Problème 5 : Petite cause, gros effets

==Vignette clinique==
Patient 22 ans arrive aux urgences. Il présente:
*etat d'anxieté intense
*un angio-odème diffus au niveau du cou et de la face
*lésions urticaires généralisées
*une importante dyspnée
Les symptomes sont apparus très rapidement suite à la piqure d'une guèpe sur le bras. C'est la deuxième fois qu'il se fait piquer ainsi. A l'examen clinique on note:
*tirage sus-sternal
*tachypnée
*tachycardie
*TA humérale 50/0 mmHg
On lui donne comme traitements: 
*adrenaline intramusculaire
*perfusion de NaCl
Au Laboratoire:
*Formule sanguine normale
Suite du traitement:
*Oxygène
*Anti-H1
*Hydrocortisone
Le patient retourne à un état normal.
Le patient prend rendez-vous chez un allergologue, qui confirme l'hypersensibilité par test cutanés et IgE sériques. Il lui fournit une trousse de secours contenant de l'adrenaline, un comprimé de prednisone et un comprimé d'anti-H1. Le médecin lui propose une immunothérapie spécifique par injection d'allergènes.
==Différents CD4==
Les cellules CD4 helper matures possèdent une hétérogèneité de molécules de surfaces, de cytokines sécrétées, et de fonctions. Il existe quatre types de CD4:
*Les Th1 sont utiles contres les microorganismes intracellulaires surtout. Elles sont stimulées par IL-12 par les macrophages et IFN-γ par les NK, et sécrètent IFN-γ et IL-2 (ce qui recrute d'autant plus de Th1 et forme une réponse Th1). Elles vont activer les macrophages, l'inflammation, les cellules B avec production d'anticorps opsonisants comme IgG1 (réponse cellulaire)
*Les Th2 sont utiles contre les microorganismes extracellulaires surtout. Elles sont stimulées par IL-4 et IL-13 par les basophiles, et sécrètent de l'IL-5 et IL-4 (ce qui recrute d'autant plus de Th2 et forme une réponse Th2). Elles vont activer les cellules B, leur permettant de produire des anticorps neutralisants (réponse humorale)
*Les Th17 sont utiles contre les bactéries extracellulaires et les champignons. Elles sont stimulées par IL-1 et TGF-β, et produisent de l'IL-17 et l'IL-22 (ce qui induit la sécrétion de bactéricide et de chémokines par les cellules épithéliales). Leur rôle est pro-inflammatoire.
*Les T-reg régulent l'activité des autres cellules T et sont stimulées par IL-2 et TGF-β, et produisent du TGF-β et IL-10
Une partie des cytokines sécrétées par chaque type de CD4 inhibe la formation des autres types, ce qui fait une réponse dirigée vers un seul type de cellule T CD4. D'autres cytokines produites sont communes à touts les types (GM-CSF).
==== Th1 ====
Les cellules Th1 aident les macrophage sur les sites d'infection. Pour ce faire, ils quittent les tissus lymphoïdes et migrent dans les tissus, où ils rencontreront les macrophages ayant déjà entamé la réponse immune, phagocytant et présentant les antigènes sur les MHC classe II. Le Th1 va se lier au macrophage, reconnaitre l'antigène, et les deux vont former une paire conjuguée. Les cytokines sécrétées par Th1 (IFN-γ) vont potentialiser la capacité de phagocytose et de destruction du pathogène par le macrophage (notamment via une augmentation de sa production de radicaux libres et de NO). On appelle cela l'activation des macrophages.
L'activation des macrophages au niveau des tissus lymphoïdes secondaires leur feront exprimer plus de MHC classe II, et plus de molécules de co-activation B7, ce qui aide à amplifier la réponse immune.
L'activation des macrophages requiert deux signaux, provenant des Th1:
*IFN-γ, que le Th1 produit spécifiquement
*CD40 ligand du Th1, qui se lie sur CD40 du macrophage
L'activation du macrophage a aussi comme effet d'augmenter sa synthèse de TNF-α, ainsi que de récepteur au TNF-α, ce qui augmente l'activation des macrophages.
Contrairement aux CD8 qui possèdent leur molécules effectrices sur eux, les CD4 ne les synthétisent que sur demande, ainsi il faudra plusieurs heures au Th1 pour activer le macrophage (durant lesquels la cellules Th1 doit rester en contact avec le macrophage). Les cellules CD8 sont également une source importante d'IFN-γ et peuvent activer les macrophages. Cependant, ils n'ont pas de CD40 ligand mais des petites quantités de polysaccharides bactériens ont un effet similaire sur le macrophage.
