Cours antibiotiques

==Antibiotiques==
* Antibiotiques: c'est une molécule qui inhibe la croissance ou tue une bactérie. C'est souvent des composés naturels produits par des bactéries ou des champignons (pénicilline, érythromycine), mais ça peut aussi être des produits synthétiques (sulfamide, quinolone). Leur inhibition/toxicité doit être sélective pour ne pas abîmer les cellules de l'hôte, qui sont eucaryotes et non des procaryotes comme les bactéries (il y a des différences structures comme le peptidoglycan sur la paroi et des voies métaboliques différentes)
* C'est important de prendre la dose totale des antibiotiques pour diminuer le risque de rechute. La résistance n'est pas liée à l'arrêt précoce des médicaments, mais à la durée du traitement (plus il est long, plus le risque de résistance est grand).
* Spectre:
** large spectre: efficace contre la plupart des bactéries (agit aussi sur la flore endogène)
** spectre étroit: efficace contre un nombre restreint de bactéries.
* Les bactéricides tuent les bactéries (diminue le nombre des bactéries). Les bactériostatiques inhibent leur croissance (ne diminue pas le nombre de bactéries).
*Les bactéries trouvent toujours des mécanismes de résistance.
* Les infections nosocomiales sont de plus en plus problématiques, à cause de l'émergence de souches de plus en plus résistantes
*Donner un antibiotique à un patient a aussi un certain effet sur la population, pas que sur le patient
====Pharmacocinétique ====
Les antibiotiques ont une certaine pharmacocinétique (relation entre le médicament et notre corps). La concentration max (Cmax) dépend de la biodisponibilité et est suivie d'une décroissance (élimination).
*Le AUC est l'exposition totale (important pour la toxcitité)
*La MIC (Concentration Minimale Inhibitrice) correspond à la concentration de médicament pour détruire 95% des bactéries. Cela dépend de chaque bactérie pour chaque antibiotique. Ça définit le moment d'efficacité du médicament.
* La concentration utile: AUC/MIC (c'est la dose au dessu du MIC). Un antibiotique concentration-dépendant n'est pas donné en continu, mais en forte concentration d'un coup car c'est la concentration utile qui compte.
*Le temps T>MIC correspond au temps utile d'exposition. Un antibiotique temps-dépendant doit être donné en continu avec une concentration supérieure à MIC pendant un certain temps.
*Pour certains antibiotiques, la concentration est importante (aminoglycosides, quinolones, macrolides, tétracyclines, glycopeptides), pour d'autres c'est le temps d'exposition (β-lactamines, macrolides)
*Pour les médicaments temps dépendant, il ne faut pas qu'entre deux prises de médicaments la concentration tombe à un niveau trop faible, ce qui ferait reproliférer les bactéries (et donne un grand risque de résistances)
==Résistance==
====Types de résistance====
*Certaines bactéries ont une résistance intrinsèque (elles ne sont donc pas incules dans le spectre du médicament), car elles ne possèdent pas la cible du médicament (l'enzyme visée par exemple), ou alors certains antibiotiques ne pénètrent pas leur paroi (membrane trop impénétrable).
*D'autres ont une résistance acquise, qu'elle développent (acquisition d'un mécanisme de résistance par un germe habituellement sensible à un antibiotique)
====Apparition de la résistance====
En général, un antibiotique n'induit pas de résistance: l'antibiotique sélectionne un clone résistant présent initialement dans la population bactérienne.
*Il y a des exceptions: induction d'une β-lactamase chromosomique par la céphalosporine, induction de pompes à efflux par les tétracyclines. Dans les deux cas, l'antibiotique se lie sur le promoteur du gène qui est déjà présent et induit la traduction.
Lors d'une infection, on a des miliards de bactérie. Chacunes ont un taux de mutation rapide, à cause de leur système de correction de l'ADN faible. Ainsi un antibiotique ne crée pas la résistance, mais séléctionne une souche résistante pré-existante, sauf exceptions ci-dessus.
