Problème 3: Des séquelles pour la vie

==Vignette clinique==
Deux enfants consultent pour des maux de gorges.
premier enfant
*garçon de 5ans
*présente depuis la veille un mal de gorge intense, avec état fébrile ne répondant pas à la prise d'anti-inflammatoires
*A l'examen on note un érythème du pharynx et des adénopathies cervicales sensibles à la palpation
*Un test rapide rélève la présence de streptocoque β-hémolytique du groupe A.
*traitement: amoxicilline per os
second enfant
*fille de 7ans
*présente une angine depuis 72h, avec évolution défavorable
*initialement maux de gorges, puis douleur à l'oreile droite, avec fièvre montant à 39°, ne répondant que partiellement aux anti-inflammatoires
*puis céphalées intenses et vomissements
*A l'examen on note un état fébrile, tachycarde et algique, avec érythème pharyngé, adénopathies cervicales, bombement du tympan droit (avec érythème et liquide), mastoïde rouge et douloureuse à la palpation, nuque douloureuse et rigide à la mobilisation
*traitement: Ceftriaxone iv et tranfert à l'hopital
==Variation antigénique==
Ls surface des pathogènes peut être reconnue par le système immunitaire. Pour éviter cela, les pathogènes ont besoin de changer leurs protéines de surface. Pour cela une petite partie de leur population change au hasard (recombinaison et mutations de séquences répétées surtout). Ainsi lors de la réponse immune, 99% de la population sera éliminée, et les 1% différents vont survivre et se mutliplier. 
On peut changer l'antigène de surface soit par variation de phase, soit par variation antigénique
====Variation de phase====
Il s'agit du fait exprimer ou non la protéine de surface (on/off)
* Par exemple treponema pallidum, un glissement de séquences (slip strand) va déplacer la séquence du promoteur du gène et rendre actif la trabscription de la protéine de surface Tpr.
* Autre exemple: Neisseria peut changer l'expression de ses protéines de surface (pili) via un changement des répétitions dans le carde de lecture (comme les répétitions ne sont pas un multiple de 3, ça change le cadre de lecture - la protéine peut être non fonctionnelle et dans ce cas dégradée).
* Il y a aussi l'Uropathogenic E.Coli (UPEC) qui va pouvoir induire dans un milieu riche en acides aminés une enzyme qui va induire l'expression de fimbriae (nécessaire à l'attachement dans le milieu urinaire), en inhibant par méthylation le régulateur d'un promoteur (régulation épigénétique par méthylation).
* Il y a aussi chez Candida Galbrata (champignon, infections vaginales) des modifications des protéines de surface epa6.
====Variation antigénique====
Il s'agit d'exprimer une protéine de surface parmi toute une famille de protéines différentes à choix, par réarrangements (recombinaison d'ADN)
* Chez Neisseria il y a plusieurs copies pour une protéine des pili. Seulement un locus est exprimé (Pili E), mais il sera recombiné avec des loci silencieux (Pili S). Ceci permet de changer facilement le locus exprimé (par recombinaison homologue). Les pili ont une partie constante et une partie variable, qui détermine l'antigénéicité. C'est celle-là qui peut être modifiée par transfert non réciproque d'ADN d'un des différents locus de Pili S au locus d'expression Pili E (il peut y avoir une recombinaison partielle entre différents locus). Ce mécanisme nécessite RecA et plusieurs événements de cross over durant la recombinaison.
* Chez les Mycoplasmes (bactérie sans paroi avec une membrane très solide ) il peut y avoir inversion par transposition d'un promoteur
* Aussi chez Treponema pallidum, Trypanosoma brucei, Borellia burgdorferi, Plasmodium falciparum (variation des antigènes sur les érythrocytes), Giardia Lamblia (parasite qui dégrade une partie de son ARNm pour changer la protéine de surface - RNA inferferance)
==== Transformation ====
Certaines bactéries peuvent prendre l'ADN de l'environnement. Chez les Gram-, ceci se fait par le pili IV (qui est rétractile). L'ADN peut ensuite se recombiner avec l'ADN de la bactérie par recombinaison homologue (grâce à une recombinase). 
==Mimétisme moléculaire==
Il y a deux moyens de faire du mimétisme moléculaire: 
*Camouflage: les capsules permettent de cacher la bactérie du système immunitaire par sa composition avec des molécules identiques à des molécules de l'hôte (capsule d'acide sialique pour Nesseria meningitidis)
*Ressemblance: des structures de la bactérie ressemblent à des structures de l'hôte (certaines protéines M du Streptococcus pyogene), ce qui induit la production d'anticorps contre les protéines M, qui peuvent cross-réagir avec le tissu cardiaque. 