Les substances microbicides produites par le macrophages sont très toxiques, et son activation par les Th1 doit être contrôlée. Ainsi les cytokines produites par Th2, dont l'IL-4 (et TGF-β, IL-10 et IL-13), vont inhiber l'activation du macrophage. De plus, les Th1 cessent de produire IFN-γ s'ils perdent contact avec le macrophage.
Certains parasites arrivent à proliférer dans les vésicules des macrophages, inaccessibles par les anticorps et la présentation MHC. Elles survivent en empêchant l'acidification du lysosome. Pour de telles infection l'activation du macrophage par les Th1 est essentiel, pour le booster à tuer ces pathogènes.
D'autres cytokines sont aussi sécrétées par Th1, avec diverses fonctions:
*FasL permet de tuer les macrophages chroniquement infectés (induction de l'apoptose)
*IL-2 permet de stimuler la prolifération de cellules T et potentialise la production d'autres cytokines
*IL-3 et GM-CSF stimulent la production de macrophages et de neutrophiles dans la moelle
*TNF-α et LT (lymphotoxine) induisent l'expression de molécules attirant les monocytes par l'endothélium
*CXCL2 attirent les macrophages sur le site d'infection
Lorsque les microbes arrivent à résister à l'action des macrophages, il se forme une accumulation appelée granulome, dont l'aire centrale contient des cellules géantes composées de fusions de macrophages infectés, entourés de cellules T activées. Des larges macrophages épithéloïdes entourent le centre du granulome.
==== Th2 ====
Les cellules Th2 se trouvent au niveau des tissus lymphoïdes secondaires, et vont se lier aux cellules B pour les activer. Quand elles se rencontrent, elles forment une paire (voir ici).
La reconnaissance de l'antigène présenté par la cellule B va induire l'expression de CD40 ligand par la cellule Th2. L'interaction avec le CD40 de la cellule B va induire la sécrétion d'IL-4 par la cellule Th2, menant à la prolifération clonale de la cellule B. De plus, la Th2 sécrète de l'IL-5 et de l'IL-6, qui stimulent la différenciation en plasmocyte.
L'antigène reconnu par la cellule Th2 est le même que celui reconnu par la cellule B, bien que souvent l'épitope reconnu ne soit pas le même (principe utilisé pour les vaccins conjugués voir ici). On parle de cognate interaction. Le peptide reconnu par la cellule T doit tout de même faire partie de la même entité physique que l'antigène reconnu par l'immunoglobine de surface de la cellule B.
==== Cellules T-reg ====
Les cellules T CD4 n'ont pas que des rôles d'Helper. Une certaine lignée de cellules CD4 sont des iT-reg, dont le but est de surrpimer les cellules T CD4 autoréactives qui ont échappé à la sélection thymique.
Les T-reg possèdent des TCR spécifique pour des peptides du soi, et se distinguent des autres CD4 par l'expression de CD25 et par leur utilisation du répresseur de transcription FoxP3 (et les Treg se lient à B7 via CTLA-4, qui diminue la prolifération des cellules T). Quand elles rencontrent l'antigène du soi présenté par du MHC classe II, elles ne prolifèrent pas mais suppriment la prolifération et l'activation des cellules T déjà liées à ces cellules. De plus, elles expriment des cytokines immunosupressives et anti-inflammatoires comme le TGF-β, l'IL-4 et l'IL-10.
Les cellules T-reg servent également à contenir une réponse T effectrice. En effet, elles migrent dans les ganglions qui génèrent une réponse et se lient sur les cellules dendritiques, ce qui empêche l'interaction avec des cellules T naïves et leur activation et agissent directement sur les cellules T.
==IgE==
Les IgE sont normalement présents en petite quantité dans le corps humain. Ils sont produit lors de réponse dominée par les cellules Th2 (dont les cytokines induisent le class switch en leur faveur). Ils sont liés par le FcεRI sur les mastocytes, les basophiles et les éosinophiles activés même en absence d'antigène (le récepteur a une très haute affinité). Ainsi ces cellules sont recouvertes d'IgE. Une cellule contient plusieurs IgE différents.
