Современные тенденции в лечении шизофрении

Современные тенденции в лечении шизофрении. Место эглонила при терапии острых и хронических психозов

   Лечение шизофрении является одной из важнейших задач современной психофармакологии, что обусловлено как ее высокой распространенностью в популяции, так и большой частотой инвалидизации пациентов, определяющей то значительное бремя расходов, которое ложится на общество в связи с этим заболеванием. Безусловно, начало психофармакологической эры в начале 50-х годов, открытие хлорпромазина и других нейролептиков революционализировало лечение больных шизофренией. До этого невозможно было себе представить, чтобы какие-либо лекарства могли воздействовать на бред или галлюцинации. Развитие нейролептической терапии привело к созданию психобиологического определения нейролептика, сформулированного еще на заре психофармакологической эры в 1957 г. французскими исследователями J.Delay и P.Deniker. Они выдвинули пять признаков, определяющих препарат нейролептического действия:
   1) психолептическое действие без снотворного влияния;
   2) купирование различных состояний психомоторного возбуждения;
   3) способность редуцировать некоторые психозы (антипсихотическое действие);
   4) способность вызывать характерные неврологические и нейровегетативные реакции;
   5) преимущественное воздействие на подкорковые структуры мозга.
   Наиболее важными из них, на которых я хотел бы сейчас остановиться, являются собственно антипсихотическое действие (способность редуцировать психоз) и способность вызывать характерные экстрапирамидные реакции. J.Delay и P.Deniker считали, что между этими двумя эффектами существует корреляция. В частности, в связи с этим был создан мажептил, который был заказан клиницистами как препарат с наибольшим неврологическим влиянием и который оказался действительно мощным или, по определению французских авторов, инцизивным антипсихотиком.
Таблица 1. Примерная доза некоторых нейролептиков, вызывающая дистонические экстрапирамидные побочные эффекты (по экспериментальным данным, у обезьян)

Препарат

Примерная доза, вызывающая дистоническую реакцию, мг/сут

Клиническая доза, мг/сут

Галоперидол

5-20

5-20

Сульпирид

2000-8000

6-1800

Рисперидон

5-20

4-8

Сертиндол

100-400

16-30

Клозапин

<1500

100-800

Оланзапин

24-96

10-30

Сероквел

1200-4800

300-900

Gerlach S., Peacock L. (1995)

Таблица 2. Дозы и аминазиновые эквиваленты

Нейролептик

Седативное действие

Антипсихотическое действие

Аминазиновый эквивалент(условн. ед.)

Средняя суточная доза

Суточные дозы, применяемые в стационаре

Хлорпромазин (аминазин)

++++

++

1,0

300

200-1000

Левопромазин (тизерцин)

++++

+

1,6

200

100-600

Клозапин (лепонекс, азалептин)

++++

+++

1,0

300

100-900

Хлорпротиксен (труксал)

+++

+

1,5

200

50-600

Перициазин (неулептил)

+++

+

5,0

60

300-100

Поксапин (покситан)

+++

++

4,0

75

200-250

Промазин (пропазин)

+++

+

1,0

300

100-800

Зуклопентиксол (цисординол, клопиксол)

+++

++

4,0

75

25-150

Климемазин (терален)

++

+

3,0

100

25-40

Перфеназин (этаперазин, трилафон)

++

++

6,0

50

20-100

Трифлуоперазин (трифтазин, стелазин)

++

+++

6,0

50

20-100

Галоперидол (галдол)

++

+++

30,0

10

6-100

Молиндол (мобан)

++

+++

3,0

100

50-250

Зипразидон

++

++

3,0

100

80-160

Сультоприд (барнетил, топрал)

++

+++

0,5

600

200-1200

Бенперидол (френактил)

++

+++

40,0

6

2-14

Флупентиксол (флуанксол)

++

+++

20,0

12

3-18

Трифлуоперидол (триседил)

++

++++

40,0

5

1-15

Дроперидол (дролептан)

++

++++

50,0

4

2-40

Кветиапин (сероквел)

++

++

1,0

400

75-750

Рисперидон (риспердал, рисполепт)

