Problème 9: Hépatite B Chronique

==Vignette clinique==
Vignette.jpg|vignette
== Les Hépatites ==
* Pathologie unique
* Plusieurs virus différents: HBV, HCV, HAV, HDV, HEV, HFV, HGV
Capture d’écran 2014-04-04 à 15.25.54.jpg|Hépatites
== Hépatite B ==
=== Généralités ===
* Hepadnaviridae (hepatotopic DNA virus)
* Le virus de l'hépatite B est le virus le plus important point de vue médical (2 milliards d'individus ont été infectés sur terre). Actuellement, >300 millions sont infectés chroniquement et 25-40% vont mourir de cirrhose du foie ou de carcinome hépatocellulaire (à cause de la régénération massive du foie 6-12x/an - taux d'erreur = 2,5*10^-8 et milieu inflammatoire = ROS etc).
* Le virus de propage par contact sexuel et par les fluides corporels (sang) et peut être transmis de la mère à son enfant (infection néonatale importante épidémiologiquement car majoritairement suivi d'une infection chronique).
* Très contagieux (plus que HIV)
* Temps d'incubation: 8-12semaines (mais les cellules T CD8 sont présentes avant, mais n'agissent qu'à partir de la 12è semaine): milieu antiinflammatoire du foie, furtivité du virus
* C'est un virus furtif (rétro-transcription dans la capside, transcrit dans le noyau par la polymérase cellulaire, ses protéines sont capées et polyA, production de particules non infectieuses, non cytolytique...)
=== Particules virales ===
* L'infection à HBV produit différents types de particules de façon programmée:
** Particules de Dane (sphériques, 42-47nm de diamètre): c'est les particules infectieuses 
** Particules sphériques, 15-25nm de diamètre (beaucoup plus nombreuses que les particules de Dane): pas infectieux
** Filaments de 20nm d'épaisseur: pas infectieux
* Toutes les particules possèdent la protéine HBsAg (Hepatitis B surface antigen) insérée dans une enveloppe bilipidique dérivée de la cellule hôte.
** HBsAg peut être trouvée sous plusieurs formes: S, M et L
** Seul les particules de Dane sont infectieuses car elles contiennent en plus des protéines HBsAg le génome viral présent à l'intérieur d'une capside (protéine C).
** Les autres particules non infectieuses sont hautement immunogéniques et peuvent donc capter les anticorps anti HBsAg et ainsi éviter aux particules infectieuses la neutralisation. 
* La particule de Dane:
** Enveloppe bilipidique avec HBsAg
** Capside (protéine C = Phosphoprotéine virale)
** Dans la capside: ADN viral et protéine P (= polymérase virale).
=== Le génome viral ===
* ADN viral partiellement double brin de forme circulaire lâhce maintenue par des extrémités 5' cohésives.
* Le brin- est complet et possède la polymérase à son extrémité 5' (lié de façon covalente)
* Le brin+ est incomplet et possède à son extrémité 5' un oligoribonucléotide résidu de l'ARN pré-génomique non digéré par RNaseH (qui a servit d'amorce à la reverse transcriptase lors de la réplication du génome viral)
* La partie ADN simple brin va être comblée pour générer un génome double brin dans une phase précoce du cycle.
=== Cycle de multiplication ===
* La réplication du génome ADN nécessite un intermédiaire ARN
* La forte production de particules virales vide de génome (non infectieuses) est programmé par HBV pour neutraliser la réponse immune
==== Attachement et entrée ====
* L'attachement aux hépatocytes fait intervenir des chaines d'heparan sulfate sur les protéoglycans qui permet l'interaction de HBsAg L avec un second récepteur (protéine membranaire NTCP - qui permet normalement le captage des acides biliaires primaires conjugués) permettant l'entrée du virus. NTCP se trouve sur la membrane basolatérale des hépatocytes. 
* Le virus entre ensuite dans la cellule (par un mécanisme pH indépendant semble-t-il), probablement par fusion directe
* Le génome viral doit ensuite être transporté au noyau (la protéine C contient un signal de localisation nucléaire)
* Une fois dans le noyau, l'ADN partiellement double brin circulaire est converti en ADN double brin circulaire de façon covalente (cccDNA = covalently closed circular DNA = épisome) grâce à la synthèse de la partie manquante du brin+ et l'élimination des structures aux extrémités 5' avant de lier les brins. Cette étape est contrôlée par des enzymes cellulaires
==== Expression ====
* La transcription du cccDNA se fait par l'ARN polymérase II cellulaire.
