Problème 6 : Victime d'une erreur dans le système

==Vignette clinique==
Patiente de 30 ans consulte pour fatigue et essoufflement à l'effort depuis quelques semaines. De plus, elle ressent depuis 6mois des douleurs diffuses, migratoires, aux mains et au pieds, accompagnées d'épisodes fébriles et d'une perte de poids de 2kg. Sa soeur jumelle a aussi eu un érythème malaire.
Examen clinique:
*rougeurs et odème au visage
*ictère
*splenomegalie
*arthrite des poignets et genoux
Laboratoire:
*Hémoglobine basse (anémie)
*Réticulocytes élevées
*Bilirubine (totale et conjugée) augmentée
*Enzymes LDH augmentés
*nombreux microsphérocytes
*polychromasie
*CRP augmentée
*Vitesse de sédimentation accélerée
*présence d'auto-anticorps (anti-ADN, etc.)
*Complément C3 et C4 abaissée
*Complément C4d augmentées
*Complexes immuns circulants élevés
*Test de Coombs direct positif contre le Fc des IgG et du C3d sur les globules rouges
*protéinurie élevée
*microhématurie de type glomérulaire
*clérance à la créatinine diminuée
Biopsie rénale
*glomérulonéphrite diffuse
*dépôts d'IgG, IgM, C1q, C3
Diagnostic:
*Lupus érythémateux systémique
*avec anémie immuno-hémolytique (à anticorps chauds)
Traitement
*glucocorticoïdes
*immunosupresseurs
== Rappel sur le complément ==
Le complément peut être activé par trois voies: la voie alternative (qui utilise les modifications de l'environnement créées par le pathogène), la voie des lectines (utilisant le MBL qui se lie sur la surface du pathogène) et la voie classique (utilisant le CRP ou les anticorps liés sur le pathogène).
==Activation du complément par IgM, CRP et IgG==
* L'IgM a comme seule fonction la capacité d'activer le complément. Cela se fera via la voie classique. Lorsque l'IgM se lie au pathogène, il passe de sa forme planaire circulante à une forme d'agrafe. Cette forme permet de lier la partie C1q du C1 sur les sites de liaison de l'IgM, et d'initier la voie classique du complément, avec au final production de C3b, et tout ce qui s'ensuit (voir ici). Après l'activation du complément, il peut y avoir formation d'un manteau de C3b par activation de la convertase alterne ou alors l'activation du complément continue et amène à la formation du MAC.
*La protéine CRP est aussi capable d'activer le complément. Comme l'IgM, elle est de forme pentamérique, et peut donc lier la partie C1q du C1 avec ses sites de liaison. La Protéine C4 du complément existe sous deux formes, codés par deux gènes différents. Il s'agit de C4A et C4B. Chez l'homme, 30% de la population est déficiente pour l'un des deux C4, ce qui représente l'immunodéficience la plus fréquente. Les personnes ne possédant pas de C4A sont susceptibles au LED et ceux n'ayant pas de C4B son susceptibles aux infections.
* L'IgG seule ne peut pas activer le complément, car elle ne possède qu'un site de liaison pour C1q dans sa région Fc (contre 3 pour les IgM). Ainsi, il faut le cross-link de deux IgG minimum pour activer le complément. Les deux anticorps doivent être assez proches l'un de l'autre sur la surface du pathogène. Ainsi l'activation du complément par IgG nécessitera une plus grande densité d'anticorps liés sur le pathogène que l'activation du complément par IgM. Comme les IgG ont une très grande affinité pour les antigènes, ils peuvent former des complexes immuns stables avec des antigènes solubles (toxines, parties des pathogènes dégradés ou morts), ce qui peut activer la voie classique du complément. Ceci facilite la phagocytose par les macrophages notamment.
==Nettoyage des complexes immuns==
Les Erythrocytes sont capables de nettoyer la formation des complexes immuns. Ces complexes se forment par un amas de liaisons antigène:anticorps qui recrute le complément et se fait recouvrir de C3b.
Les érythrocytes expriment le récepteur CR1 au C3b, ce qui va leur permettre de lier ces complexes immuns, et de les emporter avec eux. Puis, durant leur passage dans le foie et la rate, les érythrocytes se font nettoyer des complexes immuns qu'ils transportent, par les macrophages.
