Эпигенетический ландшафт

Эпигенетический ландшафт 

Леонид Завальский

На долю генов ДНК, кодирующих белок, у человека приходится менее 2% генома, которые считаются носителями всех генетических признаков. Помимо ДНК, существует механизм передачи наследственной информации, связанный с хромосомами. 

Английский биолог Уильям Бэтсон был одним из тех, кто обладал редким качеством отделять "существенное от несущественного" и формулировать целые научные направления. После того как в 1900 году были заново открыты законы Менделя, "генетика" еще не была самостоятельной дисциплиной, но ветвью экспериментальной биологии, имеющей дело с наследственной изменчивостью. Именно Бэтсон впервые предложил термин "генетика" в 1906 году. Николай Иванович Вавилов называл английского ученого своим учителем. 

В 1894 году Бэтсон опубликовал фундаментальный труд "Материалы по изучению прерывистой изменчивости в происхождении видов" (609 страниц текста с 210 рисунками). Жизнь по существу дискретна и прерывиста, в основе ее лежит дискретность наследственности. Естественный отбор, как предполагал Дарвин, действует на основе мельчайших отклонений, плавной изменчивости, которая загадочным образом приводит к дискретности видов – в этом противоречии Бэтсон видел основные трудности дарвинизма в объяснении видообразования. Чтобы снять противоречие, Бэтсон постулировал дискретность изменчивости и, в конечном счете, оказался прав. Его грандиозная сводка примеров прерывистой изменчивости, по скромному выражению автора, "не содержит новой доктрины, а всего лишь сводит вместе материалы, которые в будущем помогут другим продолжить решение этой проблемы". 

Для обозначения дискретных признаков чуть ли не каждый исследователь предлагал собственное название: Де Фриз – мутации; Морган – наименьшие признаки, отдельные вариации; Корренс – независимые признаки; Кастл – менделевские признаки; Осборн – биологические признаки и т.д. Если добавить к этому списку "единичные признаки" Дарвина, "константные признаки" Менделя и "прерывистые вариации" Бэтсона, становится понятной необходимость проведения унификации в общем-то близких и однородных понятий. Наряду с внедрением новой терминологии генетика начала формироваться как самостоятельная научная дисциплина в начале 20 века. В 1909 году знаменитый датский генетик Вильгельм Иоганнсен публикует книгу "Элементы точного учения о наследственности", в которую вводит и поныне используемые в науке термины "ген", "генотип", "фенотип", "аллель". 

По Иоганнсену, ген – это реально существующая, независимая, комбинирующаяся и расщепляющаяся единица наследственности, самостоятельно наследующийся фактор. Совокупность генов составляет генотип. Вместе с геном Иоганнсен ввел понятие "фен", под которым понимал "элементарный генетически обусловленный признак". Фенотипом он назвал совокупность всех внешних и внутренних признаков. "Фенотип является выражением очень сложных взаимоотношений". Аллели – формы состояния гена, вызывающие фенотипические различия, локализованные на гомологичных участках парных хромосом. 

Казалось бы, был задан полный спектр нужных генетикам признаков. Однако всякий раз возникали трудности при попытке обозначения отдельного признака фенотипа. Нет ни одного признака, который определялся бы действиями лишь одного гена (принцип плейотропности гена). Одни признаки оказываются строго генетически детерминированными, тогда как в выражении других признаков изменения условий среды могут играть важную роль. Как правило, размерные и весовые признаки (рост и вес организма) оказываются чрезвычайно полигенными. 

По-видимому, частичное использование не вполне строгой терминологии всегда употреблялось и будет употребляться в сложных областях науки. Например, мутация, с одной стороны, есть прерывистое изменение наследственности, а с другой стороны – сам мутантный признак, или мутант, возникший в результате мутации. Аллель – одновременно форма состояния гена, альтернативный наследственный признак и особь, несущая такой признак. 

В начале 20 века английский селекционер и растениевод Найт в результате анализа большого числа признаков у разных сортов культурных растений установил, что все различия определяются разными комбинациями признаков, которые далее не делятся. Эти признаки он назвал элементарными (unit character). Фены Иоганнсена соответствуют элементарным признакам Найта. Основным свойством фена является его дискретность и неделимость. Выделяемые фены могут быть различными по генетической природе: одни генетически "элементарны", другие образуются в результате сочетаний действия нескольких генов, но сохраняют дискретный характер проявления как элементарного фенотипического признака. 

Сравнение судьбы понятий "ген" и "фен" свидетельствует не в пользу последнего. Понятие "ген" стало основным в современной генетике во многом благодаря тому, что шаг за шагом подтверждалась материальная структура гена и его локализация в хромосомах. С понятием "фен" случилось нечто противоположное. По мере изучения проявлений генотипа выяснялась все большая сложность отношений между генотипом и фенотипом. Путь от гена к фену, от "наследственного потенциала" к "наследственному осуществлению" до сих пор остается одной из самых неразработанных областей современной биологии. В процессе развития организма каждый ген оказывает влияние на множество фенотипических признаков, а один и тот же признак оказывается под влиянием многих генов. 