* Le génome viral contient 4 promoteurs différents dirigeant la synthèse de 4 types d'ARN distincts:
** ARN préC/C (promoteur C): ARN C = ARNpg = prégénomique. 
** Les ARNm C et PréC ont une longueur qui dépasse celle de l'ARN génomique (et de ce fait, leurs extrémités se chevauchent). Les deux ont le même promoteur C. L'ARNm PréC commence un peu avant l'ARNm C et contient l'AUG duquel démarre la traduction de la protéine pré-C. L'ARNm C ne possède pas cet AUG et la transcription début à l'AUG suivant, ce qui forme la protéine C et la protéine P. Les AUG sont sur le même cadre de lecture. Elles sont identiques sauf la partie N terminale, qui envoie la protéine PréC dans la voie de l'exocytose. Elle est sécrétée et représente l'antigène e (HBeAg). La protéine C est la protéine de la capside (HBcAg). Elle reste dans le cytoplasme car elle n'a pas de protéine signal. 
** Les ARNm C et PréC possèdent la séquence pour la protéine P, mais elle n'est que produite par l'ARNm C. Elle est sur un différent cadre de lecture. La protéine P forme la polymérase virale, qui possède une activité RT et de RNAseH et joue un rôle d'amorce lors de la réplication du génome. L'ARNm C sert aussi d'ARN pré-génomique lors de la réplication (car la polymérase se lie préférentiellement sur l'ARNm duquel elle a été synthétisée). 
** ARN préS1 (promoteur S1): 
** Cet ARNm sert à la synthèse de la plus grande protéine de surface (L ou préS1), qui joue un rôle dans la formation de particules virales infectieuses. Le cadre de lecture pour la synthèse des protéines de surface est différent de celui de P. 
** ARN préS2/S (promoteur S2): 
** Cet ARNm sert à la synthèse de la protéine de surface moyenne M (PréS2) et de la petite protéine de surface S (S). La protéine S est la majeure composante de l'enveloppe virale. La traduction se fait sur le même cadre de lecture pour les deux (et sur le même cadre de lecture que S1). Il y a également de AUG proches, le premier induisant préS2 et le deuxième induisant S. 
** ARN X (promoteur X): 
** Cet ARNm sert à la synthèse de la protéine X. C'est une protéine accessoire qui ne se retrouve pas dans les particules virales. Elle est nécessaire à l'infection mais on ne connait pas son rôle. Elle a également peut être un rôle dans la promotion du carcinome hépatocellulaire. 
* Même si la transcription commence à des promoteurs différentes, la transcription se termine toujours au même site de polyA (et donc les ARN ont tous une extrémité 3' commune).
* Tous les transcrits sont coiffés et polyA
* Aucun des ARN n'est épissé
* Les promoteurs sont sous contrôle de deux enhancer (I et II) qui ne fonctionnent que dans les cellules hépatiques (et donc l'expression génétique virale n'est efficace que dans les hépatocytes)
==== Réplication ====
* Elle est dépendante d'un intermédiaire ARN (transcrit pgARN). Ce n'est donc pas les cccADN qui sont répliqués (contrairement au virus herpétique).
* Elle a lieu dans la capside, dans le cytoplasme (la capside est plus ou moins perméable aux nucléotides). C'est un lieu protégé. 
* Il y a donc formation de la capside, puis encapsidation grâce à la séquence epsilon qui se trouve dans la région 5' de pgARN qui interagit avec la polymérase et permet de former une capside contenant pgARN et la polymérase P.
*Synthèse d'ADN viral:
*La séquence epsilon 5' lié à la polymérase sert d'amorce (vs tARN pour le HIV) pour l'activité de transcriptase reverse. Il y a retranscription de quelques nucléotides d'epsilon puis transfert de la polymérase en 3' où il y a hybridation avec des nucléotides complémentaires (séquence dr1). Ceci est suivi de la synthèse totale du brin- d'ADN, associé avec la dégradation de la matrice pgRNA par l'activité RNaseH de P (sauf un RNA primer - oligoribonucléotide qui contient dr1 - qui reste en 5').
*La synthèse du brin positif peut commencer par cette amorce ARN dans 5-10% des cas et forme une copie double brin linéaire presque complète. Autrement (90-95% des cas), cet amorce ARN trouve son complément dans la région dr2 5' du brin- de l'ADN et sert d'amorce à ce endroit pour la synthèse du brin +. La synthèse atteinte l'extrémité 5' du brin- et continue après un nouvel échange de matrice depuis l'autre bout. Ceci induit la circularisaiton de l'ADN double brin. Dans la capside, la synthèse n'est que partielle pour le brin+ (ADN partiellement double).