Les mastocytes sont des cellules sentinelles qui se trouvent dans les muqueuses respiratoires et digestives, ainsi que dans le tissus conjonctif des vaisseaux sanguins, surtout ceux au niveau du derme. Leur cytoplasme sont remplis de granules d'histamine (et autres médiateurs de l'inflammation).
Lorsqu'un antigène se lie à la surface d'un IgE, le mastocyte se dégranule. Pour ce faire, il faut que l'antigène se cross-lie à au moins deux IgE, ce qui implique qu'il doit au moins avoir deux épitopes lisibles. Après la dégranulation, le mastocyte synthétise une nouvelle fournée de granules. Cette réponse est très rapide.
Les médiateurs de l'inflammation sécrétés vont augmenter la perméabilité locale des vaisseaux, permettant à d'autres cellules immunitaires de venir sur le site. Une inflammation se développe à cet endroit. 
La réponse IgE est efficace contre les parasites, qui sont bien plus gros que les microorganismes. La réponse IgE possède plusieurs moyen d'action pour lutter contre ces grands pathogènes. 
*La contraction du muscle lisse qui induit de violentes secousses au niveau intestinal et respiratoire, pour éjecter le parasite
*L'augmentation de perméabilité qui permet une sortie de liquide, aidant à l'élimination du parasite
*Les eosinophiles se lient autour du parasite recouvert d'anticorps, et dégranulent leur produits toxiques sur sa surface
Dans nos pays, les mastocytes sont plutôt synonymes d'asthme ou d'allergie car les cellules se lient sur des antigènes relativement innocents. Lorsqu'on a produit des IgE spécifiques lors d'une première rencontre avec un allergène, la seconde rencontre provoque une dégranulation massive avec une réponse inappropriée à la dangerosité du parasite (allant jusqu'à l'anaphylaxie).
==Types Hypersensibilités==
Il existe quatre types d'Hypersensibilités.
*L'hypersensibilité de type I provient de la liaison d'un antigène sur un IgE d'un mastocyte, amenant à la libération des médiateurs de l'inflammation. Ces réactions arrivent principalement suite à l'inhalation de l'antigène (pollen, poils, poussière,...). Les réactions sont de sévérité très variable (du rhume à la mort par asphyxie), et surviennent instantanément (hypersensibilité immédiate).
*L'hypersensibilité de type II provient de petites molécules (comme la penicilline) qui se lient de façon covalente aux molécules de surface des cellules humaines. La structure modifiée est reconnue par le système immunitaire, amenant à la production d'IgG qui détruisent les cellules par activation du complément et phagocytose
*L'hypersensibilité de type III provient de petits complexes immuns solubles composés d'IgG complexés avec des protéines qu'ils ont liés. Ces complexes peuvent se déposer dans le sang ou dans les alvéoles des poumons. Les complexes immuns activent le complément et induisent une inflammation locale qui endommage les tissus et empêche leur fonction physiologique (par exemple une injection de protéines non-humaines peut amener à la formation de ces complexes).
*L'hypersensibilité de type IV se caractérise par une réponse cellulaire. La plupart des réactions sont causées par des Th1 (par exemple le venin d'une piqure d'insecte active les Th1). Certaines sont aussi dues au CD8 (CTL) et arrivent lorsque des petits peptides réactif et liposolubles se lient covalement à des protéines intra-cellulaires. Ces réactions ont un temps de latence de 1-3 jours (hypersensibilité retardée).
=== Hypersensibilité de type I ===
Un prérequis pour l'hypersensibilité de type I est que la personne ait déjà été exposé (sensibilisée) à l'antigène. L'IgE se différencie des autres anticorps car il se trouve principalement dans les tissus sur les mastocytes (par FcεRI). Lorsque l’antigène se cross-link sur au moins deux IgE des mastocytes, basophiles ou éosinophiles activés, ceux-ci dégranulent. Les IgE proviennent d’une précédente infection, et se sont liés aux FcεRI avec une forte activité.
La dégranulation initiale est suivie de la synthèse de nouveaux médiateurs de l’inflammation. Contrairement à la liaison de l’antigène sur des lymphocytes, la réponse se fait immédiatement (il n’y a pas besoin de prolifération ni de différenciation) et la cellule à IgE peut lier plusieurs types d’antigènes différents (elle possède plusieurs IgE différents à sa surface). Ceci permet de rendre plus rapide et et plus forte la réponse à un antigène déjà rencontré.
