Indirekt kolinomimetikumok – kolin-észteráz-bénítók

Indirekt kolinomimetikumok – kolin-észteráz-bénítók
-erősítik és tartósítják az endogén ACh hatását
-nikotinszerű hatásokat is potencírozzák
-két aktív hely:
anionos hely: ACh N-jével kapcsolódik
észterkötési hely: ACH karbonilcsoportjával kapcsolódik
-gátolják az aktív centrumokhoz kötődést -> nincs hidrolízis
-reverzibilis gátlás:
mindkét aktív centrumhoz kötődik reverzibilisen
komplex rövid életű
egyik se szenved kémiai átalakulást
-irreverzibilis gátlás:
foszforilálja az enzimet az észter kötőhelyen
nem regenerálódik spontán
pralidoximmel regenerálható
endogén ACh felszaporodik
-farmakológiai hatások:
PS izgatás: myosis, bronchoconstrictio, hasmenés, szekréciófokozódás, RR csökkenés
motoros véglemez izgatása: fibrillatio, izomgyengeség
KIR izgatása: nyugtalanság, tremor, pszichés zavarok, hallucinációk, légzésbénulás
atropin hatékonyan antagonizálja a muszkarin hatásokat
-physostigmin (reverzibilis):
nagyon toxikus
leggyakrabban szemészetben glaucoma kezelésre
kis dózisban Alzheimer-kórban a kolinerg deficitet ellensúlyozza
-neostigmin (reverzibilis):
kvaterner N-t tartalmaz -> nem jut be a KIRbe
erősebb a physostigminnél
erős PS izgalmi tünetek
szekréció fokozás, negatív chronotrop, RR csökenés, myosis gyengébb, mint physo
hcs. izom hatás, bél- és hólyagtónus hatás erősebb, mint physo
motoros véglemezen az effektorokat közvetlenül is stimulálja
indikáció főleg myasthenia gravis
-demecarium, ambenomium, distigmin (reverzibilis):
terápiásan is alkalmazott neostigmin származékok
-pyridostigmin (reverzibilis):
neostigminhez hasonló hatás
N gyűrű be van zárva
-bispyridostigmin (reverzibilis):
terápiában használatos
előbbiből származtatott
-benzpyrinum (reverzibilis):
előző származéka
N-hez benzilgyök
-edrophonium (reverzibilis):
rövid hatástartamú (5-15 perc)
főleg curareantagonistaként használatos
-alkilfoszfátok (irreverzibilis):
foszforsav alkohollal alkotott észtere
egy része extrém mértékben toxikus
erős hatású lipoidoldékony vegyületek
künnyen bejutnak a KIRbe
ACh muszkarin és nikotin hatást egyaránt fokozzák
erős és tartós PS izgatók
főleg KIRi tünetek (nyugtalanság, tremor, ataxia, görcsök), légzésbénulás
ecothiopat: glaucoma kezelésére, kisebb lipoidoldékonyság
reaktiválás: pralidoxim iodid (PAM) vagy 2 pralidoximmolekula egy oxigén híddal összekötve az obidoxim chlorid
reaktiválás annál sikeresebb, minél rövidebb idő telt el a mérgezéstől kezdve
Kolin-észteráz-bénítók terápiás felhasználása, adagolása
-paralyticus ileus, hólyag atonia, reflux oesophagitis: 0,5-1 mg
-glaucoma: 0,5% physostigmin, 2-4% pilocarpin szemcsepp
-myasthenia gravis: neostigmin, pyrisostigmin, ambenonium, diagnosztikus célból edrophonium
-atropinmérgezés: 0,5-2 mg physostigmin
-Alzheimer-kór: physostigmin, tacrin, rivastigmin, donepezil
-sebészi anesthaesia curare hatás visszafordítására: neostigmin, edrophonium
-SV tachycardia: edrophonium
8.: Paraszimpatikus bénítók
Muszkarin R antagonisták
-paraszimpatolítikumok
-kompetitiv módon gátolják az ACh muszkarinos R-on kifejtett hatását
Természetes tropeinek
-atropin és scopolamin
-gyakorlati szempontból az atropin jelentősebb, de mindkettő használatos
Atropin
-D-hysoscyamin kb 50-szer gyengébb, mint az L a PS végkészülék esetén
-egyformán erős a KIRben
-atropin a racém elegy
-vízben jól oldódó kénsavas sóját használjuk
-szelektív, nagyon hatékony
-terápiás adagban csak a PS végkészüléken gátol
-1/3 – ¼ mg per os erősen és tartósan csökkenti a PS tónust
-simaizom:
tónuscsökkenés
bronchodilatatio
fokozott peristaltica
epehólyagot elernyeszti
csökkenti a hólyagtónust
-GI:
csökkenti a hányingert, hányást
csökkenti azon vegyületek izgató hatását, melyek a vagusra hatnak
hosszas atropinadagolás atoniát okozhat