*Les capsides contenant le génome sont ensuite transportés vers le noyau pour y maintenir la réserve de cccADN pour y être traduit et amplifier le génome. Lorsqu'il y a beaucoup de protéines de surface, l'import nucléaire des capsides diminue.
==== Assemblage et relâchement ====
* Dépend des protéines de surface HbsAg S, M et L.
* Les capsides ne peuvent pas être produites hors de la cellule comme les rétrovirus en absence des protéines de l'enveloppe. 
* Formation de particules de 20nm: 
* Elle sont surtout composée de la protéine S. Elle a une forme trans-membranaire transitoire dans le RE et rapidement convertie en intermédiaire d'assemblage en se combinant avec des lipides (qui ne forment pas une bicouche lipidique conventionnelle). Elles sont sécrétées dans le milieu extra-cellulaire. La protéine M peut être associée à la protéine S dans ces particules, mais il y a très peu de protéine L. 
* Formation de particules de Dane:
* Elle est composée de S, M et L. Les formes L et S sont indispensables à la formation de particules infectieuses et à leur production (mais S toute seule ne peut pas faire des particules infecieuses). En effet, c'est la protéine L qui interagit avec la capside (S interagit avec les lipides). 
* Il y a ensuite bourgeonnement à partir de la membrane du RE et le virus ainsi formé est transporté dans des vésicules de sécrétion à la surface et excrété dans le milieu extracellulaire (pas cytolytique). 
=== Relation virus-hôte ===
==== Epidémiologie ====
* Virus très répandu sur toute la planète. Sa présence diminue là où on vaccine.
* Transmission: par le sang et les contacts sexuels (salive et urine peuvent aussi en contenir, mais le virus doit atteindre le milieu sanguin pour se transmettre).
* Le virus est résistant >1semaine à la dessiccation.
* Le grand réservoir du HBV est responsable du maintien de son virus satellite, l'HDV.
=== Clinique ===
* Le premier site d'infection est le foie. Il existe des sites extra-hépatiques dans lesquels on a détecté des HBV lors d'hépatite aiguë. 
* C'est un virus non cytolytique qui cause des hépatites aiguës (incluant hépatite fulminante dans 1% des cas) et des hépatites chroniques, cirrhose et carcinome hépatocellulaire (ceci dépend des facteurs de l'hôte - alcool, autre hépatite ou maladie hépatique - et du virus - génotype etc). 
* La majorité des patients adultes surmontent l'infection
* Ceux qui deviennent chroniques ont des symptômes légers mais ont un grand risque risque de développer un carcinome hépatocellulaire (généralement fatal) après 25-30 ans d'infection. Ces porteurs asymptomatiques sont le plus grand réservoir épidémiologique. Ceci est particulièrement important pour la transmission verticale (maman-bébé) où la contamination se fait pendant l'accouchement et 80-90% des cas deviennent chroniques. 
* Les symptômes apparaissent lors de destruction des hépatocytes par le système immunitaire inné puis par les lymphocytes T cytotoxiques. Ceci induit une inflammation avec nécrose partielle du foie (augmentation des transaminases sanguins). Il y a ensuite une défense avec des anticorps neutralisants qui neutralisent le virus circulant. Durant la phase aiguë, la pathologie est faible-modérée (asymptomatique très souvent) et l'infection est en général contrôlée avec résolution de l'hépatite. 
* Cependant, dans certains cas, à cause de facteurs de l'hôte et du virus, la destruction du foie est rapide et massive, ce qui induit une hépatite fulminante.
* Dans d'autres cas (<5%), la destruction du foie est continuelle car le virus persiste et aboutit à une hépatite chronique. Chez les porteurs avec peu de réplication virale, une tolérance aux antigène HBV se met en place (et il n'y a donc pas/peu de lésion hépatique). 
* Anticorps HBs = hépatite résolue (mais latence à vie), Antigène HBs = chronique (active = > 2000u/ml d'ADN, inactive = peu d'ADN avec pas/peu de réplication). 
=== Relation avec le système de défense ===
* La capside est reconnue par TLR2. 
* La première ligne de défense est l'immunité innée avec les NK (pas de ligand de stress, autant de MHC I et nettoient les lymphocytes exprimant PD1)et par le système des IFN (avec induction d'un état anti-viral sans apoptose des cellules, par élimination des capsides) et TNFalpha. Mais le foie est un milieu immunotolérant donc la réponse prend du temps à se mettre en place. 