La réponse IgE sert de protection contre les parasites, provenant de régions tropicales, d’ou nous ancêtres provenaient. Par contre dans nos régions, les parasites sont rares, et les IgE sont impliquées dans les allergies, en réagissant à des substances non-pathogènes.
==== Mastocytes ====
Les mastocytes, présents dans les muqueuses et les tissus épithéliaux et à la périphérie des vaisseaux (sauf ceux système nerveux et de la rétine), permettent de maintenir l'intégrité des tissus où ils résident. Elles peuvent alerter le système immunitaire et faciliter la réparation des dégâts. Les mastocytes possèdent de nombreux granules dans leur cytoplasme. Ils possèdent le récepteur FcεRI, d'autres récepteurs Fc pour les IgA et les IgG et des TLRs (ils contribuent ainsi à la réponse adaptative et innée).
Les granules des mastocytes contiennent:
*histamine
*héparine
*TNF-α
*chondroitin sulfate
*protéases neutres
*autres enzymes de dégradations et médiateurs de l’inflammation
Bien que l’activation par IgE induise des processus de dégranulation, des signaux par d’autres récepteurs peuvent recruter des neutrophiles, eosinophiles et cellules T (Th2) au site d’infection, ou peuvent sécréter des cytokines pro-réparation (facteurs de croissance). Ceci permet de tuer ou d'éjecter le parasite du corps.  
Il existe deux type de mastocytes: 
*Les mastocytes muqueux produisent la protéase tryptase (qui dépend pour son développement des cellules T effectrices des tissus muqueux - la spécificité tissulaire permet notamment que les mastocytes ne dégranulent pas contre la flore normale mais contre les parasites éventuels)
*Les mastocytes conjonctifs produisent la chymotryptase
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L’histamine possède une variété d’effets, qui agissent par l’action des récepteurs H1, H2 et H3. Les réactions allergiques aigües impliquent les récepteurs H1 dans le muscle lisse. Cela a comme effets:
*perméabilisation et activation de l’endothélium (et entrée des cellules et molécules dans le tissu contenant l'antigène ainsi qu'efflux de liquide), ce qui cause une inflammation
*constriction des voies aériennes (ou des autres muscles lisses)
*augmentation de la sécrétion de mucus
Ces effets induiront la toux, l’éternuement, la respiration sifflante, des diarrhées et des vomissements.
D’autres molécules sont sécrétées par les mastocytes comme des protéases qui activent les MMP dans la matrice ou des chémokines ou cytokines comme IL-4, TNF-α et eicosanoïdes comme PGE ou LT.
* Le TNF-α augmente la perméabilité endothéliale et induit l’expression de molécules d’adhésion.
* Les leucotriènes agissent comme l’histamine mais 100 fois plus fort. Ainsi l’histamine agit immédiatement, puis les LT prennent le relais.
* Les prostaglandines (PG2D) stimulent la dilatation et la perméabilité des vaisseaux sanguins et attirent les neutrophiles.
==== Eosinophiles ====
Les Eosinophiles résident principalement dans les tissus, surtout au niveau respiratoire, digestif et urogénital (une minorité circule dans le sang). Comme les mastocytes, leur activation les font dégranuler, relâchant des médiateurs préformés. La fonction de ces molécules est de directement tuer les parasites. Cette action est suivie par la synthèse, plus lente, de Prostaglandines, leucotriènes et autres cytokines qui amplifient la réponse inflammatoire par activation des cellules épithéliales et des leucocytes.
La réponse des éosinophiles étant très toxique, leur nombre est maintenu faible hors des infection. Lorsque survient une infection, l'IL-5 produit par les Th2 stimule la production d'éosinophiles dans la moelle osseuse. Les eosinophiles relâchés dans la circulation sont attirés par plusieurs chémokines comme CCL11 (ou eotaxin) qui est produite par les cellules endothéliales activées, les cellules T et les monocytes. Aussi, lorsqu'ils sont au repos, les éosinophiles n'expriment pas le FcεRI et ne lient pas d'IgE. Ce n'est que lors d'inflammation que le FcεRI est exprimé (grâce à des cytokines) et que les Eosinophiles lient les IgE. L'inflammation stimule aussi l'exocytose du récepteur Fc𝛾 et du récepteur au complément pour aide à la liaison de l'éosinophile sur un pathogène couvert de IgG et de complément.
