Problème 4: Un rire un peu crispé

==Vignette clinique==
Un patient de 32 ans se fait une fracture ouverte de la jambe. Le soir même il est traité par une large couverture antibiotique ainsi que de l'Augmentin. Il est ensuite operé avec succès
Deux semaines après il présente des crises de "cirspation" au niveau du corps et du visage, avec sudations et état agité. On suspecte un tétanos et on le transfère au soins intensifs
==Définitions==
====Intoxication vs infection====
*L'intoxication ne nécessite pas forcément la présence de bactérie (toxines qui peuvent être des superantigènes). Par exemple, on peut avoir une intoxication à l'entérotoxine de Staphylococcus aureus ou à la toxine de Clostridium botulinum.
*L'infection oui
====Spore====
*Etat dormant d'une bactérie
*Dans cet état la bactérie résiste à des conditions extrêmes
*Constitué d'une enveloppe protectrice et d'une copie du chromosome
*Facile à se disséminer
*Chez les bactéries on dit "endospore" car la bactérie la synthétise à l'intérieur d'elle-même
====Toxine====
*Substance qui cause des dommages à un organisme
*Même à petite quantité (en pg)
*1g de toxine tétanique peut tuer 1'000'000 de personnes (50pg est la dose létale moyenne de la toxine botulinique ou tétanique).
====Endotoxine====
*L'endotoxine est le LPS (donc des Gram-): c'est la partie A des LPS qui est importante pour la toxicité. Ça peut aussi être le LTA.
*Le LPS a une forte puissance pyogène (via la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires lors d'interaction avec les TLRs - la production de cytokines peut aller jusqu'à induire un choc septique). Les LPS peuvent aussi induire la coagulation intravasculaire disséminée par activation de la cascade de coagulation.
*100ng de LPS monterait la température du corps de 1 degré
*Tout le LPS de notre corps réunit monterait la température de "1 millions" de degrés
* Les LPS stimulent continuellement faiblement notre système immunitaire chez les personnes saines et il y a des théories selon lesquelles certains cas de diabètes seraient dus à la stimulation inflammatoire excessive par le LPS.
* Dans certaines bactéries, les LPS sont remplacés par des LOS (polysaccharide remplacé par un oligosacchardie).
====Exotoxine====
*Une exotoxine est une toxine normalement sécrétée par les bactéries
*Les exotoxines sont classées en type I (superantigène), type II (actives sur les membranes) et type III (ciblent le métabolisme cellulaire de l'hôte)
*Plusieurs autres classifications existent (par leur cible - cytotoxines attaquent les cellules, neurotoxines attaquent le système neveux, leucotoxines attaquent les leucocytes, entérotoxines attaquent les muqueuses intestinales - , par leur origine bactérienne - shiga toxine vient de shingella, cholera toxine de v.cholerae, tetanos toxin de c.tetani - , par lettre grec - alpha, beta, delta, gamma,...)
====Toxine de type I (superantigène)====
Un exemple de superantigène est une toxine qui se fixe de manière non spécifique sur le MHC de type II et le TCR et stimule les cellules T en masse et de manière non spécifique avec tempête cytokinique (choc toxique médié par les cellules T). La stimulation peut atteindre 20% des cellules T (alors que lors d'une stimulation spécifique c'est <0,1% des lymphocytes qui sont atteints). L'action est extracellulaire.
Exemples du Staph. aureus:
*TSST (Toxic Shock Syndrome Toxin)
*Enterotoxine
Exemple de Streptococcus pyogenes:
* Exotoxine (Scarlatine)
====Toxine de type II (perturbateur de l'intégrité de la membrane)====
Par exemple par insertion de peptides dans la membrane pour créer des trous (avec influx d'ions et efflux d'eau, ce qui induit la lyse de la cellule - ceci permet à la toxine d'induire la libération de nutriments), ou alors par activité enzymatique (phospholipases, haemolysine, cytolysine - qui agissent de manière similaire) sur des composants de la membrane comme couper les têtes polaires des phospholipides, ce qui déstabilise la membrane.