-Szekréció:
csökkenti a nedvelválasztásokat
epe szekrécióját nem gátolja
-CV rendszer:
kis dózisban paradox bradycardia -> centralisan vagust izgat
M2-n ACh felszabadulást fokozhatja
terápiás dózisban S túlsúly
ha a szív erős vagustónus alatt állt jelentáleny tachycardiát okoz
ha amúgy is S túlsúly volt, hatástalan
PS izgatószerekkel lelassított szíven erős tachycardia
erekben csökken a tónus
csak akkor lesz vasoconstrictor, ha előtte PS izgalmat váltottunk ki
nagyobb atropinadag esetén RR esik -> direkt toxicus hatás a szívre és az erekre, vegetatív ggl-okat is gátolhatja
bőrerek tágulnak -> kipirosodás
-szem:
erős és nagyontartós mydriasis
gátolja az ACh hatást a muszkarin R-on
glaucomás rohamot válthat ki
-tüdő:
bronchodilatatio
bronchusszekréció gátlása
-KIR:
terápiás adagban ritkán hat rá
légzőkp. izgatása
pszichés aktivitás nő
nyugtalanság, fokozott motoros izgalom
zavartság, hallucináció, delírium
extrapyramidalis rendszer gátlása -> Parkinsonos tünetek mérséklése
hányáscsillapító
-farmakokinetika:
jól felszívódik a GI-ból
per os
könnyen átjut a barriereken
részben bomlatlanul távozik a vizelettel
-MH-ok:
torokszárazság
mydriasis
látási zavarok
vizelési nehézség
nagyobb adagban: tachycardia, testhő emelkedése, kipirulás
-terápiás alkalmazás:
szemészet: mydriaticum, diagnosztikában inkább rövidebb hatástartamúakat, időskben glaucomaképződés miatt nem használatos
simaizom görcs oldás: bélspasmus, localis fájdalom csökkentése, epe- és vesekő simaizomgörcsének oldása
centralis hatás miatt régen Parkinsonban, tengeri betegségben
egyéb: PS izgatók antagonizmusa, premedikáció része lehet
Scopolamin
-perifériás hatások: mint atropin
-szemhatások rövidebb ideig tartanak (diagnosztika)
-KIRi hatás eltérő:
elsősorban bódító hatás
főleg a kéreg alatti területeket bénítja
kérget izgatja
morphin a kérgi hatást anatagonizálja (együtt adjuk)
2 vegyület együtt narkózist okoz
DE szinergizálnak a centralis depressziv hatásokra -> légzésbénulást okozhat
gátolja a motoros izgatottságot
dühöngő beteg elernyed, de hallucinációja megmarad
max. napi dózisa 1,5 mg
egyszerre bevéve: zavartság, hallucinációk,kábultság, rsézegség, izomgyengeség, erős PS bénulási tünetek
majd mély álom, erős kábultsággal ébredés
halálos mérgezés légzésbénulás miatt igen nagy adagban
Homatropin (szintetikus)
-atropinnál 4-6x gyengébb PS bénító
-centralis hatások erősebbek -> terápiásan előnytelenebb
-atropinnál rövidebb hatású pupillatágító
Kvaterner tropeinek (szintetikus)
-metil-atropin, metil-scopolamin, metil-homatropin
-erősebb PS bénítók
-nem jutnak be a KIR-be
-metil-homatropin egyéb szerekkel kombinálva simaizom görcs oldó
Egyéb PS bénítók
-gyengéb hatásúak
-főleg görcsoldó, szekráéciócsökkentő
-egyesek mydriaticumok, rövid hatástartalommal
-biperiden, metixen, procyclidin használatosak antiparkinson szerként: főként KIR M1-ein hatnak
-pirenzepin: M1 viszonylag szelektív antagonistája -> régebben gyomorfekély kezelésében, chr. bronchitisben használták
9.: Katecholaminok és szelektív alfa 1 izgatók
Adrenalin (epinephrin)
-mvv fő hormonja
-stresszreakciónál szabadul fel
-ergotrop reakciók megvalósításában fontos
-adrenalin csak a véreloszlást változtatja meg (NA a presszor)
-erős izommunka idején: értágító az izomzaton, splanchnicus területen vasoconstrictio, fokozza a beáramlást a szívbe, nő a perctérfogat,
-fokozott glikogénmobilizáció, nő a vér zsírtartalma
-adrenalinum chloratum használatos gyógyszerként (vízben jól oldódik)
-sterilezést nem tűri, elbomlik
-természetes L-verzió az aktívabb
-hatás erekere:
vasoconstrictio -> collapsusban használták
csak állandó infúzóban van tartós hatása
NA erre megfelelőbb -> ma már ezt használják
terápiás dózisban RR emelkedést okoz (vasoconstrictor < szívfrekvencia és szívkontraktilitás fokozódása)