Подобная неясность и сложность генетического определения отдельных признаков и послужила главной причиной того, что понимание фена как наследственно обусловленного признака организма не получило широкого распространения. Ген оказался на магистральной линии развития биологии, а фен "забыли" на обочине. Впрочем, забыли временно, до полной разборки с геномом отдельных видов и особей. 

Прежде всего, при любом изучении природных популяций возникает задача выделения тех или иных признаков или свойств. Очень важным является выявление возможных фенов и постоянное уточнение выделенных элементарных признаков. У Adalia bipunctata, например, генетический анализ показал обусловленность выделенных фенов (нескольких десятков) определенными генетическими характеристиками. 

Фены, по-видимому, могут быть выделены не на всяком материале. При исследовании количественных признаков возникают значительные трудности в выделении фенов. В таких случаях фенами может оказаться проявление "главных" генов, как, например, при сравнении короткостебельного и длинностебельного гороха (Pisum sativum) в классических опытах Менделя (в этом случае возможно выделение фенов "длинностебельности" и "короткостебельности"). Если на протяжении ареала вида обнаруживаются четкие разрывы в значении тех или иных количественных признаков, свойственных каждому региону, то такие количественные признаки, характеризующие каждый из ограниченных регионов, можно считать фенами. 

Фенетика – наука количественная. Во-первых, большинство морфологических и физиологических особенностей организма являются измеряемыми величинами. Во-вторых, количественные признаки окружающей среды проявляются в ее воздействии на организм. В-третьих, за количественными признаками стоит огромное число генов. До сих пор нет четко сформулированной теории количественных признаков, и остается неясным, сколь подробно следует "маркировать" особь количественно. Важно иметь наборы признаков, каждый из которых подробно описывает определенную структуру или функцию организма. При изучении какого-либо органа выделяется некий признак, который состоит из набора субпризнаков. Сколь подробно можно извлекать эти субпризнаки? Л.А.Животовский, сравнивая соотношение между коэффициентами вариаций признака и составляющих его субпризнаков, выяснил, что коэффициент вариации признака (С) в среднем тем меньше коэффициентов вариации субпризнаков (Сi), чем меньше корреляция между ними, причем зависимость между коэффициентами вариации признака и субпризнаков линейна: чем ниже уровень иерархии субпризнаков в системе признака, тем в среднем выше их вариабельность. 

Фенотипические корреляции между субпризнаками в среднем меньше генотипических корреляций. Отбор, значительный в отношении важного признака, расщепляется по субпризнакам. Если признак слагается из субпризнаков, то с понижением уровня иерархии увеличивается вклад случайности в их формирование. 

Выбор объекта для фенетических исследований производится в соответствии со следующими требованиями: 

Высокая численность популяции, 

Широкий спектр изменчивости различных морфологических структур на внутрипопуляционном и межпопуляционном уровнях. 

Последовательность выделения фенов: 

Выделение основных элементов конституции, 

Выявление для каждого элемента конституции основных вариантов, 

Анализ мелких особенностей отдельных вариантов, которые тоже являются альтернативными. 

Есть множество альтернативно варьирующих признаков, которые на самом деле имеют количественную основу варьирования. В ходе развития на их варьирование накладываются эпигенетические пороговые ограничения. По достижении критической величины такой количественный признак может проявиться в фенотипе и варьирует как обычный количественный признак. Если в процессе эмбриональной закладки пороговый уровень не достигается, признак вообще не проявляется в фенотипе. Один и тот же пороговый признак может иметь в ходе количественного варьирования несколько устойчивых состояний (пороговых уровней), преодолевая которые, он качественно изменяется. Подавляющее большинство таких морфологически хорошо различимых и дискретных устойчивых состояний пороговых признаков на практике рассматриваются как фены. Есть все основания понимать фен как устойчивое состояние порогового признака. Необходимо различать фены и их композиции. Композиции (фенокомплексы) – это сочетание фенов разных признаков. 

При решении определенных популяционных задач могут быть использованы фенокомплексы, позволяющие охарактеризовать особь, а в дальнейшем и популяцию, определенным сочетанием отдельных вариаций (фенов). Фенокомплексы могут рассматриваться как фены более высокого уровня иерархии. Фены наиболее высокого уровня маркируют определенной частотой группы популяций самых высоких рангов. Фены следующего уровня – варианты основных элементов конституции – обнаруживают строгую закономерность в изменении частоты на протяжении всего ареала. 

Фенотип многоклеточного организма рассматривается сейчас не как мозаика признаков, контролируемых отдельными генами, а как общий продукт взаимодействия многих тысяч генов в онтогенезе. Следовательно, генотип развивающегося организма представляет собой эпигенетическую систему, или эпигенотип. Известно, что не сами гены взаимодействуют друг с другом, а их продукты. Функционирование эпигенотипа "сжато" таким образом, что процесс развития оказывается жестко направленным. Наряду с основной траекторией развития, которая ведет к формированию нормального для популяции или линии фенотипа ("дикого типа"), имеется набор субтраекторий, направленных в ходе развития на реализацию определенных, отличных от нормы устойчивых состояний фенотипа. Эпигенетический наследственный материал представлен химическими "метками" на хромосомах, не затрагивающими нуклеотидную последовательность ДНК. Эти гены разбросаны по некодирующим областям ДНК и единственный их продукт – молекулы РНК, через которые осуществляется контроль обычных генов. Эпигенетические элементы названы так потому, что драматически влияют на весь наследственный механизм. 

