR nő => elfedi szimpatolitikus hatását
erős hatás a GIban -> hasmenés (szerotonin R-okon agonista hatás is hozzájárulhat)
hányinger, hányás (nyúltvelői kemoszenzitiv triggerzóna ingerlése)
artériák pulzusa csökken -> migrénes rohamban terápiás
izgatják a vagusmagot és a kemoszenzitiv triggerzónát
methysergid:
alig van érszűkítő hatása
nagyon erős szerotoninantagonista
hatékony migrénprofilaxisban
per os vagy im
dihidro-ergotamin:
molekula hidrálása -> szimpatikus bénító hatás elektívebbé tehető
direkt érösszehúzó hatás már alig van
erősebb alfa-blokkolás
bromocriptin:
prolaktin-szekréció gátlása
antiparkinson szerként is használható
-yohimbin:
jobbra forgó alak hatékony
indolvázat tartalmazó alkaloid
elsősorban alfa2 hatás
gátlás fokozza a NA felszabadulást -> olyan kis adagban, mely még az alfa1-en nem hat -> megfelelő dózistartományban szimpatikus izgató
gátolja még az alfa2t és a szerotonin Rokat
nagyobb adagban aphrodisiás hatás: KIRi izgalom, penis ereinek fokozott tágulása
Egyéb vegyületek
-dibenzazepinek közül az azapetin: alfa-szimpatolitikum + közvetlen hatás az érfalra -> főleg értágítóként használatos
-arilalkilaminok közül az 5-metilrapidil, urapidil: gyenge agonista alfa2n és 5HT1en, enyhén gátolja a ß1et
12.: Nem szelektív ß-receptor antagonisták és a ß-blokkolók mellékhatásai
-ß-szimpatolitikumok közös jellemzői: kompetitív módon gátolják az isoprenalin hatását a ß-receptorokon
-ß1: főleg a szívben
-ß2: főleg a bronchus-, ér-, uterus-simazmok felszínén
-ß blokkolók hatásai:
gátolják az endogén ligand kötődését a R-hoz
membránstabilizáló hatás
parcialis agonista hatás
-kardioszelektív: nagy gyakorlati jelentőség
-szelektivitás alapján:
nem altípus szelektív
ß1-szelektív: kardioszelektív
ß2-szelektív
Nem altípus szelektív ß-R-gátlók
-isoprenalinhoz hasonlóan N-alkil-etanol-amin-oldallánc kapcsolódik aromás gyűrűhöz: sotalol
-többi vegyületben: N-alkil-oxi-propanol-amin-lánc
-aromás gyűrűk és hozzájuk kapcsolódó szubsztituensek változatosak
-lehetnek:
szubsztituált benzolgyűrűt tartalmazó származékok: oxprenolol, alprenolol, penbutolol
naftalingyűrűs vegyületek: propranolol, bunolol. nadolol
heterociklikus gyűrűt tartalmazó strukturák: pindolol, timolol
-propranololnak van jelentős helyi érzéstelenítő hatása is
-jelentős intrinsik szimpatomimetikus aktivitás (ISA): ixprenolol, alprenolol
-sotalol, bunolol, nadolol és timolol mindkét fenti hatástól mentes
Kombinált alfa és ß gátlók
-labetalol:
2 enantiomernek más a R-szelektivitása
komplex biológiai hatást a racém elegy hozza létre
1/10 phentolamin aktivitással bénítja az alfa Rokat
1/3 propranololaktivitással a ßkat
NA reuptaket gátolja
direkt szimpatomimetikus hatása nincs
per os/iv
főleg HT kezelésére
ß bénító szívhatás + perifériás erekben alfa blokkoló hatás
-carvedilol:
ß-blokkolók mellékhatásai
-bronchoconstrictio:
50 év felett chr. bronchitisben és asthma bronchialeban bornchoconstrictiot és asthmás rohamot válthat ki
alkalmazás kontraindikált ezesetben!
kisvérköri rezisztenciát növeli
ezen hatás leginkább ß2n -> szelektív ß1-antagonisták esetén ritkább
-cardialis hatások:
bradycardia esetenként életveszélyes lehet: coroniariabetegek, antiarrhythmiás szert szedők
szív pumpafunkciója csökken -> perctérfogat csökken
paradox módon CSZE kezelésében használatos
-hypoglikaemia:
propranolol adagolásánál megfigyelték
valószínűleg az A glikogenoliticus hatásának gátlása miatt
beállított diabeteses terápiát felboríthatják
fokozzák az inzulin hypoglikaemiás hatását -> kikapcsolják a szimpatikus ellenregulációt -> elfedik a tachycardiát és a verejtékezést!