* Il y a aussi le complément (qui est produit par le foie !), mais le virus downrégule le CD59 qui protège les cellules du complément mais le complément diminue aussi avec l'atteinte du foie (donc ça dépend de la balance). 
* Vient ensuite l'immunité adaptative, pour détruire totalement les virus, avec des anticorps neutralisants contre HBc, HBe et HBs (mais il y a beaucoup de leurres avec enveloppes vides du virus). Il y a aussi des lymphocytes T CD8 (perforines, granzymes et FasL = les deux mécanismes sont nécessaires pour la réponse contre HBV). Cette réponse est très efficace et arrive en général à éliminer l'infection.
* Lors d'infection chronique la défense de l'hôte ne se fait pas de manière optimale. Ceci est dû à l'état immunosupression de l'hôte (nouveau-né) et à des facteurs intrinsèques du virus (antigène HBe notamment pour les nouveaux-nés et différents variants viraux).
** Il y a différents génotypes HBV qui correspondent à une distribution géographique différente (A, B, C, D, E, F). Ces génotypes ont des pronostic différents et des taux de survie différents.
** HBeAg (protéine PréC): c'est une protéine virale qui peut induire la tolérance au virus. C'est une protéine sécrétée qui ressemble beaucoup à la protéine C (HBcAg) mais qui se plie d'une autre façon (mais présenté au CMH, c'est pareil). Si un bébé est infecté par une mère HBeAg positive, le bébé reçoit les HBeAg qui traversent le placenta et devient tolérant pour cette protéine (et donc aussi pour la protéine C). Ceci explique en partie le taux plus élevé d'infections chroniques (mais sans symptômes malgré des virémies très élevées).
** Virus HBeAg négatifs: au cours de l'infection, il peut apparaître des mutants HBeAg négatifs (la protéine n'est pas essentielle au cycle de multiplication). Les mutations arrivent dans la région préC avec apparition d'un codon Stop. Ceci est associé à un risque de chronicité plus important et chez le nouveau né lors de transmission verticale est associé à des hépatites fulminantes (pas de tolérance au virus).
** Variants antigénique: l'ADN polymérase accumule les erreurs de polymérisation à une fréquence élevée. La variabilité est limitée car il y a chevauchement d'au moins deux cadres de lecture sur tout le génome. Il y a tout de même des mutations, qui diminuent l'action des lymphocytes CD8.
* Il y a des complications due à la formation de complexes immuns
* Les cellules T ont leur fonction diminuée car il y a des ligands PD1L (PD1 sur les lymphocytes T à bas bruit) qui produit une inhibition lors de la présentation d'antigènes (permet normalement de limiter une inflammation normale). Ceci se produit dans le foie lors d'hépatite. 
* Immunosupression locale: grossesse avec foetus haploidentique (immunotolérance temporaire et localisée à l'utérus) et foie (qui doit être tolérant à cause de tout ce qui arrive par la veine porte). Les lymphocytes T sont très sensibles à l'apport en triptophane et arginine, pour pouvoir fonctionner (il y a dans le foie des enzymes pour digérer le triptophane et l'arginine pour diminuer les lymphocytes T). Parfois certaines tumeurs font aussi ça. 
=== Vaccin ===
* On vaccine avec des HBsAg (vaccin recombinant - de synthèse). 
* Le vaccin marche très bien et est peu cher 
* On vaccine les enfants dans beaucoup de pays et on vaccine le personnel soignant. Pour les enfants nés de mère avec hépatite (ou pour les populations à risque), on donne en plus de la vaccination un traitement d'immunoglobulines qui est très efficace. 
=== Traitement ===
* Diagnostic: HBsAg, HBcAg dans le sang (détection de la protéine dans le sang - spécifique de l'infection chronique), ADNviral, Anticorps Anti HBs et Anti HBc. 
* Prophylaxie ou après contagion
* On donne de IFN-α, un analogue de nucléoside ou un analogue de nucléotides mono-phosphorylé. 
* L'IFN-α fait partie des cytokines normalement produites et renforce la réponse immunitaire. C'est efficace, mais elle a des effets secondaires. 
* Les analogues agissent de la même manière: après activation par des enzymes cellulaires, les nucléotides modifiés agissent comme terminateurs de l'élongation. Les analogues de nucléoside est associé à des résistances (mutation de la reverse transcriptase) et à des rebonds de charge virale à l'arrêt du traitement. Les analogues des nucléotides mono-phosphorylés sont très efficaces et ne montrent pas de résistances actuellement. 