Si les complexes immuns ne sont pas nettoyés, ils ont tendance à s'élargir par agrégation, et à précipiter dans les petits vaisseaux sanguins, typiquement des glomérules rénaux. A ce niveau, les complexes immuns qui franchissent la lame basale se lient sur les CR1 des podocytes rénaux. Ces dépositions arrivent tout le temps, et les cellules mésangiales sont spécialisées pour les nettoyer, et pour stimuler la réparation des dégâts qu'ils causent.
Une caractéristique du LED est que les niveaux d'auto-anticorps circulants sont suffisants pour causer des dépositions massives de complexes immuns sur les podocytes, faisant de gros dégâts aux glomérules, et amenant à une insuffisance rénale.
==Hypersensibilité de type II==
Les hypersensibilités de type II sont dues à des molécules dans le sang qui se lient de façon covalente à des composants humains (globules rouges, plaquettes), amenant à une réponse immunitaire productrice d'anticorps.
L'allergie à la pénicilline est connue pour induire des réactions d'hypersensibilité de type II. Le principe est que la molécule se lie sur un composant de surface des érythrocytes ou des plaquettes, créant des nouveaux épitopes qui seront reconnus par le système immunitaire. Ceci stimule la production d'IgM et d'IgG spécifiques pour le complexe pénicilline:composant de surface du globule rouge ou de la plaquette.
Les érythrocytes liés à la pénicilline sont d'abord recouverts de C3b (car il y a une infections sous-jacente pour laquelle on donne l'antibiotique), et vont se faire phagocytoser par des macrophages, qui vont présenter la pénicilline modifiée sur un MHC classe II. Les CD4 vont reconnaitre la pénicilline modifiée et vont engendrer une réponse Th2 avec production d'anticorps contre cette protéine par les cellules B reconnaissant l'antigène.
La liaison des anticorps sur les érythrocytes activent la voie classique, ce qui va se terminer soit par la lyse des globules rouges, soit par la phagocytose par les macrophages spléniques.
Lors des transfusions sanguines, des missmatch ABO pourraient amener à de catastrophiques réactions d'hypersensibilité de type II (réaction hémolytique), ainsi il faut bien les matcher (comme les sucres A et B ressemblent à des bactéries, on a toujours des anticorps préformés contre ceux qu'on n'a pas). Bien qu'il existe d'autres groupes d'antigènes, les plus importants à prendre en considération sont ABO et le système Rhésus. On fait toujours un cross-match test avant de transfuser (on met le sérum du receveur en contact avec les globules rouges du donneur et on regarde ce qui se passe).
==Hypersensibilité de type III==
Les hypersensibilités de type III sont causées par des complexes immuns formés d'IgG et d'antigènes soubles. De tels complexes sont formés tout le temps, mais sont nettoyés sans poser de problèmes. Les plus gros complexes fixent facilement le complément et peuvent se faire phagocyter par les macrophages. Les plus petits complexes se déposent dans les parois des vaisseaux. S'ils s'accumulent à cet endroit, ils lient le complément et induisent des dégats via les leucocytes circulants et les mastocytes. Des plaquettes s'accumulent sur le site, et les caillots qu'elles forment peuvent faire éclater le vaisseau, causant une hémorrhagie dans la peau.
La taille des complexes immuns formés va largement dépendre du rapport de concentration anticorps:antigène.
*Au début d'une réaction, il y a beaucoup d'antigènes et peu d'anticorps. Les antigènes vont se fixer sur tous les sites des anticorps, ne formant que de petits complexes, incapables de lier le complément
*Dans les stages intérmédiaires, il y a à peu près autant d'anticorps que d'antigènes. Cela forme des gros complexes qui fixent le complément et sont nettoyés de la circulation
*Aux stages finaux, il y a plus d'anticorps que d'antigène. Cela forme des complexes intermédiaires qui fixent le complément et sont évacués de la circulation
Ainsi c'est au début de la réponse que les complexes sont le plus propice à ne pas lier le complément (il faut 2 IgG minimum pour ce faire) et donc à se déposer dans les vaisseaux. Là, avec les récepteurs Fc et au complément des leucocytes et mastocytes circulants, la fixation du complément se fait et induit une inflammation.
La réaction d'Arthus consiste à tester la présence d'IgG en injectant l'allergène en sous-cutané. Les IgG circulants ayant migré dans le tissus vont former des complexes immuns qui vont activer le complément. Le tout (via C3a et C5a) va attirer des leucocytes sur le site, créant une inflammation (il y a notamment dégranulation des mastocytes avec induction d'un urticaire). Les plaquettes vont aussi s'accumuler là et bloquer les vaisseaux (hémorragie de la peau). L'oedème et l'inflammation induite vont durer pendant environ un jour.