főleg ß2n mediáltak -> szelektív ß1 antagonisták esetén ritkább
-hideg végtagok:
bőrerek vasodilatator tónusának csökkentése miatt
inkább nem altípus szelektívek esetén
-fáradtság:
valószínűleg a csökkent perctérfogat és izomperfúzió következtében
-lipidstatus:
Kontraindikációk
-súlyos cardialis decompensatio
-nagyfokú bradycardia
-AV blokk
-hypotonia
-asthma bronchiale
-labilis diabetes
13.: Kardioszelektív ß-blokkolók és a ß-blokkolók indikációi
-kardioszelektív = szelektív ß1-blokkoló
-mindegyikben van N-alkil-oxi-prpanol-amin csoport
-aromás rész para állásban szubsztituált benzolgyűrű: practolol, metoprolol, atenolol
-orto helyzetű metilgyök: tolamolol
-hosszú hatástartamú, az előzőeknél szelektívebb ß1 blokkolók: betaxolol, bisoprolol
-szelektívek még: esmolol, nebirdol, acebutolol, celiprolol
-practolol, acebutolol, celiprolol: jelentős ISA
-metoprolol, tolamolol helyi érzéstelenítő hatással is rendelkezik
-atenolol, esmolol mentes a fenti hatásoktól
-celiprolol ß2n parciális agonista
Indikációk
-antiarrhythmiás hatás
-angina pectoris
-középsúlyos HT
-gátolják: pozitív inotrop, kronotrop hatásokat, lipolysist, hyperglikaemizáló hatást
-kompetitív módon gátolják a katekolaminok kalorigén hatását
-ritmuszavar:
gátolják az adrenerg mechanizmus útján létrehozott ritmuszavarokat
tachycardiákban, hyperthyreoticus eredetben
PF-ben, flutterben csökkentik a frekvenciát
parox. SV tachycardiában iv adva megszünteti a rohamot
narkózis közbeni pCO2 emelkedés és műtéti trauma kiváltotta A-mobilizáció okozta ES-s arrhythmiák antagonizálása
halothannarkózisban fokozott katekolaminérzékenység miatti arrhythmiák kezelésére
-angina:
enyhítik a myocardialis ischaemia következtében keletkező anginás panszokat
coronáriákat szűkítik, DE a fokozott oxigénszűkületet nagyobb mértékben csökkentik
szimpatikus izgalom csökkentése, nyugalmi frekvencia csökkenése magyarázhatja a hatást
-HT:
diuretikummal/perifériásan ható értágítóval kombinálva enyhe és középsúlyos HT-ban hatékony RR csökkentő
perctérfogatot csökkenti
hatás lassú, tartós adagolás során alakul ki
hatásmechanizmus pontosan nem ismert
nem szelektív ß-blokkolók gátolják a renin felszabadulását
NA végkészülékek izgatása -> NA kiáramlása -> normális szimpatikus tónus által fenntartott áramlásfokozódást gátolják (pozitív feedback blokkolók)
bejutnak az agyba -> centralis hatás?
-CSZE:
hosszú távú terápia szignifikánsan javítja a BK funkciót, a klinikai tüneteket és a túlélést
csökkent katekolamin toxicitás
csökkent ischaemia, oxigénigény, spontán szívfrekvencia
csökkent arrhythmiakészség
egyéb kedvező hatások: antioxidáns, atherosclerosis progressziója csökken, anti-remodellációs hatás stb.)