* La maitrise de l'infection se fait avec des anticorps neutralisants contre HBsAg. On peut donc aussi donner des immunoglobulines spécifiques en prophylaxie avant contagion et en prophylaxie après exposition (nouveaux-nés de mère infectée)
* Lamivudine: inhibiteur de la rétro-transcriptase. 
== Hépatite C ==
=== Généralités ===
* Le virus de l'hépatite C fait partie des hepacivirus (superfamille des falviviridiae)
* Enveloppé (enveloppe dérivée de la membrane de la cellule hôte - et, comme tous les virus enveloppés sensible au détergent et à la desiccation)
* Virus à ARN simple brin+
* Beaucoup de mutations spontanées (7 génotypes, plein de sous-types, différents variants dans un même individu = quasi-espèce)
* Temps d'incubation: 7-8semaines
=== Particule virale ===
* Structure du virion: enveloppe avec deux glycoprotéines E1 et E2 entourant une capside icosaédrique contenant un ARN simple brin+. Les glycoprotéines ne forment pas de spicules (l'apparence externe est lisse). 
* Les virions circulent dans le sang sous forme de lipoviroparticules (LPV) composées de particules virales, d'apoB, apoE et triglycérides. La formation de ces LPV semble venir d'un piratage de l'assemblage des lipoprotéines dans le foie. La présence d'apolipoprotéines à la surface des LPV facilite l'entrée du virus. 
* Structure du génome: c'est un ARN simple brin+ qui peut être traduit directement dans les cellules hôte. 
** Il n'a qu'un seul cadre de lecture ouvert. 
** Il y a formation d'une polyprotéine dont le clivage (par des protéases cellulaires et virales) produit les protéines structurelles et non structurelles individuelles. 
** Il possède un site 5' non traduit (NTR = non translated region) qui fonctionne comme IRES (internal ribosome entry site) et le NTR de la région 3' est essentiel à la réplication. 
** Les protéines structurelles se trouvent dans le premier tiers du génome et les protéines non structurelles (NS) dans la deuxième partie du génome. 
** Ribosomal frameshift pour faire la protéine F a partir de C (dont on ne connait pas l'action) 
=== Protéines virales ===
* Protéine C: c'est le premier produit clivé et le majeur constituant de la capside. Il interagit avec les lipides et les organelles intra-cytoplasmiques stockant de la graisse. Ceci est très important pour l'assemblage du virus. 
* Protéine F: elle vient de l'ARNm de C via un ribosomal frameshift. Son rôle n'est pas connu. Elle est présente en petite quantité. Certaines mutations (surtout présentes lors de carcinome hépatocellulaire) induisent une augmentation de sa quantité. 
* Protéine E1 et E2: c'est des glycoprotéines transmembranaires. E2 initie l'attachement du virus et E1 fait la fusion. La protéine E2 possède une région hypervariable (HVR1), qui est la cible des anticorps neutralisants. De plus E2 est impliqué dans la résistance aux interférons en neutralisant leur activité. 
* Protéine P7: elle possède une activité de canal à ion et est cruciale pour l'assemblage efficace et le relâchement des particules virales (mais pas pour la réplication). C'est une viroprotéine (comme Vpu de HIV). 
* NS2: avec le domaine amino-terminal de NS3 forme la protéase NS2-3 qui permet de catalyser le clivage du site NS2-3. 
* NS3: molécule avec activité enzymatique sérine protéase qui clive NS3/4A, NS4A/B, NS4B/5A et NS5A/B pour le domaine amino-terminal et activité NTPase/helicase qui participe à la réplication virale pour le domaine carboxyl-terminal. De plus, NS3 affecte les signaux de transduction médiés par PKA et agit sur des protéines hôte. 
* NS4A: co-facteur requis pour l'activité protéase de NS3 
* NS4B: induit la formation d'un filet membraneux 
* NS5A: important régulateur de la réplication (co-facteur NS5B). Il peut dans certains HCV inhiber la signalisation IFN (la mutation qui fait ça peut être sélectionnée dans les traitements avec IFN et induire la résistance) 
* NS5B: ARN polymérase ARN dépendante qui réplique le génome. C'est une protéine ancrée à la membrane, ce qui est indispensable pour la réplication ARN dans les cellules. 