NA-hoz képesti különbség: NA-nak kicsi a ß2 hatása
kis dózisban elsősorban ß2-n hat-> vérnyomás csökkentő
alfa1-en: bél, lép, vese és bőrereket szűkíti
működő izmokban vasodilatator
tágítja a szív, a máj és az agy ereit
perifériás ellenállást ß2n csökkenti
gyulladt szöveten nem fejt ki hatást
egyes kórállapotokban viszont nő az adrenalinérzékenység
sc. rosszul szívódik fel, vele együtt sc. adott szerek felszívódását is rontja
localis vasoconstrictor hatás miatt local anaesteticumok mellé adjuk 0,002-0,005%-os koncentrációban
kötőhártyahurutban, náthában a hyperaemiát csökkenti
adrenalison tampon megállítja az orrvérzést
-szívre:
ß1en hat
pozitív chromo-, dromo- és inotrop hatások
gyenge szívműködést javítja igen jelentékenyen
Adams-Stokes rohamban iv. lassan adva
hirtelen adott A stenocardiás rohamot, ES-t, szívbénulást okozhat!
csak katasztrófaállapotban adjuk, a szívműködés egyszeri, hirtelen, szupramaximalis ingereként!
tartósan insuff szíven kontraindikált
alfa1-en lép összehúzódik –> verőtérfogat és perctérfogat is nő
ne növeljük hirtelen és ne növeljük túl magasra! -> tüdőoedema
flutter és szívhalál következhet be
-simaizomra:
tónust csökkenti
sphinctereket összehúzza
ß2n bronchodilatator -> asthma
1-10%os aeroszol belégzése asthmás rohamban jótékony
isoprenalin hatékonyabb ezesetben nála
-méhre:
kis dózisban a terhes uterust elernyeszti
nagy dózisban fokozza a méh tevékenységét
-GIra:
szekréció csökken
nyálelválasztás nő
nyál mucinban gazdag, enzimekben szegény
-anyagcserére:
főleg a CH-oxidáció nő
májban és izomban nő a hőtermelés
glikogénbomlás nő
Cori-kör gyorsul
-KIR:
izgatja, de szokásos terápiás dózisokban nem jelentős
nagyobb dózisban: szorongás, félelemérzés, izgatottság, fokozott refelextónus, görcsök
erős aktiválódás a kéregben
végtagokon tremor, rontja a parkinsonos tüneteket
csak nagy adagban hat a hypophysisre -> ACTH elválasztás
-farmakokinetika:
gyors metabolizmus
rövid hatástartam
gyomorban elbomlik, per os nem adható
sc rosszul szívódik fel
máj metabolizálja: COMT, MAO
-klinikai alkalmazás:
anaphylaxia, allergia
heveny, kóros tüneteket javítja
csökkenti az urticariát, szérumbetegség tüneteit, angioneuroticus oedemát
0,3-0,5 mg sc/im
vasoconstrictor hatás miatt local anaesteticumokkal együtt
-mérgezés:
sc. 4-8 mg súlyos mérgezést okoz ,10 mg halált
Basedow-kórban már 0,2 mg is halálos lehet
ált. kamrai flutter és szívmegállás okozza
-gyógyszeres interakciók:
helyi érzéstelenítők, fenilalkilaminok, ggl. bénítók, egyes antihisztaminok, MAO gátlók erősítik hatását
ß-blokkolóval adva: hypertensiv krízis -> akár agyvérzéshez vezethet
Noradrenalin (norepinephrin)
-alapvető hatása megegyezik az A-éval
-de ß2-n minimális a hatása -> nem jó bronchodilatator
-coronariákat tárgítja
-sys és dia RR-t is emeli -> érfal simaizomzatában alfa1-et izgat -> IC Ca szabadul fel
-alfa2-t is izgatja közben -> Ca beáramlás nő -> kontrakció
-hatása a szívre:
erősen növeli a TPR-t
in vivo a szívfrekvenciát csökkenti -> erős RR-emelkedés carotis sinus és aorta R révén reflexes vagustónus növekedés
perc és verőtérfogat alig változik
gyenge szívműküdést erősíti, de gyengébben, mint az A
-anyagcserére:
fokozódik
gyengébb, mint A
-simaizomra:
gyenge bronchodilatator
alfa1en erős vasoconstrictor
méh simaizomzatára konstriktor, de A-hoz képest minimális
-KIRre:
-mellékhatások:
arrhythmia
ha kicsi vénán át adják: gangraena, necroticus fekélyek
növeli az ACh-felszabadulást -> növeli a bélmotilitást
-klinikai alkalmazás:
perifériás keringési elégtelenségben iv. infúzió
igen híg oldatot használva
szívfrekvencia a terápia közben csökkent
infúziót mindig folyamatosan kell csökkenteni -> hirtelen abbahagyás esetén a RR gyorsan lezuhanhat!