-hyperkinetikus syndroma:
= megnövekedett perctérfogat, csökkent arteriovenosus oxigénkülönbség, tachycardia, csökkent munkavégző képesség
patogenezisben szerepet játszik a szimpatikus izgalom
gátolva javul a kórkép
-phaeochromocytoma:
alfa-R blokkolók alkalmazása során fellépő tachycardia esetén
-glaucoma:
gátolják a csarnokvíz termelődését
timolol szisztémásan és localisan is
bataxololt ajánlják
-hyperthyreosis:
szívhatásokra
T3-T4 átalakulást is gátolják
propranolol különösen előnyös hyperthyreoid krízisben
-egyéb:
migrén
tremor
lámpaláz
propranolol: alkohol elvonási tünetek kezelésére
cirrhoticus betegekben portalis nyomás csökkentésére
propranolol és nadolol csökkenti a varixvérzés gyakoriságát
14.: Centralisan ható harántcsíkolt izom-relaxánsok. Dantrolen, Botulinum toxin
-KIRi támadásponttal csökkentik a vázizmok kórosan megnövekedett nyugalmi tónusát anélkül, hogy jelentősen befolyásolnák azok akaratlagos összehúzódását
-2 fő indikáció: spasticitás és acut izomspasmusok
-spasticitásban mély/ínreflexek fokozottak -> antigravitációs izmok tónusa fokozódik -> mozgáskorlátozottság, fájdalom
-acut izomspasmus: izom érintő trauma, gyulladás -> reflexesen alakul ki
-lehet szorongás vagy fájdalom következménye
-gerincoszlopi discopathia -> reflexes tónusfokozódás a paravertebralis izomzatban
-hátsó nyakizmok stressz és szorongás hatására kifejlődő spasmusa
-ált. reverzibilis
-terápiás cél: vázizomzat alaptónusának csökkentése -> alfa motoneuronok gátlásával
-serkentő transzmitter (elsősorban glutamát) felszabadulásának csökkentése
-gátló interneuronokból felszabaduló GABA potencírozása
-ált. per os
-mellékhatásuk szedáció és izomgyengeség
-klinikai hatékonyság alapján:
csak spasticitásban
csak acut izomspasmusban
mindkét formában
Baclofen
-csak spasticitásban
-hatásmechanizmus:
GABA-B szelektív agonistája
csökken a neurotranszmitter felszabadulása
valószínű target: GV primer afferens neuronok centralis végződései
mono- és polysynapticus reflexeket is gátolja -> proprio és nociceptorokra is hat => csökken a glutamát és substance P felszabadulása
- farmakokinetika:
per os jól felszívódik
BBBn könnyen penetrál
változatlan formában ürül a vesén át
-mellékhatások:
szedáció
izomgyengeség
fejfájás
tartós kezelés megvonása esetén vázizomgörcsök, hallucinációk
-adagolás:
3 x 10-25 mg
spec. beviteli mód -> krónikus intratrachealis adás
Cyclobenzaprin
-csak acut izomspasmusban hat
-triciklikus antidepresszánsokhoz hasonló szerkezet
-muszkarin R antagonista hatás
-atropinszerű mellékhatások
-szedáció
-zavartság
-ritkán halllucináció
Mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin
-csak acut izomspasmusban
-utóbbi a gyakori
-hasi, anorectalis és végtagizmok tónusát csökkenti
-fájdalmas acut izomspasmusban
-spec. módon hasi és végtagi műtétekben
-csak im. vagy iv.!
-nagyobb adag iv. légzésbénulást okoz
Chlorzoxazon
-csak acut izomspasmuban
-mellékhatásai:
hányinger, cholestaticus icterus
fejfájás
szedáció
szédülés
allergiás reakció
-3 x 250 mg
Diazepam
-mindkét formában
-hatásmechanizmus:
valószínűleg GABA-A poz. alloszterikus modulátora -> növeli a GABAerg interneuronok Ia-kra kifejtett gátlását
izomtónus stresszben nő -> anxiolyticus hatás
-mellékhatások:
szedáció
tartós használat esetén tolerancia, dependencia
-5-20 mg 2-4 részre tagolva
Tizanidin
-mindkét formában
-adrenerg alfa2 agonista
-clonidinhez hasonló, de kevésbé kifejezett CV hatásokkal
-hatásmechanizmus:
nem tisztázott
Ia centralis végződéseiből történő transzmitterfelszabadulást csökkenti
supraspinalis támadáspont
enyhe fájdalomcsillapító hatás
-farmakokinetika:
per os
DE first pass metabolizmus -> hasznosulás csak 30% körüli
májban jelentős mértékben metabolizálódik
-mellékhatások:
szedáció, szédülés
fáradékonyság
enyhe hypotensio
szájszárazság
-indikáció:
stroke
SM
ALS
discopathiához társult izomspasmusok
Tolperison
-mindkét formában
-pontos hatásmechanizmus nem ismert
-mono- és polysynapticus reflexeket is gátolja
-feltételezhető: feszültségfüggő Na-csatornákat gátolja
-fokozza a perifériás erekben a véráramlást -> obliteratív érbetegségek kezelésére
-kinetika:
per os -> forst pass -> 20% hasznosul