La maladie sérique est une réaction d'hypersensibilité de type III provoquée par l'injection de grandes quantités de protéines (par exemple des anticorps monoclonaux). Cette condition survient environ une semaine après l'injection, et se caractérise par des éruptions cutanées, vasculites et glomérulonéphrites, fièvre et frissons. Cela est dû à la formation d'anticorps contre une protéine étrangère. Suivant la route d'administration de l'antigène, les réactions auront lieux dans une variété différente de tissus.
Certaines antigènes inhalés ont tendance à causer des réactions de type III à IgG plutôt que de type I à IgE. La conséquence est la formation de complexes immuns qui se déposent dans les alvéoles, induisant une dyspnée (l'inflammation induit un exsudat). Si l'exposition continue à long terme, les poumons peuvent être irrémédiablement détruits.
Dans tous les cas, la réaction d'hypersensibilité de type III disparaît relativement rapidement car les complexes immuns sont phagocytés.
==Maladies autoimmunes==
La tolérance du soi est obtenue via plusieurs mécanismes:
*seléction négative dans le thymus et la moelle
*expression des protéines spécifiques dans le thymus
*Impossibilité pour les lymphocytes d'accéder à certains tissus (yeux, testicules, cerveau et utérus pendant la grossesse)
*Supression par les T-Reg
*Induction de l'anergie des lymphocytes autoréactifs
Les maladies autoimmunes (bien connaitre le tableau) impliquent de passer outre ces tolérance du soi. Elles ont des mécanismes qui ressemblent aux hypersensibilités de type II (anticorps contre des composant de surface des cellules), III (déposition de complexes immuns) et IV (causé par des cellules T effectrices). Il en existe plein, et chacune mime un type d'hypersensibilité
Les maladies autoimmunes correspondant aux réactions d'hypersensibilités de type II s'attaquent très souvent aux globules rouges. Par exemple L'anémie hémolytique autoimmune, dans laquelle des IgG et des IgM se lient sur des composants de surface des globules rouges et activent le complément par la voie classique, amenant à l'hémolyse et à la phagocytose par les macrophages de la rate (via la reconaissance des domaines Fc des anticorps, ou simplement des particules du complément à la surface des hématies).
Les globules blancs sont aussi sujets à être cibles d'auto-anticorps. Vu qu'il s'agit de cellules nucléées, elles sont moins susceptibles d'êtres lysées par la MAC. L'effet principal sera donc leur phagocytose par les macrophages de la rate, amenant à une neutropénie. Comme les globules blancs fonctionnent quand même lorsqu'ils sont liés à des auto-anticorps, un des traitement est la splenectomie.  
Les maladies sont plus graves lors d'anticorps contre les composants de la matrice extracellulaire. Dans le syndrome de Goodpasture par exemple, des IgG sont formés contre le collagène IV (qui se trouve dans les membranes basales). Il y a déposition d'anticorps en particulier dans les glomérules et les tubules rénaux, ce qui amène à une insuffisance rénale. 
Les glandes endocrines sont particulièrement sujettes à être impliquées dans des maladies autoimmunes, non seulement parce qu'elles sécrètent des protéines spécifiques, mais aussi parce qu'elles sont très vascularisées. Par exemple la thyroïde, le pancréas ou les glandes surrénales peuvent être touchées.
* La thyroïde sécrète la T4 (thyroxine) et la T3 (tri-iodothyrinine), qui régulent le métabolisme basal. Leur sécrétion est stimulée par l'action du récepteur au TSH. Les protéines de ces diverses entités sont uniquement exprimées dans la glande thyroïde, et sont ciblées dans les maladies autoimmunes thyroïdiennes.  Certaines d'entre elles induisent une hyperthyroïdie comme la maladie de Graves (les anticorps lient le récepteur au TSH, mimant l'action du TSH - la réponse auto-immune est biaisée en faveur Th2), d'autres une hypothyroïdie, comme la maladie d'Hashimoto (la réponse autoimmune est Th1 et il y a production d'anticorps et de cellules T spécifiques pour la thyroïde). La maladie d'Hashimoto a la particularité que les lymphocytes infiltrant la thyroïde finissent par s'organiser en structure ressemblant à des tissus lymphoïdes secondaires, les tissus lymphoïdes ectopiques. On trouve aussi ces structures dans d'autres maladies auto-immunes.