++

++

35,0

6-8

4-12

Зотепин (лодопин)

++

++

1,0

300

100-600

Прохлорперазин (метеразин)

+

++

3,0

100

75-200

Флуфеназин (модитен, фторфеназин)

+

+++

35,0

8

2-20

Пимозид (орал)

+

++

35,0

8

2-20

Пипотиазин (пипортил)

+

+++

7,0

40

30-120

Тиопроперазин (мажептил)

+

++++

15,0

20

5-60

Оланзапин (зипрекса)

+

+++

15,0

20

10-30

Сертиндол (сердолект)

+

+

20,0

12

8-24

Метофеназин (френолон)

+

++

7,5

40

10-100

Тиаприд (тиапридаль)

+

+

1,0

300

200-600

Сульпирид (эглонил)

-

++

0,5

600

400-2000

Амисульпирид (солиан)

-

++

1,0

300

200-600

Карбидин

-

+

3,0

100

50-200

Карпипрамин (празинил, дефектон)

-

++

3,0

100

50-200

Рис. 1. Бимодальное распределение оценок глобальной эффективности эглонила (сульпирид) у больных шизофренией в зависимости от максимальной суточной дозы (n=36)



Таблица 3. Синдромы-мишени действия сульпирида (эглонила) у больных шизофренией - I

Диапазон суточных доз, мг

Депрессивные состояния 

- постпсихотическая (постшизофреническая) депрессия

200-400

и депрессивно-бредовые

- депрессивно-параноидные состояния

 

 

- депрессивно-ипохондрические

 

 

- деперсонализационные 

 

 

- астено-анергические

 

Дефицитарные состояния 

- апато-абулические

200-400

(негативная симптоматика)

- эмоциональная нивелировка

 

 

- аутизм, социальная изоляция

 

 

- когнитивные нарушения

 

 

- психомоторные нарушения (манерность, кататоническая симптоматика)

 

Таблица 4. Синдромы-мишени действия сульпирида (эглонила) у больных шизофренией - II

Диапазон суточных доз, мг

Параноидные (галлюцинаторно-бредовые)

- параноидальный (ипохондрический)

1200-1800

 

- галлюцинаторно-параноидный

 

 

- параноидный (персекуторный)

 

 

- парафренный

 

Острые бредовые (шизоэффективные)

- острый бредовый

800-1400

 

- депрессивно-параноидный

 

 

- онейроидно-кататонический

 

Гиперкинетический

- поздние дискинезии

200-600

Таблица 5. Феноменологическое сходство некоторых клинических синдромов с негативными расстройствами при шизофрении

Негативные симптомы

Депрессия

Побочное действие нейролептиков

Эмоциональное уплощение

Ангедония, психическое безразличие, анестезия

Психическая индифферентность, амимия

Апато-абулические нарушения (снижение психоэнергетического потенциала)

Моторная заторможенность

Акинезия, повышение мышечного тонуса

Когнитивные нарушения, бедность речи и ассоциативного мышления

Идеаторная заторможенность, трудности в сосредоточении внимания

Брадипсихизм, когнитивные расстройства, снижение вигилитета, нарушение концентрации внимания, затруднение речевой продукции

Аутизм

Социальная самоизоляция

Вынужденное ограничение социальных контактов

Рис. 2



Таблица 6. Нежелательные эффекты при лечении эглонилом 2851 больных, страдающих шизофренией, эндогенной или невротической депрессией
(Альбертс и соавт. Исследование побочных эффектов у пациентов, лечившихся догматилом. Sem. Hop. 1985; 60:1351-7)

Нежелательные эффекты

Число больных

 

абс.

%

Неврологические

 

 

- тремор

147

5

- ригидность

125

4

- акатизия

66

2

- острая дистония

46

2

- саливация

17

1

Психиатрические

 

 

- тревога

86

3

- раздражительность

87

3

- колебания настроения

18

1

Таблица 7. Нежелательные эффекты при лечении эглонилом 2851 больных, страдающих шизофренией, эндогенной или невротической депрессией

Нежелательные эффекты

Число больных

 

абс.