májban és vesében jelentős mértékben metabolizálódik
im/iv is adható
-mellékhatások:
fejfájás
izomgyengeség
hányinger
RR csökkenés
nem okoz szedációt -> kombinálható szedatívumokkal
Carisoprodol
-mindkét formában
-polysynapticus GVi reflexek gátlása
-oralisan jól felszívódik
-májban metabolizálódik -> részben meprobamat lesz => szedatohipnotikum, szorongáscsökkentő
-mellékhatások:
fejfájás
depresszió
orthostaticus hypotensio
tachycardia
GI tünetek
abúzuspotenciál
Meprobamat
-mindkét formában
-polysynapticus GVi refelexeket gátolja
-oralis felszívódás jó
-májban kiterjedt metabolizmus
-enziminduktor hatás: interakció ösztrogénekkel, warfarinnal
-mellékhatások:
szedáció
ataxia
túladagoláskor légzőkp. depresszió
abúzuspotenciál
Dantrolen
-spasticitásban
-phenytoinhoz hasonló szerkezetű hydantoin származék
-csökkenti a sarcoplasmaticus reticulumból történő Ca-felszabadulást
-rianodin R-ra kifejtett blokkoló hatás
-per os/iv
-mellékhatások:
szedáció
hasmenés
izomgyengeség
akár fatális májkárosodás
-indikáció:
stroke, SM
malignus hypertermia acut kezelése
neuroleptikus malignus syndroma acut kezelése
Botulinum toxin
-csak spasticitásban
-kolinerg synapsisokban, junctioban gátolja az ACh-felszabadulást
-prejunctionalis blokk
-kovalensen kötődik a synapticus vezikulumok membránjához
-nem kerül olyan mennyiségben a systemás keringésbe, hogy mellékhatásokat váltson ki
-kozmetikai sebészet -> ránctalanítás
-szemészet -> kancsalság
15.: A nikotinos acetilkolin receptoron ható izomrelaxánsok
-szelektíven gátolják a motoros ideg ingerületének áttevődését a hcs. izomra
-petyhüdt bénulást képesek létrehozni anélkül, hogy az ideg ingerületvezetését vagy az izom direkt ingerelhetőségét és kontraktilitását befolyásolná
-pre- vagy postjunctionalisan hat
-prejunctionalis:
idegimpulzus hatását gátolják
acetilkolin szintézisének gátlása
hemikolin -> megakadályozza a kolin transzportját az idegvégződés membránján
aminoglikozidok emellett még postjunctionalisan ACh-antagonistaként is viselkednek
ACh-felszabadulást szleektíven gátolja a botulinum toxin
lacalisan izomspasmus oldására
kozmetikumként a szem és száj körüli ráncok csökkentésére
-postjunctionalis:
idegimpulzus és ACh hatását egyaránt felfüggesztik
terápiásan használhatók
véglemez nem depolarizálódik ACh hatására -> nem depolarizáló
véglemez és környéke tartósan depolarizálódik, ezért az ingerület hatástalan -> depolarizáló izomrelaxánsok
Hosszú hatástartamú (>35 perc) nem depolarizáló szerek
-d-Tubocurarin:
10-15 mg iv. -> hasizmok elernyesztése
25-30 mg iv. -> légzésbénulás
öntudat és fájdalomérzés normális marad
fentről lefelé terjedő bénulás
visszatérési sorrend lentről felfelé
petyhüdt bénulás
éter fokozza a bénulást
neostigmin, pyridostigmin, galantamin gátolja a hatását
hatás néhány perc alatt kifejlődik, 30-40 percig tart
per os hatástalan
nem metabolizálódik
szövetekben gyors eloszlás
változatlan formában ürül a vizelettel (epével)
hyzósejtekből hisztamint szabadít fel -> laryngospasmus és hypotonia
főleg nagyobb adagban ggl. blnulás -> hypotonia
allergiában, asthmában nem adható!
promethazinnal együtt adva enyhíthető a hisztaminfelszabadulás
-pancuronium:
curarénál 5-6x erősebb
nagyon gyorsan hat
40-50 percig tart
nincs hisztaminfelszabadulás, ggl.-bénítás
blokkolja a cardialis muszkarin R-okat, NA-t szabadít fel -> tachycardia, hypertensio
egy része gyengébb hatású 3- és 17-OH-származékká metabolizálódik
nagyobb része változatlanul ürül a vizelettel
sebészetben használatos
-pipecuronium:
pancuroniumhoz hasonló
curarénál erősebb, tartósabb
nincs hisztaminfelszabadulás
bradycardia
közepes vagy hosszú beavatkozásoknál
-alcuronium:
toxiferin diallil származéka
curarénál hatékonyabb, 60-80 percig tart
kicsi hisztaminfelszabadító és ggl.-bénító hatás -> nincs hypotensio
-doaxacurium:
90-120 perc
jól antagonizálható
májban metabolizálódik
vesén át ürül
curárénál 6x hatékonyabb
-metcurin:
curárénál 2-3x hatékonyabb
-gallamin:
első szintetikus
3-5x gyengébben bénít
hatástartam valamivel rövidebb
specifikusabb hatás
szíven atropinszerű hatás
nem metabolizálódik
vizelettel ürül
placentán áthalad
|