=== Cycle de HCV ===
* La réplication a lieu principalement dans les hépatocytes mais il peut aussi se répliquer dans les cellules mononucléaires du sang périphérique et les cellules T et B (in vitro en tout cas). 
* La polymérase fait beaucoup d'erreurs, ce qui provoque beaucoup de variants dans la même personne infectée (quasi-espèce). 
==== Attachement et entrée ====
* Récepteur: E2 se lie avec CD81
* Co-récepteur: LDLR (low density lipoprotein receptor), GAG, SR-BI (scavenger RC B1), CLDN1 (claudin1) et occludin 1. 
* L'internalisation se fait via une endocytose clathrine dépendante
* L'acidification des endosomes induit la fusion de la glycoprotéine membranaire de fusion (E1). 
==== Expression ====
* Après la décapsidation, l'ARN génomique est directement traduit dans le cytoplasme grâce à un IRES (et pas par un mécanisme coiffe dépendant) qui permet la liaison sur la sous unité 40S du ribosome, qui commence la traduction avec un association de protéines cellulaires. 
* La polyprotéine est traduite au RER et le clivage de la polyprotéine se fait co- et post-traduction grâce aux protéases cellulaires et virales. 
* Les protéines individuelles forment un complexe replicase (pour copier le génome viral) stable associées au filet membraneux (membranous web). Ceci permet un couplage des fonctions virales et la production de protéines et ARN dans un compartiment distinct. 
==== Réplication ====
* La réplication de l'ARN HCV a lieu dans une altération particulière de la membrane, le filet membraneux dans la région juxtanucléaire de la cellule, en association avec le RE. 
* Le filet membraneux contient toutes les protéines non-structurelles et l'ARN viral naissant. 
* Le brin+ est copié en un brin- intermédiaire qui sert de matrice pour la synthèse du brin génomique. 
* L'ARN polymérase (NS5B) est ARN dépendante. Elle n'a pas de proof reading et fait beaucoup d'erreurs. La synthèse du brin génomique se fait avec plusieurs polymérases sur la même matrice. 
* La réplication efficace dépend probablement de facteurs viraux comme NS5A et cellulaires additionnels
==== Assemblage et relâchement ====
* L'assemblage semble être initié par l'interaction de la protéine C avec la moitié 5' du génome ARN. Ceci inhibe la traduction via l'IRES. 
* La protéine C a une haute affinité pour les lipides et se lie sur des lipides intracellulaires. Ceci est nécessaires pour l'assemblage des LVP (lipoviroparticules). De plus, l'assemblage exploite la voie d'assemblage des lipoprotéines des hépatocytes (pas cytolytique). 
=== Clinique ===
* La plupart des infection (80-85%) vont développer une infection persistante et vont souffrir d'hépatite chronique avec risque de cirrhose et de cancer hépatocellulaire. Dans 5-20% des cas, il y aura insuffisance hépatique sur une période de 20ans (facteurs de risque pour la cirrhose sur hépatite: sexe masculin, âge élevé lors de l'infection, abus d'alcool prolongé, obésité et co-infection comme HBV ou HIV), qui accélèrent la progression de la fibrose. Le carcinome hépatocellulaire est présent dans 10% des cas après 30ans d'infection. 
* Il y a peu de patients qui guérissent d'une infection aiguë.
* L'infection est en général peu symptomatique dans les stades précoces et est donc rarement diagnostiquée jusqu'à la phase plus tardive (en général dans les 20ans plus tard) ou la maladie hépatique est présente. C'est pour cela qu'on parle d'épidémie silencieuse. 
** Symptômes précoces: fatigue, nausée, douleurs articulaires, légère fièvre, perte d'appétit, douleur abdominale diffuse, jaunisse dans 10-20% des cas, diarrhée parfois
** Symptômes chroniques: fatigue 
** On découvre en général la maladie à cause de l'augmentation des transaminases et anticorps contre HCV augmentés lors de test de check-up ou lors de don du sang.
* La mortalité due à l'hépatite C est importante (cause hépatique et non-hépatique comme diabète II et événements cardiovasculaires)
* Infection aiguë: les symptômes d'hépatite aiguë sont ceux d'une hépatite virale (augmentation transitoire des ALAT, suivi par des symptômes comme la jaunisse, anorexie, douleur abdominale etc). Ceci dure en général 2-12 semaines. L'hépatite fulminante est possible mais très rare. On trouve de l'ARN viral dès les 3 premières semaines. Lors de guérison, l'ARN viral disparait, mais il n'y a pas d'immunité protectrice. 