* Les maladies auto-immunes à réponse humorale (antigènes) sont plus simples à identifier que celles à réponse cellulaires (cellules T effectrices), car le transfert des auto-anticorps sur une autre personne (ou animal) va recréer la maladie . Si une mère est atteinte, par exemple de la maladie de Graves, les IgG qu'elle produit seront transmis à son enfant (ce qui ne se produit pas lors de maladies auto-immunes à réponse cellulaire, car les lymphocytes ne passent pas le placenta), qui sera aussi atteint. Puis lorsque le bébé grandit, ces anticorps finissent par disparaitre, tout comme la maladie.
* Le diabète de type I (ressemble à l'hypersensibilité de type IV) est une maladie autoimmune. Il est dû à la destruction des cellules à insulines du pancréas par des cellules T. Progressivement, les îlots sont infiltrés de lymphocyte, processus qu'on appelle insulite. On peut contrer cette maladie par des injections journalières d'insuline.
Dans le LED, (ressemble à l'hypersensibilité de type III), des IgG sont crées contre des composants intracellulaires et des composants de surface (on l'appelle lupus car il y a formation d'un érythème en forme de papillon sur le visage, qui fait ressembler à un loup). En effet, il y a un intermolecular epitope spreading (il y a reconnaissance de l'ADN par la cellule B qui présente des histones qui sont reconnues par une cellule T qui active la cellule B à faire des anticorps contre l'ADN p.ex). Les anticorps liés en surface induisent une inflammation et une destruction des tissus, ce qui libère les autoantigènes intracellulaires. Ces derniers réagissent en formant des complexes autoimmuns, qui se déposent entre autres dans le rein, la peau (erythème en forme de papillon) et les articulations. Cela peut amener à une glomérulonéprhite, qui peut être mortelle. Contrairement aux maladies ne ciblant qu'un organe, la LED est une maladie systémique, dirigée contre des auto-antigènes présents dans tout le corps. Une des caracteristiques cliniques de la LED est une éruption cutanée en forme de papillon au visage. On retrouve aussi très souvent des douleurs articulaires, dues à la déposition de complexes immuns dans les articulations (arthrite).
L'arthrite rhumatoïde (ressemble à l'hypersensibilité de type IV), la maladie rhumatoïde la plus fréquente, qui induit une inflammation épisodique et chronique des articulations. Elle implique un infiltrat de leucocytes (lymphocytes T CD4 et CD8, cellules B,..), macrophages, neutrophile et plaquettes dans les articulations. Des protéine (arginine) sont modifiées (citrulinée) et forment un nouvel antigène. Les plasmocytes sécrètent du facteur rhumatoïde (anticorps IgM, IgG ou IgA), un anticorps dirigé contre la partie Fc des IgG. Les prostaglandines et les leucotriènes produits par les cellules inflammatoires sont les médiateurs les plus importants de l'inflammation. De plus, les neutrophiles relâchent des enzymes lysosomiales dans l'espace synovial, ce qui endommage les tissus.
La SEP est une maladie autoimmune où la myéline des axones est attaquée, amenant à la formation de plaques sclérotiques dans le SNC. Les cellules Th1 sécrètent l'IFN𝛾 qui sont impliqués dans la pathogenèse (en recrutant les macrophages dans le cerveau notamment). Les plaques contiennent des plasmocytes sécrétant des IgG oligoclonaux dans le LCR.
La myasthénie grave (ressemble à l'hypersensibilité de type II) est une maladie autoimmune où la jonction neuromusculaire est détériorée. Des auto-anticorps se lient sur les récepteurs à l'ACh, qui se font internaliser et dégrader. La perte de récepteurs à l'ACh rend le muscle moins sensible à la stimulation neuronale. Les patients ont des faiblesses musculaires. Des symptômes précoces sont la diplopie et la faiblesse des muscles au niveau facial et tardivement les muscles respiratoires sont atteints. On la traite avec un inhibiteur de l'ACh esterase. 
Les malades autoimmunes à production d'anticorps contre des récepteurs (comme la myasthénie grave) peuvent avoir deux effets opposés:
*Agonistes: stimulation du récepteur (maladie de Grave)
*Antagonistes: inhibition du récepteur (myasthénie grave)
== Facteurs génétiques ==
Les maladies auto-immunes sont complexes, et les facteurs génétiques entrent en compte.
