Правила дозирования антибиотиков у пациентов с нарушенной функцией почек

Правила дозирования антибиотиков у пациентов с нарушенной функцией почек

Л.С.Страчунский, Н.Н.Судиловская, А.Н.Шевелев, Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии

Большинство препаратов частично или полностью выделяется через почки. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования многих антимикробных препаратов. Необходимость коррекции дозы и режима введения определяется функцией почек. Одной из основных функциональных характеристик почек является клубочковая (гломерулярная) фильтрация, которую можно оценить по клиренсу креатинина. В данной статье приведены рекомендации по дозированию наиболее часто применяемых антимикробных препаратов в зависимости от клубочковой фильтрации. Также рассматриваются правила дозирования основных антимикробных препаратов при гемо- и перитонеальном диализе.

Как известно, большинство антибактериальных препаратов частично или полностью выделяется через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования (дозу и/или интервал) многих антибактериальных препаратов. Однако это не относится к таким препаратам, как азитромицин, амфотерицин В, диритромицин, доксициклин, итраконазол, клиндамицин, оксациллин, рифампицин, хлорамфеникол, цефтриаксон.

Необходимость коррекции дозы и режима введения определяется функцией почек. Одна из основных функциональных характеристик почек– клубочковая (гломерулярная) фильтрация, которую можно оценить по клиренсу креатинина (КК).

Существуют различные способы определения КК исходя из концентрации креатинина в сыворотке крови. Разработаны специальные формулы, по которым с учетом массы тела, возраста и пола пациента можно рассчитать КК у взрослых пациентов. 

Наиболее известными и фактически общепризнанными являются формулы Кокрофта и Голта (Cockcroft&Gault) [ 5]. Для расчета КК по формулам Кокрофта и Голта необходимо знать только один биохимический параметр– уровень креатинина в сыворотке крови, определение которого возможно в любой лаборатории. Поскольку в России принято определять креатинин в мкмоль/л, приводим адаптированный для нашей страны вариант этих формул:



для мужчин:



KK = 

[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг)



Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8





для женщин:



KK = 

[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг)



Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8

x 0,85

Приведенные формулы применимы для пациентов с нормальной или сниженной массой тела. У пациентов с ожирением КК расчитывается по тем же формулам, но вместо фактической используется долженствующая масса тела. В повседневной клинической практике во многих случаях для ориентировочной оценки уровня КК можно использовать данные, представленные в  табл.1.

В педиатрической практике для расчета КК используется другая формула– формула Шварца (Schwarz) [ 6]:



для детей:



KK = 

Длина тела (см)



Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,0113

x k

где k – возрастной коэффициент пересчета:

0,33 – недоношенные новорожденные в возрасте до 2 лет; 

0,45 – доношенные новорожденные в возрасте до 2 лет; 

0,55 – дети в возрасте 2–14 лет; 

0,55 – девочки старше 14 лет; 

0,70 – мальчики старше 14 лет. 

Таблица 1. Ориентировочное определение клиренса креатинина [ 1]

Концентрации креатина в сыворотке крови

Клиренс креатина, мл/мин

мг%

мкмоль/л



< 2

< 177

> 40

2-4

177-354

20-40

4-8

354-707

10-20





Таблица 2. Дозирование аминогликозидных антибиотиков у пациентов с почечной недостаточностью

Традиционный режим введения аминогликозидов

Препарат

Т1/2,

в норме / ПН  *

Клиренс креатина, мл/мин





<50

10-20

>10

Амикацин

1,4-2,3/17-150

60-90% каждые 12ч

30-70% каждые 12-18ч

20-30% каждые 24-48ч

Гентамицин

2-3/20-60

60-90% каждые 12ч

30-70% каждые 12ч

20-30% каждые 24-48ч

Тобрамицин

2-3/20-60

60-90% каждые 12ч

30-70% каждые 12ч

20-30% каждые 24-48ч

Нетилмицин

2-3/35-72

50-90% каждые 12ч

20-60% каждые 12ч

10-20% каждые 12ч

Стрептомицин

2-3/30-80

50% каждые 24ч

50% каждые 24-72ч

50% каждые 72-96ч





Однократное введение аминогликозидов  [4]