Exemples de pores (bactéries pyogènes car la nécrose attire les PMN qui sont lysés):
*alpha-toxine (s.aureus)
*Listeriolysine (listeria)
*Pneumolysine (s.pneumoniae)
*Streptolysine O (streptocoque pyogenes)
*Bacillus Cereus: toxine qui fait des pores dans la membrane (spores, contamination de l'alimentation qui se développe quand on ne réfrigère pas)
Exemple d'activité enzymatique:
*alpha-toxine (c.perfringens), qui induit une gangrène par une activité phospholipase C (lecithinase) - ce clostridium est très invasif (sporulé, réservoir: sol, anaérobe).
* Bacillus Cereus: toxine à activité hémolysine et toyine cytolysine (spores, contamination de l'alimentation qui se développe quand on ne réfrigère pas)
====Toxine de type III (perturbateur du fonctionnement de la cellule)====
Elles vont se faire importer dans les cellules et vont cibler des composants intracellulaire, comme les ribosomes (rRNA), les facteurs de traduction, les protéines G (qui régulent l'adénylate cyclase).
Elles sont de type "A-B": la partie B est responsable de la fixation (en général de façon spécifique sur un récepteur) et de la translocation de la partie A et la partie A est responsable de l'activité intracellulaire (ADP-ribosylation - modification covalente d'une protéine cible pour changer son activité -, clivage d'ARN, protéase, adénylate cyclase.
Exemples:
*Diphtérie (Croynebacterium diphteriae): la toxine bloque la traduction par ADP-riboyslation du facteur de transcription EF2, ce qui cause la mort de la cellule. Elle est responsable de l'angine pseudo-membraneuse (la toxine peut aussi atteindre le coeur et induire une insuffisance cardiaque). La toxine est codée par un bactériophage infectant la bactérie.
*Coqueluche: maladie du chant du coque, la toxine (de Bordetella pertussis) amène à une augmentation de l'AMPc par augmentation de l'adénylate cyclase due à une inhibition de l'activité inhibitrice d'une protéine G. Ceci induit une augmentation de la sécrétion de mucus.
*Choléra: la toxine amène à une augmentation de l'AMPc (stimulation de l'adénylate cyclase), augmentation de sécrétion dans la lumière intestinale (stimulation du CFTR). La toxine de l'ETEC a le même effet. Le réservoir est l'eau (eau chaude et stagnantes et contamination de l'eau)
*La Shiga Toxine  de Shiga Dysenteriae et des EHEC coupe l'ARN ribosomal 28S et inhibe la synthèse des protéines.
*Neurotoxines: toxine tétanique et toxine botulinique qui agissent sur la synapse au niveau de la jonction neuromusculaire en inhibant la formation du complexe SNARE (via la chaine légère, qui a une activité de protéase activée par le zinc; la chaine lourde permet de faire un pore transmembranaire pour sortir de l'endosome).
*Antrax (Bacillus anthraxis): toxines EF et LF se lient sur un récepteur cellulaire, se font endocytoser, et vont induire la nécrose (LF) et l'oedème (EF).
==== Spores ====
Les endospores (spores des bactéries) sont un état dormant résistant aux conditions extrêmes contenant une enveloppe et une copie des chromosomes, qui est un bon moyen de dissémination. On en trouve chez les clostridium et Bacillus Anthraxis (bactérie Gram+ formant des spores et qui produit une capsule et une exotoxine - son réservoir est l'environnement).
Il y a aussi des spores qui sont fabriquées par des champignons (reproduction). 
==Clostridium==
====Tetanos====
*Infection à Clostridium Tetani
*Bacille Gram+
*Anaerobe
*Toxine tétanique (paralysie spastique) qui subit un transport rétrograde et va aller au-delà de la synapse infecter les terminaisons inhibitrices dans la moelle épinière. Les nerfs touchés sont somatiques et autonomes (tachycardie, hypertension). Le patient peut présenter un opisthotonos (contracture en arc de cercle du corps par contracture généralisée prédominant sur les muscles extenseurs), un trismus (contraction constante et involontaire des muscles des mâchoires qui diminue/empêche l'ouverture de la bouche) et un rire sardonique (spasme prolongé des muscles de la face avec sourcils remontés).