tartós infúzió esetén tolerancia alakulhat ki -> dózisemelés
Dopamin és származékai
-dopamin:
NA előanyaga
neuronokban, melyekben nincs dopamin-ß-hidroxiláz a DA a transzmitter
KIRben extrapyramidalis rendszer működésében és hormonszekrécióban van jelentősége
kis dózisban: D1 hatások
nagyobb dózisnál ß1
még nagyobbnál alfa1
MAO bontja DOPACra és HVAra
DA ACS in vivo mérése: plazma és liquor HVA szintje
klinikumban főleg vascularis és poz. inotrop hatásai miatt alkalmazzuk
vascularis simaizmon D1en hat -> vasodilatatio
cardiogen shockban szelektív ß1 izgató
alfa1en vasocontrictor lesz
erősen hat a KIRre, de gyógyszerként nem jut át a BBB-on!
-dopexamin:
főleg dopaminreceptorokon és ß2n hat
septicus shock kezelésében használjuk
-dobutamin:
szintetikus
szelektívebben hat a ß2re
elsősorban szívhatásai érvényesülnek
szívsebészeti beavatkozások után, acut és chr. SZE-ben, cardiogen shockban, AMIban
szívdekompenzáció rövid távú kezelésére
infúzióban
Isoprenalin
-farmakológiai hatások:
ß1, ß2 szelektív izgatója
simaizmok elernyesztése
érfal tónusa csökken
RR csökken
ACSt alig fokozza
erősen hat a szívre: poz. chrono-, dromo- és inotrop
teljes AV blokkban is hatékony lehet
erős cronchodilatator
-kinetika:
részben COMT átalakítja 3-metoxi-isoproterenollá
diklór-isoproterenolhoz hasonlóan parciális agonista/antagonista
-terápiás alkalmazás:
főleg asthma bronchialéban
adrenalinnál 3-5x erősebb
1%os oldat aeroszolban inhalálva vagy tabletta formájában sublingualisan a súlyos asthmás rohaot is megszűntetheti
sc. adva életveszélyes tachycardiát és coronaria elégtelenséget okoz!