КК **, мл/мин

>80

от 60

до 80

от 40

до 60

от 30

до 40

от 20

до 30

от 10

до 20

<10

Препарат

Одна доза через 24 ч, мг/кг

Одна доза через 48 ч, мг/кг

Гентамицин

Тобрамицин

ь

э

ю





5,1



4,0



3,5



2,5



4,0



3,0



2,0

Амикацин

Канамицин

Стрептомицин

ь

э

ю





15,0



12,0



7,5



4,0



7,5



4,0



3,0

Нетилмицин

6,5

5,0

4,0

2,0

3,0

2,5

2,0



* ПН - почечная недостаточность, ** КК - клиренс креатина



Как известно, всем пациентам при назначении аминогликозидных антибиотиков (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин), обладающих потенциальным ото- и нефротоксическим действием, желательно проводить мониторинг сывороточной концентрации данных препаратов. Поэтому на изменение дозирования и режима введения аминогликозидов у пациентов с почечной недостаточностью необходимо обратить особое внимание. Следует отметить, что в большинстве случаев аминогликозиды рекомендуется вводить 1 раз в сутки ( табл.2).

Так как различные препараты могут иметь различные пути элиминации, то не представляется возможным создать единые правила дозирования антибиотиков при почечной недостаточности. Так, например, ко-тримоксазол не следует использовать при тяжелой почечной недостаточности (КК<15мл/мин), при КК>15мл/мин назначается 1/2 суточной дозы; фармакокинетические параметры офлоксацина и левофлоксацина значительно изменяются при нарушенной функции почек (период полувыведения увеличивается в 4–5 раз), в то время как грепафлоксацин выделяется преимущественно через желудочно-кишечный тракт и режим его дозирования у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется. Рекомендации по дозированию антибиотиков в зависимости от функции почек приведены в  табл.3.

Дозирование антибиотиков при гемодиализе и перитонеальном диализе

При антибактериальной терапии у пациентов, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе, предпочтение следует отдавать препаратам с низкой способностью к кумуляции. Так как большинство антибиотиков выводится из организма при диализе, то, как правило, их следует назначать в конце данной процедуры (не удаляются при диализе клиндамицин, фузидиевая кислота, ванкомицин).

Необходимо обращать внимание на то, что при диализе в редких случаях антибиотики могут частично возвращаться обратно в плазму, что зависит от свойств диализующих мембран. Рекомендации по дозированию антибиотиков при проведении диализа приведены в  табл.4.

Таблица 3. Дозирование антибиотиков у пациентов с почечной недостаточностью [ 2]

Препарат

Разовая доза, г

Интервал дозирования, ч





Клиренс креатина, мл/мин





> 80

80-50

50-10

< 10

Пенициллины

Азлоциллин

2,0-4,0

4-6

4-6

8

12

Амоксициллин

0,25-0,5

8

8

8-12

12-24

Амоксициллин/

клавуланат

0,25-0,5

8

8

12

12-24

Ампициллин

0,5-2,0

4-6

4-6

8

12

Ампициллин/

сульбактам

0,75-3,0

6-8

6-8

8-12

24

Бензилпенициллин

1-4 млн ЕД

4-6

4-6

4-6

4-6

(0,5-2,0 млн ЕД)

Бензилпенициллин/

новокаиновая соль

0,6-1,2 млн ЕД

12

12

12

12

Мезлоциллин

3,0-4,0

4-6

4-6

8

8 (2,0 г)

Оксациллин

0,5-2,0

4-6

4-6

4-6

4-6

Пиперациллин

3,0-4,0

4-6

4-6

8

12

Пиперациллин/

тазобактам

2,5-4,5

6-8

6-8

8

8-12

Тикарциллин/

клавуланат

3,2-5,2

6-8

6-8

8-12 (3,2 г)

12 (1,6 г)

Феноксиметил-

пенициллин

0,25-0,5

6

6

6

6

Пероральные цефалоспорины

Цефадроксил

0,5-1,0

12-24

12-24

12-24 (0,5 г)

36 (0,5 г)

Цефаклор

0,25-0,5

8

8

8

8

Цефалексин

0,25-1,0

6

6

8-12

24-48

Цефиксим

0,4

24

24

24 (0,3 г)

48

Цефподоксим проксетил

0,1-0,4

12

12

24

24

Цефуроксим аксетил

0,125-0,5

12

12

12

24 (0,25 г)

Парентеральные цефалоспорины

Цефазолин

0,5-2,0

8

8

8-12 (0,5-1,0 г)

12-24

(0,5-1,0 г)

Цефамандол

0,5-2,0

4-8

6

8

12 (0,5-1,0 г)

Цефепим

1,0-2,0

12

12

24

48

Цефокситин

1,0-2,0

6-8

8-12

12-24

12-48

(0,5-1,0 г)