*Sporulé: endospores.
*Motile
*Réside dans les sols
*Non contagieux
*Non immunisant
*Vaccin existant contre la toxine (une infection ne produit pas assez de toxine pour une immunisation alors il faut quand même vacciner).
*Mortelle: attaque la substance grise et provoque la contracture du muscle squelettique
====Clostridium botulinum====
*Infection à clostridium botulinum
* Gram +
* Anaérobe
*Aussi sporulée: endospores.
* Présent dans le sol
*Produit la toxine botulinique (une Zn métalloprotéase qui empêche la libération de l'ACh, paralysie flasque)
*La toxine botulinique reste au niveau de la synapse et ne remonte pas à la moelle épinière, contrairement à la toxine tétanique
====Clostridium difficile====
*Infection à clostridium difficile
* Bacille anaérobe Gram+ causant une diarrhée (diarrhée nosocomiale notamment après antibiothérapie qui permet de laisser de la place dans le colon pour le C.difficile - dont les spores sont résistants aux antibiotiques - qui normalement n'arrive pas à se déposer à cause de la flore normale).
* Sporulée
* Il y a des porteurs asymptomatiques
* Production de deux toxines (A et B - des enzymes) qui le rend virulent: la toxine A, une entérotoxine, provoque l’altération de la perméabilité de l’épithélium intestinal (production de fluide et dommages à la muqueuse). La toxine B, une cytotoxine, s’attaque directement aux cellules de l’épithélium. L’effet combiné des deux toxines est la diminution du temps de transit intestinal et de l’absorption intestinale, ce qui résulte en une diarrhée.
* Traitement: Vancomycine (lors de complication) et Métronidazole (1er choix)
== Sepsis ==
*Une réponse inflammatoire systémique va de syndrome de réponse inflammatoire systémique au sepsis, au sepsis sévère, au choc septique et au syndrome de dysfonction multiorganique.
* La réponse inflammatoire systémique est due à la présence de pathogène ou de toxines dans le sang. La présence de pathogène dans le sang peut aussi être asymptomatique.
* Le sepsis dépend des facteurs de virulence du pathogène et de l'état des défenses de l'hôte (lésion de la peau ou de la muqueuse, neutropénie, déficit du comlpément, immunosupression, asplénie, prédisposition génétique...).
* Le choc septique est dû à la réponse de l'hôte (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, PGE, leucotriènes, ROS,...) qui induisent une hypotension (augmentation de la perméabilité vasculaire systémique - qui induit une diminution de la perfusion, nécrose, insuffisance des organes vitaux, mauvais transport de l'oxygène et acidose lactique par accumulation de métabolites) et la coagulation (coagulation intra-vasculaire disséminée). Ceci est suivi de la synthèse de cytokines anti-inflammatoires (IL-10, IL-4, IL-11, TGF-β), mais ceci augmente le risque d'infection secondaire.
* On parle de choc chaud au début du choc (vasodilatation avec tachycardie) puis de choc froid (vasoconstriction pour maintenir le débit aux organes importants).
* Complications: L'hypotension est accompagnée d'une confusion allant jusqu'au coma, d'un syndrome de détresse respiratoire (transudat dans les alvéoles), d'une nécrose tubulaire aiguë avec insuffisance rénale, d'une insuffisance hépatique (jaunisse, mauvais métabolisme de certaines substances, diminution des facteurs de coagulation et de l'albumine - oedème), ischémie de l'intestin avec hémorragie, état catabolique et hormones de stress et accumulation de déchets (acidose lactique). La coagulation intravasculaire disséminée peut induire des nécroses additionnelles et des saignements.
* Traitement: augmentation du volume vasculaire, stimulation de la vasoconstriction (vasopresseurs), oxygénothérapie et ventilation, antibiotiques à large spectre, transfusion, dialyse éventuelle.
== Résumé des toxines ==