per os bizonytalanul hat
Corbadrin
-csak localis érszűkítőnek használható
Szelektív alfa1 izgatók
-phenylephrin:
mint A, csak a 4-es pozícióban hiányzik a hidroxil csoport
elsősorban az érredszerre hat
-további alfa1-agonisták:
alfa-metil-phenylephrin
methoxamin
mephentermin
midodrin
-régen orthostaticus gypotonia kezelésére használták őket (vegetatív dysfunctioból eredő esetben)
-esetleg spinalis anaesthesia nyomán kialakuló RR esés kompenzálására
-ma érszűktőként használatosak
-nátha kezelésére
-orrnyh. ereit szűkítő hatás miatt sokszor kombinációs szerek egyik hatóanyaga (pl coldrex)
10.: Nem katecholamin szimpatikus izgatók. Szelektív alfa2 agonisták és imidazolin receptorra ható szerek
Fenilalkilamin származékok
-legjellemzőbb farmakológiai hatás a RR emelése
-„presszor aminok”
-aminocsoport alkil szubsztituálása növeli a ß aktivitást: adrenalin, isoprenalin, salbutamol, terbutalin, prenalterol
-hidroxilgyök bevitele a 3.-4. helyre fokozza a specifikus aktivitást: katekolaminok, de csökkenti a per os hatékonyságot
-fokozza a KIR-be történő belépést is
-alfa C-atom szubsztituálása a MAO ellenálást növeli -> nő a hatástartam
-ß-szubsztituált származékok direkt szimpatomimetikumok
-egyszerű származékai: fenilgyökre hidroxilcsoport szubsztituálva
-mind rendelkezik vérnyomásemelő hatással
-amphetamin és metil-amphetamin erős pszichostimuláns
-ephedrin és norephedrin kevéssé izgat
-mindegyik gátolja a MAOt
-norephedrin:
ephedrinhez hasonló hatás
orrnyh. duzzadásának csökkentésére
ephedrinnel együtt étvágycsökkentésre
KIRi hatása hasonló az amphetamin származékokhoz, de gyengébb
-amphetamin:
indirekt szimpatomimetikum
hatást NA felszabadítás révén éri el (alfa és ß receptorokon)
oralisan is hatékony
jelentős KIRi hatás: pszichostimuláns, izgatja a medullaris légzőkp.-ot
limbicus rendszerben dopamint szabadít fel: kellemes érzést okoz
tartós használata depressziót, pszichés függést vált ki
per os 10-30 g: éberség, étvágytalanság, hangulat javítása, önbizalom és koncentrálóképesség nő
lateralis hypothalamus étvágycentrumán csökkenti az étvágyat
-metamphetamin:
hasonló az amphetaminhoz
kokainhoz hasonló dependenciát hoz létre
-methylphenidat:
KIRi hatás: narcolepsiában és ADHD-ban alkalmazott szer
-ephedrin:
gyógyszerként sósavas sója használatos: ephedrinium chloratum
vízben jól oldódik, sterilezhető por, fény hatására bomlik
A-hoz hasonló hatások
KIRi izgató hatása erősebb
amphetaminhoz képest gyenge pszichostimuláns
RR emelő hatása lésőbb kezdődik és tartósabb mint A, de 250x gyengébb nála
GI-ból jól felszívódik
májban nem bomlik el jelentékeny mértékben
főleg a vese választja ki
brocodilatator hatása is van, de rohamra nem jó
gyermek- és öregkori enuresisben és incontinentiában használják
MAO-bénító hatásának nincs különösebb jelentősége a terápiában
helyi érösszehúzó hatása: 1%os oldat-ban orrnyh. gyulladásban, allergiás rhinitisben
tartós vasoconstrictor hatás: vasomotor gyengeségben használják
4-6%os oldata pupillatágulatot okoz
tartós szedés során tolerancia alakulhat ki
mellékhatások: tachycardia, álmatlanság, ingerlékenység
-pseudoephedrin:
orrcongestio kezelésére
recept nélkül kapható
hasonló még: oxymethazolin, tetryzolin, xylomethazolin, tramazolin
Monooxi-fenilalkilamin származékok
-benzolgyűrű 4. helyén hidroxilcsoport
-tiramin:
jelentősen emeli a RR-t
hatás mögött részben a fokozott NA szekréció áll
-erősebb hatásúak az etanol- és propanol származékok: sympaethamin, pholedrin
-mobilizálják a NA raktárakat
-hatásuk reserpin előkezeléssel vagy denerválással nem függeszthető fel teljesen -> részben direkt receptorialis hatás!
-oxedrin: ájulás, vasomotoros gyengeség kezelésére
Alfa2 agonisták
-Clonidin:
imidazol származék
nagyon kis adagban csökkenti a NAerg végkészülékből a transzmitterfelszabadulást
KIRben is hasonló hatás
erős RR-csökkentő hatás
mellékhatásai: szájszárazság, szedáció
vérnyomáscsökkentőként ritkán
szemészetben localisan glaucoma kezelésére
opioid-, alkohol-, dohányfüggőknél elvonási tünetek enyhítésére
-brimonidin:
clonidinhez hasonló hatásmechanizmus
szemészetben alkalmazott
-guanfacin és guanabenz:
guanidinszármazékok
csökkentik a NA felszabadulását
RR és szívfrekvencia csökken
guanfacin: HT kezelése, monoterápiában és kombinációban
-alfa-metil-noradrenalin:
alfa-metil-dopa metabolitja
RRcsökkentő
|