La capsule permet de cacher la bactérie du système immunitaire, mais aussi d'empêcher l'activation du complément (en empêchant la liaison de C3bBb - convertase alterne - et en empêchant l'insertion du MAC) et d'influencer l'adhésion (p.ex empêcher la phagocytose car la capsule a un mauvaise adhérence pour les phagocytes). On peut faire des vaccins contre certaines capsules (pour Nesseria Meningitidis p.ex)
==Streptocoques==
Les différentes streptocoques peuvent se classifier selon l'hémolyse (cytotoxique - permet à la cellule de manger notamment):
*hémolyse-α partielle (vert par hémolyse partielle de l'hème)
*hémolyse-β complète (sous classée en groupe A et groupe B)
*hémolyse-γ absente
On peut aussi classifier les streptocoques selon la sérologie (anticorps contre des sucres de paroi):
* Groupe A (GAS)
* Groupe B (GBS)
====Streptocoques pyogènes (ou GAS, Group-A Streptococus)====
*infection à streptococcus pyogenes
*fait partie de l'hémolyse-β groupe A
*bactéries Gram+
*possèdent une capsule (d'acide hyaluronique)
*cultivables
*réservoir uniquement humain
*résident de manière asymptomatique dans la muqueuse
*se transmettent par goutelettes
*Possède des facteurs de virulence (protéine M, LTA, Capsule)
*Peut causer des pharyngites
*La pharyngite peut faire des complications (fièvre rhumatoide (rhumatisme articulaire aigu), polyarthrite, endocardite, glomérulonéphrite aiguë)
** La fièvre rhumatoïde aiguë est la complication la plus crainte d'une infection à S.Pyrogène (causée par une maladie auto-immune par cross réaction entre les protéines M et les cellules de l'hôte) et peut provoquer une cardite (avec risque de sténose mitrale et/ou aortique), une polyarthrite, une chorée, des nodules subcutanés et un érythème marginal. La phase aiguë se résout, mais la lésion cardiaque persiste car il reste toujours des végétations cardiaques, qui peuvent induire jusqu'à une insuffisance cardiaques. Ceci est prévenu par l'utilisation d'antibiotiques jusqu'à 9 jours après le début des symptômes. 
** La glomérulonéphrite aiguë est une autre complication possible (de la pharyngite ou pyodermite). Elle dépend aussi de certaines protéines M qui forment des complexes immuns avec une protéine hôte (mimicry) qui se dépose dans le rein, ce qui amène à la fixation du complément. Elle n'est pas prévenue par l'utilisation des antibiotiques.
*L'endocardite (stérile) est due au mimetisme de la protéine M (ressemblance) qui ressemble à des protéines de l'endocarde et qui fait une cross-réaction (avec le coeur mais aussi la synovie et les neurones du cerveau, ce qui fait la fièvre rhumatoïde aiguë - la seule séquelle reste l'endocardite, le reste se résout)
** La protéine M est une protéine de surface qui permet l'adhésion aux kératinocytes et qui empêche l'opsonisation via deux mécanismes:
*** Elle se lie au fibrinogène, ce qui interfère avec la voie alternative car elle forme une couche autour de la bactérie  
*** Elle se lie aux protéines de contrôle du complément qui inhibe la formation d'opsonines par la cascade du complément.  
*La glomérulonéphrite aiguë se fait par hypersensibilité de type III (déposition de complexes immuns).
*Sécrète plusieurs protéines (dont celle qui cause la scarlatine pour certaines souches- les streptococcal pyrogenic exotoxin A, B et C)
*Secrete une toxine de type II: la streptolysine (la streptolysine O est une hémolysine sécrétée par le Streptocoque β- hémolytique du groupe A lorsqu’il infecte l’organisme. Cette streptolysine déclenche une réaction immunitaire et suscite in vivo la synthèse d’une immunoglobuline, l’antistreptolysine O (ASLO))
* On teste le streptocoques grâce à des tests rapides (rapid strep tests) qui détecte des antigènes carbohydrate des GAS.
==== Pneumocoques (S.Pneumoniae) ====
*infection à streptococcus pneumoiae
*fait partie de l'hémolyse-α
*Gram+
*Capsule
*réservoir humain
*réside dans le nasopharynx
*peut causer des infections respiratoires
*peut se compliquer en otite, puis méningite (si passe dans le sang)
====Streptococcus agalactiae====
* Streptocoque de group B encapaulé
* Pathogène très important pour le nouveau né
* Cause des chocs septiques et des méningites
D'autres classes de streptocoques résident dans la bouche et sont responsable des plaques dentaires et des caries dentaires. Certaines souches (s.mutans) peuvent faire des endocardites chez les patients susceptibles. 