Цефотаксим

0,5-2,0

8-12

8-12

12-24

24

Цефтазидим

1,0-2,0

8-12

8-12

12-24

24-48

Цефтизоксим

1,0-3,0

6-8

8 (0,5-1,5 г)

12 (0,25-1,0 г)

24 (0,5 г)

Цефтриаксон

0,5-2,0

24

24

24

24

Цефуроксим

0,75-1,5

8

8

8-12

24 (0,75 г)

Монобактамы

Азтреонам

1,0-2,0

6

8-12

12-24

24

Карбапенемы

Имипенем

0,5-1,0

6-8

6-8 (0,5 г)

8-12 (0,5 г)

12 (0,5 г)

Меропенем

0,5-1,0

8

8

12

24

Тетрациклины

Доксициклин

0,1

12

12

12

12

Миноциклин

0,1

12

12

12

12

Окситетрациклин

0,25-0,5

6

6

Используется

доксициклин

Тетрациклин

0,25-0,5

6

6



Макролиды

Азитромицин  *

0,5

Без изменений

Кларитромицин

0,25-0,5

12

12

12-24

24

Рокситромицин

0,15

12

12

12

12

Эритромицин:

основание

0,25-0,5

6

6

6

6

стеарат

0,25-0,5

6

6

6

6

этилсукцинат

0,4

6

6

6

6

лактобионат

0,5-1,0

6

6

6

6

Линкосамиды

Клиндамицин

0,15-0,3

6

6

6

6

Фторхинолоны

Левофлоксацин внутрь

0,25-0,5

24

24

24 (0,25 г)

24 (0,125 г)

Левофлоксацин внутривенно

0,5

24

24

24 (0,25 г)

24 (0,125 г)

Ломефлоксацин

0,4

24

24

24 (0,2)

–

Норфлоксацин

0,4

12

12

24

24

Офлоксацин внутрь

0,2-0,4

12

12

24

24 (0,1-0,2 г)

Офлоксацин внутривенно

0,2-0,4

12

12

24

24 (0,1-0,2 г)

Пефлоксацин

0,8









Ципрофлоксацин внутрь

0,25-0,75

12

12

12 (0,25 г)

24

Ципрофлоксацин внутривенно

0,2-0,4

12

12

12 (0,25 г)

24

Другие антибиотики

Ванкомицин

15 мг/кг

12

Дозируется по формуле

Ко-тримоксазол  **

2-5 мг/кг

6-12

18

24

Не применяют

Метронидазол

0,25-0,5

8

8

8

8

Тейкопланин

0,4

24

48

48

72

Фузидиевая кислота

0,5-1,0

8

8

8

8

Хлорамфеникол

0,25-0,75

6

6

6

6

Противогрибковые препараты

Амфотерицин В

0,03-0,07

24

24

24

24-36

Итраконазол

0,2-0,6

24

24

24

24

Кетоконазол

0,2

12

12

12

12

Миконазол

0,6-0,8

12

12

12

12

Флуконазол

0,2-0,4

24

24

24 (0,2 г)

48 (0,2 г)

Флуцитозин

2,5

6

6

24 (2,5 г)

48 (2,0 г)

Противовирусные препараты

Ремантадин

0,1

12

12

12

24 (0,1)

Ацикловир

5-10 мг/кг

8

8

12 (5-7,5 мг/кг)

24 (5-7,5 мг/кг)

Валацикловир

1,0

8

8

12-24

24 (0,5 г)

Ганцикловир

5 мг/кг

12

12-24

24 (3 мг/кг)

24 (1,5 мг/кг)

Зидовудин

0,2

8

8

8

12 (0,1 г)

Индинавир

0,8

8

Нет данных

Ламивудин

0,15

12

12

24 (0,1-0,15 г)

24

(0,025-0,05 г)

Невирапин

0,2-0,4

24

Нет данных

Нельфинавир

0,75

8

«

Ритонавир

0,6

12

«

Сангинавир

0,6

8

«

Ставудин

0,03-0,04

12

12

12

(0,015-0,02 г)

24

(0,015-0,02 г)

Фамцикловир

0,5

8

8

12-48

(0,25-0,5 г)

48 (0,25 г)

Фоскарнет

60 мг/кг

8

8-12

12 (30 мг/кг)

24 (30 мг/кг)

Цидофовир

5 мг/кг

7 дней

7 дней

7 дней

(0,5-2,0 мг/кг)

7 дней

(0,5 мг/кг)



*Азитромицин назначается обычно трехдневным курсом по 500мг 1 раз в сутки.