Dans les réaction allergique localisées, la dégranulation des mastocytes et l'activation des cellules Th2 attire les éosinophiles et les active à l'endroit où se trouve l'allergène (et leur présence est caractéristique des inflammations allergiques chroniques).
==== Basophiles ====
Les Basophiles possèdent des granules similaires aux mastocytes (histamine, héparine notamment), mais sont plus proches dans le développement des éosinophiles (et les cytokines favorisant la formation de basophile inhibe la formation d'éosinophile et vice versa). Il y en a très peu (<1% des leucocytes) et se trouvent dans le sang. On ne les connait pas très bien, mais ils ont des fonctions similaires aux Eosinophiles dans les tissu lors d'infection (ils sont recrutés dans les tissus infectés où ils sont activés par leur TLR et dégranulent). Au début de la réponse adaptative, ils peuvent migrer dans les organes lymphoïdes secondaires pour sécréter des cytokines comme IL-4 et IL-13 qui activent les Th2. Les basophiles expriment le CD40 ligand qui se lie sur le CD40 des cellules B stimulées par les antigènes et stimule l'isotype switch pour former des IgE et IgG4. Lorsque les IgE spécifiques ont été formés, ils se lient au récepteur FcεRI sur les basophile pour l'activation des basophiles lors d'une nouvelle infection.
Les premières cellules à dégranuler sont en général les mastocytes, ce qui initie la réponse inflammatoire. Leur dégranulation recrute les basophiles et éosinophiles. Les éosinophiles relâchent des major basic proteins, qui vont faire dégranuler les mastocytes et les basophiles.
==== Les allergies ====
Les allergies dans l'hypersensibilité de type I peuvent provenir de différentes sources, et amener à plusieurs syndromes:
*inhalation (pollen, poussière, poils), amenant à des rhinites ou des asthmes
*intraveineux (drogues, sérum, venin), amenant à une anaphylaxie
*sous-cutané (test allergiques, piqures d'insectes), amenant à des papules erythémateuses
*oral (lait, oeufs, blé), amenant à des diarrhées, vomissements
La majorité des allergènes sont des petites protéines solubles derivés des plantes ou des animaux, qui se font prendre dans le mucus des bronches, et présentées par des APC aux cellules CD4, amenant à une réponse Th2, ce qui va amener à la production des IgE (via la production d'IL-4), qui se lieront sur les mastocytes. Ce processus est appelé sensibilisation.
Environ 40% de la population dans la population caucasienne a plus de chance que le reste de la population de faire une réponse IgE à des allergènes environnementaux. On appelle cela un état d'atopie. Les personnes atopiques ont un plus haut taux d'IgE et d'éosinophiles circulants. L'atopie a une base génétique, qui fait une réponse en faveur de Th2 plus que de Th1 (50% génétique polymorphique, 50% environnemental).  
Les réactions allergiques consistent en une phase immédiate qui dure 30min, due à la réponse de dégranulation par les IgE (qui cause des papules érythémateuses), et une phase tardive, 6-8 heures après, consistant en un gonflement plus gros, dû aux leucotriènes et autres molécules synthetisées de novo par les mastocytes après activation. On peut faire des tests cutanés pour voir si le patient est allergique à un composé. En plus de cela, on peut mesurer les capacités respiratoires du patient lors des deux phases, en présence d'un allergène inhalé. Comme pour le test cutané, il y aura une réponse rapide en 30 minutes, qui se calmera ensuite, puis une réponse plus lente, dans les 6-8h (qui est souvent plus endommageante).
La variation de la réponse allergique lorsqu'un individu a été sensibilisé à un antigène dépend de la nature de l'allergène, et des tissus qui seront mis en contact avec lui. Les médiateurs de l'inflammation relâchés ont une courte demi-vie, et agissent localement. Suivant le tissu touché, la réponse sera différente.