==Amygdalite==
C'est une inflammation aiguë des amygdales. 
== Endocardite ==
==== Endocardite infectieuse ====
C'est une infection du coeur due à la présence de micro-organismes (souvent par des bactéries qui sont transitoirement dans la circulation ou par des bactéries amenés par des cathéters ou autres corps étrangers).
 Les bactéries s'accrochent à l'endothélium qui est souvent lésé au préalable. En effet, une lésion de l'endothélium amène à la formation de végétations thrombotiques stériles (non bactériennes) par stimulation de la coagulation, ce qui facilite l'adhésion des bactéries (qui elles mêmes induisent des dommages à l'endothélium et induisent la formation de végétations etc). C'est les staphylocoques, streptocoques et entérocoques qui peuvent adhérer. L'inflammation permet aussi l'adhésion des bactéries par la liaison de fibronectine sur laquelle les bactéries peuvent s'accrocher (et être internalisées dans la cellule, ce qui les protègent de l'hôte et leur permet de se répliquer).
 L'infection touche souvent les valves. Des facteurs de risque d'endocardite infectieuse sont des anomalies des valves.
Dommages: l'endocardite provoque une bactériémie persistante et le relâchement continu de cytokines (fièvre, sudation, fatigue, anorexie, perte de poids). Ceci est accompagné de la destruction du tissu par les organismes infectieux, la fragmentation de végétation dans la circulation (avec embolie septique) et la formation d'anticorps qui peuvent former des complexes immuns qui se déposent dans la peau, les plexus choroïdes, la rate, la synovie et le rein (nodules d'Osler, pétéchies, vasculite purpura, arthralgie).
==== Endocardite stérile ====
Ce type d'endocardite présente aussi des végétations thrombotiques stériles, mais qui ne sont pas infectées. Il y a néanmoins aussi interférence avec les valves et avec le flux et possibilité d'embolie. C'est une forme rare d'endocardite (présente dans le LED et dans l'endocardite due aux streptocoques p.ex).
==Méningite et Encéphalite==
Les méningites bactériennes (inflammation des méninges) peuvent être dues aux streptocoques, mais aussi au méningocoque (Neisseria Meningitidis), un diplocoque gram - encapsulé qui peut entrer dans le sang et dans le cerveau. Le tableau clinique comprend de la fièvre, une rigidité de la nuque, des maux de tête, des vomissements (dus à l'augmentation de la pression intra-crânienne) et parfois des dysfonctions SNC. Il y a peu à peu une diminution du niveau de vigilance à cause de la pression augmentée dans le crâne.
Les méningites peuvent aussi être virales, mais dans ce cas on ne les traite pas (elles se résolvent spontanément). Les méningites peuvent finalement également être fungales.
Il y a plusieurs portes d'entrée pour que le virus ou la bactérie puisse entrer dans le SNC (sang, nerfs périphériques, bulbe olfactif - dans ce cas, il faut une lésion ou malformation pour que le pathogène puisse entrer). Comme le SNC est difficile d'accès, cela limite les bactéries qui peuvent y entrer. Cependant, cela limite aussi les défenses de l'hôte (peu de complément p.ex), mais il y a quand même la microglie qui joue le rôle de macrophage.
Les conséquences principales des méningites sont:
* Oedème du cerveau
* Herniation
Lors de méningite, trouve dans le LCR des leucocytes, dont <50% de neutrophiles, des globules rouges, peu de glucose et des protéines. On peut aussi trouver des bactéries et du pus (qui peut bloquer la réabsorption du LCR dans le cerveau et la moelle et augmenter la pression intra-crânienne).
Le traitement d’une méningite bactérienne est primordial (β-lactamines en combinaison avec de la vancomycine), mais la destruction des bactéries induit la libération de d’avantage de molécules bactériennes qui vont augmenter l’inflammation. Il est donc important d’administrer des corticoïdes en même temps que l'antibiotique (pour les méningites à pneumocoques surtout). Le problème est que la perméabilité de la BHE est diminuée et donc les antibiotiques passent moins. Les vaccins sont également importants.
Une encéphalite est une inflammation du tissu cérébral.
==Barrière Hémato-Encéphalique==
* Composition: cellules endothéliales vasculaires liées par des jonctions serrées et astrocytes
* Rôle: isole les neurones de la circulation sanguine et filtre le passage des molécules entre le sang et les SNC.