* Infection chronique: 80-85% des patients vont devenir chroniques. HCV est la cause la plus importante d'hépatite chronique. Il n'y a en général pas ou peu de symptômes (surtout fatigue - la jaunisse n'apparait pas jusqu'à la cirrhose avancée).
* Carcinome hépatocellulaire (HHC): c'est la complication crainte. Elle est causée par l'inflammation, la nécrose, la régénération et la cirrhose qui augmentent le risque oncogène (la cirrhose de n'importe quelle origine est un facteur de risque de HHC). 
=== Relation virus-hôte ===
==== Epidémiologie ====
* L'hépatite C est partout dans le monde, même si la prévalence varie selon l'endroit. 
* Il y a 3% de porteurs dans la population humaine. 
==== Transmission ====
* Transmission: surtout sanguine (de façon directe et indirecte). On trouve aussi des virus dans la salive, les larmes, le fluide séminal, l'ascite et le LCR (mais on ne sait pas trop si c'est des particules infectieuses ou pas). 
* Le comportement le plus à risque est l'infection due à l'utilisation de drogues IV (50% des cas identifiés et 80% des nouveaux cas en Suisse). La prévalence chez cette population est de plus de 50%. 
* La transmission ne se fait pas beaucoup sexuellement. Elle peut aussi (5% des grossesses) se transmettre de mère à enfant. Les anticorps maternels HCV sont transmis passivement au fétus mais disparaissent dans les 18mois de la circulation. 
* On ne peut souvent pas identifier la source de l'infection.
=== Défenses ===
Pour contrer le système immunitaire (qui reconnait le virus via TLR2 par la capside, via TLR3, RIG1 et MDA5 pour l'ARNds), le virus contrecarre le système inné et adaptatif 
* La sérine protéase NS3/4A clive deux senseurs d'ARN viral (le MAVS et le Trif, ce qui empêche la voie interféron par la voie TLR3 et par la voie des récepteurs cytoplasmiques RIG1 et MDA5 qui détectent tous deux l'ARN double brin viral)
* NS5A capture PKR qui est un effecteur antiviral 
* Le virus ne détruit pas les cellules 
* L'arrivée d'anticorps spécifiques est tardive (mauvais déclenchement de la réponse humorale à cause du milieu du foie)
* Effet inhibiteur direct et indirect sur les APC avec augmentation PD1L (moins d'activation de cellules T spécifiques aux antigènes)
* Variabilité antigénique et variabilité de défense contre l'hôte
=== Diagnostic ===
* Le test était au début pour les donneurs de sang. On détecte des anticorps contre des antigènes HCV (C, NS3m NS5), mais le test n'arrive pas toujours à détecter les infection aiguës, car les anticorps apparaissent tard (4-8 semaines après infection). 
* On ajoute ensuite des autres tests spécifiques pour chaque antigène individuel pour éviter les faux positifs (recherche de la protéine dans le sang).
* On peut faire une PCR (sensible) pour la phase aiguë ou pour l'infection chronique. 
* On détermine en général le génotype car ça aide au choix du traitement antiviral. 
=== Vaccination ===
* Il est difficile de faire un vaccin à cause de la grande variabilité et de la fréquence de mutation (et on n'arrive pas vraiment bien à faire pousser l'HCV)
=== Traitement ===
* IFNα
* Ribavarin (analogue G) en combinaison avec IFN-α (ceci permet d'augmenter la mutagenèse des cellules et de les tuer de façon indépendante de leurs variations). 
* Inhibiteurs de la sérine protéase virale (NS3/NS4A), en association avec ribavarin et IFN-α
* Avec ces traitements, 70-75% des patients n'ont plus d'ARN viral détectable dans le sang après 12-24semaines suivant la fin de la thérapie (donc on peut guérir). Mais il n'y a pas d'immunité protectrice (beaucoup de variations).
* Il y a des effets secondaires (fatigue, neutropénie, thrombocytpénie, anémie, rash,...)
* Transplantation lors d'insuffisance hépatique, mais il y a souvent ré-infection à cause du virus qui circule dans le sang du receveur. 
== Hépatite D ==
=== Généralités ===
* Satellite du virus HBV (il ne se multiplie que dans les cellules infectées par HBV)
* Il y a une co-infection HDV HBV dans 5-60% des individus selon les régions
* La co-infection peut se faire simultanément (chronicité dans 1-3% des cas) ou par surinfection d'une personne chroniquement infectée par HBV (chronicité dans 70-80% des cas)
* L'hépatite en présence de HDV est plus sévère en général.