** Ко-тримоксазол дозируется по триметоприму.

Таблица 4. Дозирование антибиотиков при диализе [ 2]

Препарат

Доза после

гемодиализа, г

Доза во время перитонеального диализа, г

Интервал дозирования во время перитонеального диализа, ч

Пенициллины

Азлоциллин

2,0-4,0

2,0-4,0

–

Амоксициллин

0,25-0,5

0,25

12

Амоксициллин/

клавуланат

0,25

025

12

Ампициллин

0,5-2,0

0,25-0,5

12

Ампициллин/

сульбактам

3,0

–

–

Бензилпенициллин

0,5 млн ЕД

0,5 млн ЕД

6

Мезлоциллин

2,0-3,0

3,0

12

Оксациллин

0,5-2,0

0,5-2,0

–

Пиперациллин

1,0

3,0

8

Пиперациллин/

тазобактам

2,5

2,5

8

Тикарциллин/

клавуланат

3,2

3,2

12

Феноксиметил-

пенициллин

0,25

–

–

Оральные цефалоспорины

Цефаклор

0,25-0,5

–

–

Цефадроксил

0,5-1,0

–

–

Цефалексин

0,25-1,0

–

–

Цефиксим

Не применяется

Цефподоксим-проксетил

0,1-0,4

–

–

Цефуроксим-аксетил

0,25-0,5

–

–

Парентеральные цефалоспорины

Цефамандол

0,5-1,0

–

–

Цефазолин

0,5-1,0

0,5

12

Цефепим

1,0-2,0

1,0-2,0

48

Цефотаксим

0,5-2,0

–

–

Цефокситин

1,0-2,0

–

–

Цефтазидим

1,0

0,5

24

Цефтизоксим

1,0-2,0

3,0

48

Цефтриаксон

0,5-2,0

0,5-2,0

24

Цефуроксим

0,75

–

–

Монобактамы

Азтреонам

1,0

1,0

24

Карбапенемы

Имипенем

1,0

–

–

Меропенем

1,0

–

–

Макролиды

Азитромицин

0,5

0,5

–

Рокситромицин

0,15

0,15

–

Эритромицин:

онование

0,25-0,5

0,25-0,5

–

стеарат

0,25-0,5

0,25-0,5

–

этилсукцинат

0,4

0,4

–

лактобионат

0,5-1,0

0,5-1,0

–

Линкосамиды

Клиндамицин

0,15-0,3

0,15-0,3

–

Фторхинолоны

Левофлоксацин внутрь

0,125

0,125

24

Левофлоксацин внутривенно

0,125

0,125

24

Офлоксацин внутрь

0,1

0,1

24

Офлоксацин внутривенно

0,1

0,1

24

Ципрофлоксацин внутрь

0,25

0,5

6

Ципрофлоксацин внутривенно

0,20

50 мг на 1 л диализата

6

Другие антибиотики

Ванкомицин

1,0 в неделю

0,5-1,0 в неделю

–

Тейкопланин

0,8, а затем 0,4 в неделю

20 мг на 1 л диализата

–

Ко-тримоксазол

2-5 мг/кг

2-5 мг/кг

48

Метронидазол

0,25-0,5

0,25-0,5

–

Хлорамфеникол

0,25-0,75

0,25-0,75

–

Противогрибковые препараты

Амфотерицин В

0,03-0,07

–

–

Интраконазол

0,2-0,6

0,2-0,6

–

Кетоконазол

0,2

0,2

–

Миконазол

0,6-0,8

0,6-0,8

–

Флуконазол

0,2

–

–

Флуцитозин

2,5

–

–

Противовирусные препараты

Ацикловир

5-10 мг/кг

–

–

Зидовудин

0,1

0,1

12





Список литературы

Amsden G.W., Schentag J.J. Tables of antimicrobial agent pharmacology. In: Mandell G.L., Bennet J.E., Dolin R., еds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone; 2000. p.566-89.

Kampf D. Dosierungstabellen bei Niereninsuffizienz. In: Heizmann, W.R., Trautmann, M., Marre, R., еds. Antiinfektiose Chemotherapie. Stuttgart: WVG;1996. p.443-53.

Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. Dosage of antimicrobial drugs in adult patients with renal impairment. In: The Sanford Guide to Antimicrobial Chemotherapy. 28th ed. Vienna: Antimicrobial Therapy Inc.; 1999. p.117-21.

Bartlett J.G. In: Bartlett J.C., editor Pocket Book of Infectious Disease Therapy. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997. p.60-77.

Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nefron 1976;16:31-41.

Schvartz G.J., Haycock G.B., Edalmann C.M., Spitzer A. A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine. Pediatrics 1976;58:259-63.