Уоддингтон ввел удачную метафору –"эпигенетический ландшафт". Это понятие было создано для описания морфогенеза особи, где каждая "равнина" ведет к формированию того или иного органа или части организма. Вполне можно говорить об эпигенетическом ландшафте популяции, подразумевая предсказуемость фенотипического облика каждой популяции вида как по количественным параметрам, характеризующим форму, так и по частотам альтернативных вариаций признаков. 

По М.А. Шишкину, "все зиготы одного вида имеют один и тот же потенциальный спектр путей развития и различаются лишь по вероятности их осуществления". Каждая зигота популяции в ходе развития может реализовать любой из имеющихся в конкретной популяции путей развития с определенной, заданной для этой популяции вероятностью их осуществления. В этом смысле каждая особь содержит информацию о едином для популяции эпигенетическом ландшафте. 

Разные популяции вида в силу уникальности их взаимодействия с конкретной локальной экологической обстановкой будут эпигенетически различными. Смежные, соседние популяции поэтому будут обладать сходным, но нетождественным эпигенетическим ландшафтом. Изменчивость в протекании развития эпигенетическй системы популяции называют "аберративной" (эпигенетической) изменчивостью. 

Н.Н. Филиппов в 60-х годах прошлого века изучал аберративную изменчивость рисунка надкрылий жуков. Из его работы, в частности, следует: 

Аберративная изменчивость рисунка надкрылий жуков всегда дискретна; 

Выраженность элементов рисунка, несмотря на дискретность, имеет количественную природу; 

Местоположение каждого элемента рисунка по отношению к другим строго определено и неслучайно; 

В рисунке есть устойчивые и неустойчивые элементы; 

Развитие рисунка у каждого вида строго специфично. 

При изучении рисунка надкрылий жуков (Coleoptera) выполняется правило модели о заполнении пигментом сначала центров пигментации (пятен), затем перемычек между ними и полного заливания пигментом надкрылья. Для того чтобы осуществлялось такое правильное формирование структуры рисунка, должна существовать единая эпигенетическая система популяции. Другая популяция будет иметь иной, хотя и сходный ландшафт. Эти детали, отличающие "ландшафт" одной популяции от другой, приводят к тому, что наряду с общими, перекрывающимися композициями они будут иметь уникальные, присущие только данной популяции сочетания, которые в силу иного "рельефа развития" в другой популяции никогда не смогут появиться. 

Нуклеотидные последовательности ДНК однояйцовых близнецов идентичны, тем не менее, у одного из них возникают наследственные онкологические заболевания, диабет, аллергия, маниакально-депрессивный психоз, шизофрения – а у другого не возникают. Определенную роль в таком различии играют факторы окружающей среды. Но главной причиной, как считает большинство современных биологов, является эпигенетическая зависимость определенных заболеваний. 

Итак, предметом фенетики является внутривидовая изменчивость, основанная на рассмотрении фенов. Методы фенетики – выделение фенов и количественное изучение такой изменчивости в популяциях и географически различных частях видовых ареалов. На протяжении последних лет ученые изучали фенотипическую конституцию популяций людей в разных регионах планеты, пытаясь выявить связь между происхождением и расовой принадлежностью. Некоторые группы людей различаются фенотипически по отдельным признакам, определяющим цвет кожи, структуру волос, форму лица, разрез глаз и проч. Многочисленные генетические исследования показали, что генетическое разнообразие людей на 90% обусловлено различиями внутри одной географической популяции, и лишь 10% – межконтинентальными различиями. Иными словами, "генетический разброс" между представителями одной расы примерно в 10 раз выше, чем межрасовые отличия в генотипе. Следовательно, представители разных рас отличаются друг от друга лишь чуть больше, чем представители одной расы. 

Незначительными генетическими различиями объясняется и разная устойчивость популяций к тем или иным заболеваниям. Серповидно-клеточная анемия, например, распространена среди жителей Африки и Средиземноморья, а муковисцидоз (кистозный фиброз) больше всего поражает коренных европейцев. Чувствительность афро-американцев к ряду лекарств сердечно-сосудистых заболеваний намного меньше, чем у представителей других групп. Генетическими различиями объясняется и неодинаковая чувствительность людей к вирусу СПИДа. Гипертензия, диабет и многие другие болезни возникают в результате кумулятивного действия полиморфизмов в нескольких генах, каждый из которых в отдельности вызывает лишь едва различимый эффект отклонения организма от нормы. Знание "географических" корней приобретает большое значение для лечения ряда заболеваний, распространенных в определенных национальных группах.