* Les susceptibilités génétiques aux maladies auto-immunes sont surtout localisées sur les haplotype HLA (c'est notamment le cas pour le diabète de type I). En effet, 50% de la prédisposition génétique dépend des gènes HLA. Les HLA de type II sont plus souvent impliqués que les HLA de classe I car ils présentent au CD4, qui sont plus nombreux et plus souvent initiateurs de la réponse immunitaire que les CD8.
* Dans certains cas, ce sont les dysfonctions (autoimmune polyglandular disease: pas de AIRE, qui permettent l'expression de protéines spécifiques lors de la sélection négative dans le thymus) ou les quantités moindres de régulateurs de la fonction des cellules T (moins de CTLA-4 qui se lient à B7 à la place de CD28 - les T-reg sont dépendantes de CTLA-4 et pas de CD28 pour se lier sur B7; ou moins de T-reg par perte de FoxP3) qui induisent une propension aux maladies auto-immunes (car les cellules B ont besoin des cellules T pour s'activer).
* La sécrétion plus ou moins facile des cytokines et leurs récepteurs constituent aussi un facteur de risque pour les maladies auto-immunes.
* Le sexe féminin est plus touché que le sexe masculin.
==Facteurs environnementaux==
Les maladies auto-immunes peuvent être déclenchés par certains facteurs environementaux
*La fumée
*Les infections: certains pathogènes comme streptococcus pyogenes sont neutralisés par des anticorps spécifiques contre des composants de la paroi cellulaire de la bactérie qui peuvent cross-réagir avec des épitopes dans le coeur, le rein et les articulations et provoquer la rheumatic fever (qui comprend une atteinte transitoire du rein, des articulations et du coeur). Lorsque les anticorps se lient sur le coeur, ils activent le complément et peuvent induire une insuffisance cardiaque.
* L'infection est très importante pour activer les cellules T (sinon l'auto-immunité ne peut pas se faire). En effet, l'infection permet de casser la tolérance des cellules T. Ceci peut se faire de deux manières:
** Les cellules T auto-réactives circulantes qui entrent normalement en anergie lorsqu'elles rencontre l'auto-antigènes peuvent être activées dans le cadre d'une inflammaiton.
** La cellule T peut réagir après activation par un antigène d'un pathogène contre un antigène du soi qui lui ressemble (mimétisme moléculaire)
* Le mode de vie associé à la richesse financière et le développement industriel.
==Mimétisme moléculaire==
Si une cellule T est activée par un pathogène qui ressemble à un peptide du soi (attaché à un MHC identique ou similaire), il se peut qu'une réponse se déclenche contre ce pathogène, amenant à la production de cellules Th1 capables d'attaquer le peptide du soi mimique, causant une auto-immunité (on parle de cross réactivité). En effet, une fois activée, il n'y a plus besoin d'autant d'affinité pour que la fonction effectrice soit stimulée. De plus, les cellules T activées migrent dans d'autres tissus et peuvent rencontrer des nouveau MHC:peptide du soi. Finalement, l'inflammation fait exprimer des MHC classe II à des cellules qui normalement n'en expriment pas et peuvent provoquer une auto-immunité ou fait exprimer plus de MHC, ce qui augmente le niveau d'épitope présenté et peut produire une auto-immunité.
*Camouflage: N.meningitidis type B possède de l'acide sialique sur sa capsule
*Ressemblance: Protéine M de S.pyogenes, fait une cross-reaction avec le tissus cardiaque
== Test de Coombs ==
Le réactif de Coombs est un anticorps qui peut se fixer sur n'importe quel autre anticorps (spécifique de la région Fc). Si des hématies sont couverts d'anticorps, la présence du réactif de Coombs amènera à une hémagglutination.
* Le test de Coombs direct consiste a appliquer du réactif de Coombs sur des hématies recouverts d'anti-corps (recherche d'anticorps sur les hématies - détection de l'anémie hémolytique immunologique)
* Le test de Coombs indirect consiste à d'abord incuber des hématies avec du sérum. Si un antigène présent sur les hématies réagit avec un anticorps présent sur le sérum, il en sera recouvert. On ajoute le réactif de Coombs ensuite, comme pour le test direct (recherche d'anticorps dans le sérum - détection d'anticorps anti-ABO).