*au niveau respiratoire (allergène inhalé): toux, augmentation des sécrétions
*au niveau gastro-intestinal (allergène mangé): diarrhées, vomissements
*au niveau vasculaire (piqûre, blessures et par absoprtion intestinale et respiratoire): oedème, inflammation, recrutement de lymphocytes
Types d'allergie
L'anaphylaxie systémique survient lorsque des allergènes entrent dans le sang, et induisent une activation globale des mastocytes au niveau des vaisseaux sanguins, ce qui augmente la perméabilité vasculaire et la contraction du muscle lisse. L'augmentation générale de perméabilité induit une grosse baisse de pression, amenant à un choc anaphylactique. Le tissus conjonctif gonfle de partout, et beaucoup d'organes subissent des dégats. La mort survient souvent par constriction des voies aériennes et par gonflement de l'épiglotte. Les allergies aux piqûres d'insectes sont donc très dangereuses car l'allergène arrive directement dans le sang. L'allergie a la penicilline ainsi qu'à certains antibiotiques provoque également de telles réactions. L'allergie peut être aussi due à l'injection de drogue, et parfois même à certains composants alimentaires rapidement absorbés (comme les cacahuètes).
Une injection d'adrénaline peut contrer une anaphlaxie systémique. L'adrénaline:
*réduit la perméabilité endothéliale
*rétablit la pression sanguine et diminue le gonflement des tissus
*relaxe les voies aériennes
*stimule le coeur
C'est pour cela que les patients allergiques portent toujours sur eux une seringue prête (une réaction anaphylactoïde ressemble à une réaction anaphylactique car il y a dégranulation des mastocytes, mais d'origine non-IgE).
La rhinite allergique est une réaction très courante à des allergènes inhalés. Elle est caracterisée par des éternuements, ainsi qu'un nez qui coule. Elle est causée par la diffusion des allergènes dans les voies respiratoires du nez qui activent les mastocytes. Elle cause un rétrécissement des voies respiratoires nasales et un écoulements nasaux sont riches en éosinophiles. La réaction peut s'étendre aux oreilles et à la gorge, et l'accumulation de fluides dans les tissus peut mener à des infections.
La conjonctive allergique est une réaction au niveau des yeux. Elle est caracterisée par des larmes, des grattements et une inflammation. Cette réaction, ainsi que la rhinite, sont de courte durée et ne sont pas très dangereuses.
L'asthme allergique est une réaction beaucoup plus sérieuse. Elle est caracterisée par une respiration sifflante et difficile. La phase tardive peut être chronique, impliquant une infiltration persistante de leucocytes (Th2, Eosinophiles, Neutrophiles). L'asthme allergique est causé par l'activation des mastocytes par des allergènes dans les voie respiratoires inférieurs, qui cause un rétrécissement des voies (augmentation de la perméabilité, constriction du muscle lisse).Les patients atteints d'asthme allergique ont besoin de traitement, et les attaques d'asthme peuvent être fatales.
Dans l'asthme chronique, bien que la première réaction soit due à l'exposition à un antigène, une inflammation chronique se développe et se perpétue, sans avoir besoin d'exposition, et l'abondance de mucus peut boucher totalement les voies respiratoires. Une hyper-réactivité se développe, et des attaques d'asthme peuvent être déclenchés par d'autres facteurs que l'allergène, comme par exemple par la fumée de cigarette. Cette maladie est exacerbée par la réponse immunitaire de cellules Th2, ainsi elle est considérée comme une hypersensibilité de type IV.
L'urticaire correspond à des gonflements cutanées qui grattent, dus au relachement d'histamine dans la peau. Cette réaction peut être testée en injectant un allergène dans la peau, ou directement de l'histamine. L'activation des mastocytes dans le tissus sous-cutané plus profond induit des gonflements similaires mais plus étendus, nommés angiodèmes. Les urticaires et angiodèmes sont des conséquences fréquentes des allergies (alimentaires notamment lorsque les allergènes sont transportés du sang dans les tissus ou piqûres d'insecte sans anaphylaxie).
La dermatite atopique, ou eczema est une réaction plus prolongée, observée chez les enfants atopiques. Elle est characterisée par une inflammation chronique de la peau, des grattements, avec éruptions cutanées et oedème. Elle est présente dans les familles avec des antécédents d'asthme ou de rhinite, et associée à des hauts niveaux d'IgE. Mais elle reste encore peu comprise, et on ne sait par exemple pas pourquoi elle disparaît après l'adolescence.