%

Вегетативные

 

 

- сухость во рту

55

2

- головокружение

49

2

- потливость

23

1

Сердечно-сосудистые

 

 

- гипотензия

24

1

Эндокринные

 

 

- аменорея

27

1

- галакторея

23

1

Прочие

 

 

- гастроинтестинальные

120

4

- увеличение массы тела

79

3

Таблица 8. Идеальный нейролептик

	Более широкий спектр биохимического и клинического действия 

	Одновременная эффективность при различных синдромальных 

	вариантах и стадиях течения шизофрении 

	Быстрое купирование психомоторного возбуждения 

	и галлюцинаторно-бредовой симптоматики при поддержании 

	нормального уровня бодрствования больных 

	Коррекция негативной симптоматики 

	Возможность длительного применения без развития явлений 

	адаптации 

	Возможность назначения 1 раз в день или реже 

	(для пролонгированных форм) 

	Хорошая переносимость (отсутствие экстрапирамидных 

	и других соматоневрологических побочных эффектов) 

	Минимальное число лекарственных взаимодействий 

   После введения в практику различных групп фенотиазинов в 1958 г. появился первый бутирофеноновый нейролептик галоперидол, а затем в 1966 г. - родоначальник группы бензамидов сульпирид (эглонил). Хочу обратить внимание на то, что уже на протяжении более чем 30 лет эглонил успешно применяется в психиатрической практике. В 1968 г. началась эра “атипичных нейролептиков”, как их теперь называют, к которым относятся клозапин, зотепин, рисполепт и другие препараты. Основной чертой атипичных нейролептиков является малая выраженность или отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов. Именно в силу этого было подвергнуто ревизии психобиологическое определение нейролептиков J.Delay и P.Deniker (1957). Вместе с тем если рассматривать этот вопрос более детально, то в целом определение остается верным. Все дело в том, что ученым удалось "развести" дозы препаратов, вызывающие экстрапирамидный побочный эффект и собственно антипсихотическое действие. Экспериментальные данные S.Gerlach, L.Peacock (1995), полученные на макаке-резус, позволяют судить о клинической дозе, вызывающей антипсихотический эффект, и примерной дозе, вызывающей дистоническую экстрапирамидную реакцию (табл. 1). Для классического бутерофенона - галоперидола эти диапазоны доз приблизительно одинаковы, т.е антипсихотический эффект всегда сопровождается экстрапирамидной симптоматикой той или иной степени выраженности. Для антипсихотиков нового поколения эти диапазоны доз как бы "перекрываются". Например, 4-6 мг рисполепта - достаточно эффективная доза для купирования практически любых психотических состояний, в то время как экстрапирамидные побочные эффекты развиваются при превышении этой дозы. Именно поэтому в свое время фирма скорригировала терапевтическую дозу препарата в сторону ее понижения до 6-8 мг. То же самое касается и других современных нейролептиков. Примечательно, что для сульпирида клинически эффективная доза варьирует очень широко от 600 до 1800 мг, а доза, при которой возникает выраженная дистоническая реакция, превышает 2 г. В широком смысле по этому показателю сульпирид может быть отнесен к атипичным нейролептикам. 
   Бензамидная моноциклическая структура является облигатным фрагментом всех нейролептиков. Для химической классификации нейролептиков большее значение имеет стереохимическая структура молекулы, и в соответствии с этим сейчас выделяют ряд основных групп препаратов. Это фенотиазины, бутирофеноны, бензамиды. К последним относятся сульпирид (эглонил), сультоприд (топрал или барнетил), тиаприд (тиапридал), метоклопрамин (реглан), практически не применяемый в психиатрической практике, но хорошо известный в гастроэнтерологии, новый представитель группы бензамидов - амисульприд или сольян, который уже зарегистрирован в Европе, но пока еще не вошел в практику в России, и некоторые другие.
   Важнейшее значение для реализации антипсихотического эффекта действия и экстрапирамидных побочных явлений имеет значение блокада D2 дофаминовых рецепторов в нигростриальных и лимбической областях мозга. К вероятным клиническим проявлениям такой блокады относятся антипсихотическое и седативное действия, экстрапирамидные явления, а также усиление выработки гормона пролактина и как следствие галакторея, нарушения менструального цикла, нарушения водного обмена, остеопороз и некоторые другие эффекты, связанные с воздействием на туберинфондибулярную систему, а также развитие феномена гиперчувствительности и малокурабельных поздних дискинезий при длительной блокаде D2-рецепторов. 
