Новое поколение антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

Сравнительная характеристика терапевтической эффективности нового поколения антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина



Вступление

   Депрессивные состояния к настоящему времени являются одним из самых распространенных психических расстройств. Среди них значительное место занимают эндогенные депрессии, т.е. не связанные по своему происхождению ни с какими внешними причинами(психогенными, ситуационными) или соматическими заболеваниями депрессивные состояния, возникающие аутохтонно, в результате нарушения процессов нервно-психической деятельности организма. Эти эндогенные депрессии разнообразны по своей тяжести и по своим проявлениям, хотя ведущим и постоянным среди них остаются симптомы патологически пониженного настроения. В результате признаки депрессии могут сопровождаться нарушением трудоспособности пациента, трудностями его социальных контактов и привычной адаптации в обществе, часто неправильным отношением больного к возникшим у него депрессивным расстройствам и требуют врачебной помощи или стационарного лечения.
   Среди методов лечения эндогенных депрессий наиболее распространенным является медикаментозная терапия с использованием так называемых лекарств-антидепрессантов. Число их в распоряжении врача-психиатра достаточно велико и постоянно растет, что неизбежно повышает требования к их адекватному использованию в каждом конкретном случае и уточнению показаний к их назначению с учетом как клинических особенностей самого депрессивного состояния, так и степени индивидуальной переносимости данного лекарства пациентом.
   Среди наиболее рекламируемых на фармацевтическом рынке за последние два десятилетия получили распространение так называемые антидепрессанты третьего поколения, являющиеся представителями нового класса фармакологических средств - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. К ним относятся флуоксетин (прозак), флувоксамин (феварин), пароксетин (паксил) и сертралин (золофт).
   Многочисленные научные исследования этой группы препаратов, в том числе проведенные в сравнении с трициклическими антидепрессантами, традиционно используемыми в психиатрии при лечении депрессий (амитриптилином, имипрамином, кломипрамином и др.), показали их высокую терапевтическую эффективность, сопоставимую с трициклическими соединениями, но при меньшем числе побочных явлений. Однако, как было обнаружено, несмотря на принадлежность к одной группе химических соединений, спектр антидепрессивной активности каждого из них имеет свои особенности, которые определяют преимущественные показания к их индивидуальному назначению и заслуживают несомненного внимания.

Материал и метод

   Мы также располагаем опытом клинического применения антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. На протяжении последних нескольких лет в клиническом отделе эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Научного Центра психического здоровья РАМН в разные периоды проходили клиническое изучение прозак (флуоксетин), феварин (флювоксамин), золофт (сертралин) и паксил (пароксетин). Всего этими препаратами прошли курсовое лечение 129 больных эндогенной депрессией, которые в период лечения находились в возрасте от 18 до 59 лет, их средний возраст составил 32-34 года. Эндогенные депрессии у этих больных носили затяжной характер, длились более полугода и имели разную степень тяжести. Преимущественно это были больные с типологически различной клинической картиной депрессии, которая в зависимости от разного соотношения в ее структуре отдельных проявлений депрессивной триады определялась как меланхолическая, тревожная или апато-адинамическая.
   Оценка терапевтического действия всех препаратов и динамика депрессивного состояния в ходе лечения осуществлялась методом клинического наблюдения за больными,а также по унифицированной схеме с помощью международной шкалы депрессий Гамильтона (HAM-D) и шкалы побочных эффектов SARS. С целью определения особенностей спектра антидепрессивного действия каждого из исследуемых антидепрессантов анализировались в динамике показатели отдельных групп признаков шкалы Гамильтона, терапевтическое влияние на которые отражало собственно тимолептическое, антитревожное и стимулирующее действие препаратов. По степени редукции баллов HAM-D терапевтический эффект препаратов расценивался в четырех градациях:как "значительный", "умеренный", "незначительный" и "без изменений" или "ухудшение".
   Анализируемый курс лечения каждым из исследуемых препаратов включал 28 дней лечения (4 недели). Суточная доза прозака была стандартной и составляла 20 мг один раз в день, утром. Феварин назначался по 50-175 мг в день (средняя суточная доза 100-150 мг), суточная доза золофта вариировала от 50 до 150 мг (в среднем - 100 мг), паксила - от 20 до 50 мг (чаще - 20 мг в день).