Les bactéries peuvent développer des enzymes qui inactivent/modifient l'antibiotique, ou diminuent sa concentration au site d'action (diminution d'entrée, augmentation de l'expulsion par augmentation des pompes à efflux p.ex), ou encore en modifiant sa cible (ou par une combinaison des 3 - souvent lors de résistance importante d'un germe).
Les bactéries acquièrent les résistances par mutation spontanées (qui suppriment l'expression d'une porine p.ex et l'antibiotique ne peut plus entrer), par transmission via un plasmide (via conjugaison - transfert d'une résistance d'une bactérie à une autre), ou via un transposon (élément génétique mobile qi peut se transmettre - transmission d'une résistance). 
==Mécanismes d'efflux==
*Ils ont un rôle physiologique (nutrition) mais ont peu de spécificité (laissent entrer différentes molécules)
* Existent depuis longtemps, ne sont pas apparus par mutation récemment
*Une bactérie peut augmenter le nombre de pompes à efflux en les surexprimant, par mutation, devenant résistant à l'antibiotique (ça sort l'antibiotique de la bactérie)
*Des fois les pompes à efflux sont des facteurs de virulences (mais on ne sait pas trop pourquoi)
==Persistance==
*C'est des bactérie qui ne se font pas tuer par l'antibiotiques mais ne prolifèrent pas.
*Ils n'ont pas développé une résistance, ils sont simplement présents de manière dormante, avec une grande tolérance des antibiotiques
*Métaboliquement inactifs (variants dormants)
*Responsables d'infections chroniques (mucoviscidose) et d'échec thérapeutique
*En médecine, les biofilms (couche de sucre sur les corps étrangers comme les prothèse dans lesquelles les bactéries se développent et qui leur sert de protection en induisant la persistance tant que l'antibiotique est présent) sont souvent peuplés par des persistants.
==Mécanismes d'inhibition==
====Inhibition de la paroi====
*On peut cibler les tanspeptidases (penicilines, céphalosporines qui sont des β-lactamines ) qui forment les ponts entre les couches de sucres peptidoglycan (la paroi est en modification permanente). Ceci induit une lyse de la bactérie.
*On peut cibler les transglycosydases et les transpeptidase (vanocomycine qui est une gylcopeptides ) qui forment les ponts entre les sucres individuels du peptidoglycan
* La cible parfaite serait les autolysines, qui font les trous dans la membrane pour l'insertion des nouveaux peptidoglycans, mais on n'y arrive pas. 
====Inhibition de la synthèse de protéines====
*Exploite les différences entre les ribosomes bactériens et cellulaires (amidoglycosides , tetracyclines et macrolides )
====Inhibition de la synthèse d'ADN et ARN====
*Les Quinolones agissent sur la topoisomérases (ou DNA gyrase)
*On peut aussi agir sur la RNA polymérase
====Inhibition de la synthèse du folate====
*Inhiber le Tetrahydrofolate que les bactéries doivent synthétiser pour avoir du folate grâce au Co-trimaxazole.
*Les bactéries le synthétise par deux enzymes (Dihydrofolate synthétase + Dihydrofolate réductase)
==Tuberculose==
*La bactérie de la tuberculose n'est ni gram + ni -: c'est une mycobactérie et elle a une épaisse couche de cire comme paroi. Sa réplication est lente, ce qui la rend difficilement éradicable par les antibiotique. De plus, elle a une survie intra-cellulaire. 
* Tout ceci la rend difficile à traiter. Pour cela, le traitement comprend une combinaison de plusieurs antibiotiques pour éviter les résistances et un traitement prolongé (à cause de la croissance lente).
* Cependant, la longueur du traitement rend la compliance difficile et beaucoup de patients ont mal pris et prennent mal leurs médicaments. Ainsi, la concentration baisse au dessous du CMI et il y a sélection de souches résistances. Il y a maintenant des tuberculoses mutli-résistantes et même panrésistantes (décès du patient car aucun médicament existe)
*Ici sont les Anti-tuberuculeux