    Из пяти выделенных в настоящее время дофаминовых рецепторов первые два типа являются постсинаптическими. Блокада этих рецепторов прерывает дофаминергическую передачу в синапсе. В то же время существуют подтипы этих рецепторов и на пресинаптической мембране, взаимодействие с которыми оказывает прямо противоположный - стимулирующий (дезингибирующий эффект), развивающийся вследствие выхода в клеточную мембрану дофамина, с чем ученые связывают наличие у некоторых препаратов, особенно при применении в малых дозах, так называемого психостимулирующего действия.
    Современные методы исследования (например, техника связывания радиоизотопных лигандов) позволили практически полностью определить степень связывания нейролептика с различными рецепторами не только дофаминовыми, но и другими. Все нейролептики в соответствии с их влиянием на дофаминовые рецепторы можно разделить на пять групп. В первую группу попадают препараты, блокирующие D2-рецепторы и практически не действующие на другие типы. Клинически это проявляется прежде всего антипсихотическим действием и при применении препарата в малых дозах, стимулирующим, связанным с воздействием и на пресинаптические рецепторы, а также отсутствием серьезных адренолитических и холинолитических побочных эффектов. 
   Переходя к клиническим воззрениям на антипсихотическое действие нейролептиков, следует обратиться к концепции Г.Я. Авруцкого о спектре клинической активности нейролептика, которая остается актуальной и сегодня. Она включает в себя семь параметров:
   1. Глобальное антипсихотическое или “инцизивное” действие.
   2. Первичное седативное (затормаживающее) действие.
   3. Избирательное или селективное антипсихотическое действие.
   4. Активирующее (растормаживающее), дезингибирующее и антиаутистическое антипсихотическое действие.
   5. Депрессогенное действие.
   6. Нейротропное действие.
   7. Соматотропное действие.
   Рассматривая три из этих параметров: глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие, первичное седативное действие (затормаживающее) и активирующее (растормаживающее, дезингибирующее или антиаутистическое) действие, следует обратиться к биполярной классификации нейролептиков P.-A.Lamber и E.Revol (1966), представленной в табл. 2. Французские авторы расположили все нейролептики в порядке убывания седативного эффекта и нарастания растормаживающего (дезингибирующего) и антипсихотического действия. В соответствии с этой классификацией препараты седативной группы, к которым относятся хлорпромазин, аминазин, клозапин и др., независимо от дозы вызывают седативный эффект. При нарастании антипсихотического действия, особенно при применении малых доз, клинически проявляется дезингибирующее (растормаживающее) действие нейролептика, которое связано с воздействием небольших доз на рецепторы пресинаптической мембраны, вследствие чего происходит некоторая дофаминергическая стимуляция. 
   К дезингибирующим нейролептикам можно отнести много препаратов, но в настоящее время на нашем рынке остался только сульпирид. Эффективность эглонила в свете теоретических воззрений на зависимость клинического эффекта от применяемой дозы была проанализирована на материале наших предшествующих исследований. Как видно из рис. 1, в распределении оценок глобальной эффективности (по шкале Авруцкого, Зайцева “Оценка общей выраженности психоза - ОВП”) эглонила у больных шизофренией в зависимости от максимальной суточной дозы обращает на себя внимание прежде всего его бимодальность, т.е. максимальный терапевтический эффект наблюдался в интервале доз 200-400 мг/сут. При применении доз выше 500 мг/сут наблюдался некоторый “провал”, и эффективность вновь нарастала при использовании дозы 1200-1400 мг/сут. Этот эффект очень интересен, так как других нейролептиков с таким бимодальным распределением неизвестно. Обычно эффективность нарастает плавно вместе с дозой. Анализ случаев, в которых имела место эффективность в этих диапазонах доз, показал, что в первый пик (дозы 200-400 мг) попали два рода состояний (табл. 3) - депрессивные и депрессивно-бредовые, т.