La nourriture que nous consommons est d'origine animale, ou végétale. Les protéines dégradées en peptides sont des sources potentielles d'antigènes à présenter aux Th2. Malgré cela, des IgE sont produits que pour une très petite varieté d'aliments. Mais une personne allergique à une protéine sera allergique à toute nourriture contenant cette protéine. Les aliments qui provoquent le plus souvent des allergies sont les graines, fruits, legumes, poissons, fruits de mer, oeufs et lait. Si la personne mange l'aliment en question, celui-ci entrera rapidement en contact avec les IgE dans la muqueuse intestinale. Les effets de la dégranulation sont une contraction des muscle lisse et une sortie de fluide des vaisseaux, provoquant des crampes, vomissements et diarrhées. L'allergène passe ensuite dans le sang et peut cause un urticaire et un angioedème par activation de mastocytes dans le tissus sous-cutané. Le but des ces manoeuvres est d'évacuer le potentiel parasite.
Dans les pays tropicaux, où les parasites existent encore, plus de deux millions de personnes sont infectés perpétuellement. Ces personnes ont des hauts niveaux d'IgE, d'éosinophiles et de mastocytes. Ces personnes-là ne sont cependant que rarement affectés par des allergies. Une hypothèse d'hygiène pourrait expliquer que plus les enfants sont protégés des infections, plus ils seront aptes à faire des allergies. De plus, la présence importante d'IgE spécifiques au parasite prend plus de place sur les mastocytes, basophiles et éosinophile et ainsi empêche la liaison d'IgE non spécifiques. Finalement, l'infection chronique supprime la réponse T (grâce à T-reg, IL-10 TGF-β et NO).
Traitement des allergies
Le traitement des allergies implique trois stratégies. 
*La prévention implique d'éviter d'exposer le patient à l'antigène. Par exemple se séparer d'un animal, ne pas manger de cacahuettes, prendre des vacances en mer lors de la saison du pollen,...
*La pharmacologie implique d'utiliser des anti-histaminiques, corticostéroïdes (suppriment la fonction leucocytaire et diminution de l'inflammation), adrénaline (lors de choc anaphylactique) et autres.
*La désensibilisation implique de modifier la réponse immunologique de telle manière à ce que des IgG soient produits au lieu des IgE (on cherche aussi à augmenter Treg pour diminuer Th2). Cette technique marche pour certains patients et pour certaines allergies. Les patients sont exposés à des doses croissantes d'allergènes, mais il y a un risque d'anaphylaxie. Une autre stratégie est de vacciner les patients avec des peptides dérivés de l'allergène, dans le but de provoquer l'anergie des cellules T (ce qui ne peut pas créer d'anaphylaxie car le peptide vaccin ne peut pas interagir avec les IgE).
=== Hypersensibilité de type IV ===
L'hypersensibilité de type IV est médiée par l'action des cellules T spécifiques à l'antigène sensibilisant (ou réaction d'hypersensibilité retardée). Il faut donc une sensibilisation précédente. Elles prennent 1-3 jours pour se mettre en place. La quantité d'antigènes nécessaires pour démarrer une réaction d'hypersensibilité de type IV est 100-1'000 fois plus importante que pour les autres types d'hypersensibilité.
Le test à la tuberculine est un bon moyen de montrer ces réactions. Il permet de savoir si on a été infecté par la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Dans ce test, on injecte en intracutané des petites quantités de protéines de la bactérie. Si la personne possède une immunité pré-existante, elle va développer une inflammation 24-72h après. Cette réponse est médiée par les Th1 qui reconnaissant les peptides présentés par les MHC classe II (cellules Th1 mémoire). Une fois activées, les Th1 produisent des cytokines qui augmentent l'inflammation sur place.
L'hypersensibilité IV peut être Th1 (surtout), Th2 (asthme chronique) ou cytotoxique (CD8)
L'hypersensibilité de type IV peut être déclenché par plusieurs antigènes de l'environnement. Par exemple, une dermite de contacte peut être déclenchée contre certaines plantes, dont des particules traversent la peau et la membrane cellulaire et modifient les protéines du soi (hypersensibilité cytotoxique CD8), mais d'autres choses font une dermite de contact médiée par les Th1.
Hypersensibilités IV dues aux HLA
Certains types d'HLA type I provoquent des réactions allergiques sévères (syndrome de Steven-Johnson) lorsque les patients prennent certains médicament comme le carbamazépine, l'allopurinol ou abacavir (inhibiteur de la transcriptase reverse pour HIV). On pense que les cellules Th1 reconnaissent ces isoformes d'HLA qui ont été liés de façon covalente avec le médicament en question (ce qui les modifie et leur fait présenter des autres peptides). Ceci produit deux semaines de fièvre, prurit et céphalées, suivi de la formation de cloques et d'une épidermite.