* Transmission: mauvaise hygiène, contacts sexuels, produits dérivés du sang, partage de seringue (pas hyper bien compris et précis)
* La vaccination contre HBV prévient aussi le HDV qui ne peut pas se multiplier tout seul 
* Temps d'incubation: 8-12semaines 
* On cherche les anticorps et la PCR pour chercher une forme chronique 
=== Particule virale ===
* ARN simple brin- circulaire
* Code pour une seule protéine: antigène delta (forme courte et longue) qui peut s'autocliver (activité enzymatique qu'on appelle ribozyme). 
* Il a une structure spéciale avec 70% d'appareillement interne ce qui lui donne un caractère d'ARN double brin. 
* L'ARN viral est associé aux deux antigènes court et long (L HDAg et S-HDAg). Cette nucléocapside est entourée d'une membrane bilipidique contenant les antigènes de surface de HBV (dépendance au HBV à cause de ça)
=== Cycle de HDV ===
* Après l'infection, l'ARN viral est transféré au noyau (besoin de HDAg). 
* L'ARN pol II cellulaire prend en charge la transcription à cause du caractère double brin. 
* Génération d'un ARNm codant d'abord pour le S-HDAg, grâce à un auto-clivage du transcrit effectué par l'activité auto-catalytique (ribozyme).
* Une fois synthétisée, le S-HDAg renforce la synthèse qui produit un ARN complémentaire à l'ARN viral. 
* L'ARN est circularisé par l'activité de la ribozyme qui fait l'activité inverse du clivage et cela produit un ARN anti-génomique, qui sert de matrice pour amplifier l'ARN viral. 
* Dans environ 30% des cas, l'ARNm qui code pour S-HDAg subit un phénomène d'édition sur le codon STOP de son cadre de lecture, ce qui permet de générer la protéine L-HDAg. Cette dernière bloque la réplication et entraîne l'ARN viral vers le cytoplasme où il est encapsidé pour être ensuite enveloppé par une enveloppe HBV. 
* La production de particules virale est très rapide. 
== Hépatite A ==
=== Généralités ===
* Picornavirus 
* ARN+ simple brin 
* Capsule icosaédrique 
* Non enveloppé 
* Transmission féco-orale (food borne, water borne, crustacés crus, nosocomial, contact anal-oral, contact oral-oral, dans une maisonnée). 
* Pas de chronicité
* Vaccin efficace
* Temps d'incubation: 2-4 semaines
* Diagnostic: IgM pour l'infection aiguë, IgG pour l'infection chronique
* Peut inhiber la réponse IFN I.
== Hépatite E ==
=== Généralités ===
* ARN+ simple brin
* Non enveloppé
* Transmission féco-orale
* Temps d'incubation: 2-4semaines
* Peut devenir chronique, rarement, chez les immunosupprimés 
* Diagnostic: IgM pour l'infection aiguë, IgG pour l'infection chronique (parfois PCR) 
* Un vaccin est en développement 
== Environnement du foie ==
* LPS tolérance: à force de rencontrer des tas d'organismes, le foie devient tolérant contre les stimuli pro-inflammatoires
* Ainsi, les DC ne deviennent pas des APC et donc la réponse CD8 locale est diminuée (et la réponse T est très importante à la résolution des hépatites) 
* C'est plutôt les NK qui font la défense dans le foie (et certains haplotypes de récepteurs KIRs sont associés à la guérison de l'HCV)
* Le foie a un milieu cytokinique anti-inflammatoire (IL-10), ce qui est augmenté lors d'hépatite à HBV. De plus, il y a moins d'arginine et de triptophan, ce qui induit un arrêt prolifératif des CD8. La charge virale importante diminue aussi l'efficacité des CD8. 
* Lors d'hépatite dues à HBV et HBC, il y a uprégulation des des PD1L sur les hépatocytes et des PD1 et des CTLA-4 sur les cellules T CD8, ce qui diminue leur fonction. Il y a aussi moins de CD4, ce qui diminue l'activation des CD8 (activation des CD8 par des cellules non APC en absence de CD4) et il y a beaucoup de Treg.
== Différences avec les rétrovirus ==
==HCV et HBV==
(cliquer sur l'image puis sur "see full size image")
pag1.jpg|cycle HBV
cyclHcv.jpg|cycle HCV
pathogen.jpg|pathogenese
reponsimun.jpg|serologies HBV
serologies hcv.jpg|serologie HCV