е. связанные с гипотимным аффектом, и состояния с преобладанием негативной симптоматики - аутистические, эмоциональные расстройства, когнитивные нарушения, а также кататоническая симптоматика, которая также вошла в этот кластер дефицитарных синдромов. Второй пик (дозы 600-1800 мг/сут) приходился собственно на бредовые психозы (табл. 4). Было выделено два вида состояний, т.е. параноидные галлюцинаторно-бредовые психозы, объединяющие разные синдромы: и парафренный, и персикуторный, и галлюцинаторно-бредовой, и паранояльный (в основном ипохондрический). В этих случаях дозы не только приближались к максимальным, но и соблюдалось правило нарастания клинического эффекта с увеличением дозы. В эту группу попали случаи и острых бредовых психозов (по типу шизоаффективных), хотя здесь эффективны были несколько более низкие дозы (800-1400 мг/сут). При отдельном анализе такого признака, как гиперкинетический синдром, в том числе поздняя дискинезия, было установлено, что эглонил существенно уменьшает выраженность симптоматики, хотя, конечно, и не излечивает полностью.
   Исходя из современных воззрений, полученные данные можно трактовать как воздействие на два различных типа шизофрении в соответствии с классификацией Т.Кроу - на негативную и позитивную шизофрению. И действительно, в первом кластере преобладали негативные синдромы, во втором - позитивные.
   Противоречивым, на первый взгляд, представляется включение в первый кластер депрессивных расстройств. Из литературы известно, что эглонил обладает некоторыми тимоаналептическими (антидепрессивными) свойствами. Вероятно, речь идет не об истинном тимоаналептическом действии и эффективности при типичных эндогенных депрессиях. В данном случае в настоящем исследовании речь идет о том, что мы не смогли феноменологически четко разграничить эти депрессивные синдромы от негативных расстройств при шизофрении. Из табл. 5 видно, что многие психопатологические феномены депрессивной, негативной и психопатологической симптоматики пересекаются и их очень сложно разделить. По-видимому, речь идет прежде всего о глобальном дезингибирующем или растормаживающем действии малых доз эглонила, в связи с чем он оказался эффективным для коррекции негативной и вторичной депрессивной симптоматики. Думается, что речь идет о коррекции именно вторичных негативных расстройств, не столько собственно дефекта в крепелиновском понимании, как некоего необратимого “рубца”, сколько о вторичной симптоматике. На рис. 2 показано, что ядерная дефицитарная симптоматика составляет меньшую долю негативной симптоматики, большая часть которой связана с развитием психоза, паркинсонизма и депрессии. 
   Из данных литературы известна достаточно высокая переносимость эглонила. При применении в малых дозах процент развития как психиатрических, так и неврологических побочных эффектов близок к плацебо-эффекту (табл. 6). Вегетативные и сердечно-сосудистые эффекты также минимальны (табл. 7). Конечно, при нарастании дозы появляются и побочные эффекты, но это касается больше антипсихотического эффекта.
   В заключение позвольте проанализировать свойства эглонила в свете концепции идеального нейролептика (табл. 8). Эглонил не соответствует идельному нейролептику лишь по признаку более широкого биохимического действия, так как он, наоборот, оказывает в большей степени селективное действие в основном на второй тип, а в малых дозах - на третий тип дофаминовых рецепторов. Однако в остальном для него, так же как и для других атипичных нейролептиков, характерна эффективность при различных вариантах и стадиях шизофрении; достаточно типична способность корригировать негативную симптоматику, прежде всего вторичную; возможность длительного применения с профилактической или противорецидивной целью без развития явлений адаптации; хорошая переносимость. Отдельно следует подчеркнуть отсутствие риска серьезных лекарственных взаимодействий с эглонилом. Его фармакокинетическое действие не связано с ферментативной системой печени, эглонил выводится почками, что изначально предполагает отсутствие взаимодействий через систему цитохромов P450.
   
   Статья С.Н. Мосолова "Современные тенденции в лечении шизофрении. Место эглонила при терапии острых и хронических психозов"