Результаты

   Проведенное изучение клинических свойств исследованных препаратов в целом показало довольно высокий процент излечения депрессивных проявлений. К концу курсового лечения, на 28 день, значительное улучшение депрессивного состояния отмечалось у значительного большинства больных, а именно, у 89,3% пациентов, принимавших паксил, у 74,3% и 73,7% на прозаке и золофте, у 64,3% - на лечении феварином. В соответствии с этими показателями в ходе терапии менялась и оценка степени тяжести депрессивного состояния в сторону ее уменьшения на лечении всеми препаратами. На паксиле депрессия из первоначально тяжелой степени уже к 5 дню лечения оценивалась как легкая, а к 7 дню лечения ее симптомы редуцировались более чем вдвое и эффект препарата определялся как значительный, а к 28 дню признаки депрессии исчезали почти полностью, на 78,0%.
   На лечении золофтом обнаруживались сходные закономерности: к 7 дню лечения тяжесть депрессии на уровне легкой степени была преимущественной, а терапевтический эффект препарата уже с 14 дня оценивался в диапазоне "значительного" (по степени редукциипризнаков шкалы Гамильтона). Но к концу курсового лечения золофтом редукция симптомов депрессии была меньшей на 61,5%.
   При применении прозака тяжесть депрессии снижалась до уровня легкой степени также к 7 дня, но его терапевтическая антидепрессивная активность заметно обнаруживалась только после второй недели лечения и как "значительный" его терапевтический эффект определялся только на 3-4 неделе терапии. К концу курсового лечения прозаком степень редукции депрессивных симптомов была довольно высокой, на 70,7%.
   Феварин позволял снизить тяжесть депрессии до легкой степени уже к 5 дню лечения, но как "значительный" его терапевтический эффект регистрировался только после 14 дня (второй недели) лечения, а к концу курсового лечения суммарная балльная оценка симптомов депрессии по шкале Гамильтона снижалась на 64,6%.
   При этом следует особо отметить соотношение терапевтической активности четырех исследуемых препаратов и первоначальной степени тяжести депрессивного состояния. Обнаружилось, что терапевтический эффект паксила практически одинаково проявлялся как при лечении тяжелых депрессий (84,6% выздоровевших), так и депрессий средней тяжести (у 80% этих больных).
   На лечении прозаком положительный ответ наблюдался преимущественно при депрессиях, определяемых в рамках средней степени тяжести. 
   Феварин показал наилучший тераевтический эффект в равной мере при депрессивных состояниях легкой и средней степени тяжести. Тогда как золофт был эффективен при депрессиях в более широком диапазоне степени их тяжести, но предпочтительнее всего его терапевтический эффект также проявлялся при относительно незначительной тяжести депрессии, преимущественно при легкой, а также средней степени, в то время как при тяжелых депрессиях эффект золофта был заметно меньшим.

Обсуждение

   Помимо различий в частоте и глубине терапевтического эффекта, темпе его наступления исследуемые четыре препарата различались и основными психотропными свойствами, проявляющимися в особенностях спектра их антидепрессивного влияния. Его характеристика у каждого из обсуждаемых препаратов отражала разное соотношение основных компонентов их действия, составляещее индивидуальный спектр антидепрессивной активности антидепрессантов и определяющий дифференциацию показаний к их назначению. Речь идет об условном выделении собственно тимолептического, седативно-анксиолитического (транквилизирующего) и стимулирующего эффектов в действии антидепрессантов, т.е. о влиянии препарата соответственно на собственно эмоциональный компонент депрессии (депрессивное настроение), на проявление тревоги, беспокойства, повышенной раздражительности, тревожно-фобических проявлений, бессонницы и на симптомы безразличия, снижение активности, трудоспособности, интереса к окружающему. Совокупность этих симптомов и их выраженность составляет разные типологические картины депрессии.

Спектр антидепрессивного действия

   Как оказалось по результатам терапевтического эффекта к концу курсового лечения, наиболее равномерно все три компонента антидепрессивного действия были представлены у прозака: степень редукции соответствующих каждому из трех эффектов (собственно тимолептическому, седативно-анксиолитическому и стимулирующему) симптомов шкалы Гамильтона на прозаке соответственно составляла 74,6, 74,2 и 74,4%, т.е. определялась как достаточно глубокая.
   В спектре антидепрессивного действия паксила ведущим и наиболее глубоким было его собственно тимолептическое действие (81% редкции признаков собственно депрессивного настроения), тогда как седативно-анксиолитический и стимулирующий эффекты паксила были выражены в равной степени, но несколько уступали по глубине проявления тимолептическому (были на уровне 75,0 и 73,0% снижения выраженности соответствующих расстройств).
Таблица 1. Соотношение терапевтического эффекта антидепрессантов 

и типа депрессивного состояния (общий/"значительный" в % в числу больных)

Антидепрессант

Тип депрессии



апато-адинамическая

меланхолическая

тревожная

Паксил

88,9/77,8

100/100

89,5/68,4

Золофт

42,8/42,8

50,0/50,0

100/90,0

Феварин

62,5/43,8

60,0/60,0

71,4/71,4

Прозак

78,6/57,2

75,0/25,0

70,6/47,1

   Сходные с паксилом закономерности в особенностях спектра антидепрессивной активности наблюдались у феварина, но степень редукции соответствующих каждому из трех эффектов симптомов была здесь менее глубокой: наиболее заметный собственно тимолептический эффект проявился на феварине на уровне 76,1%, тогда как седативно-анксиолитический и стимулирующий компоненты действия феварина были практически одинаковыми и менее глубокими, они проявлялись на уровне 67,8 и 64,5%, соответственно.
   На лечении золофтом глубина редукции расстройств была наиболее умеренной среди исследуемых срепаратов, но в спектре его антидепрессивной активности ведущими оказались седативно-анксиолитический и собственно тимолептический эффекты (64,7 и 62,8% редукции соответствующих симптомов депрессии), тогда как стимулирующий компонент действия был для золофта менее характерным (всего на 56,3% снижалась выраженность соответствующих ему расстройств).
   Обнаруженные различия в спектре действия анализируемых антидепрессантов касались не только оценки конечных результатов лечения, но по-разному проявлялись в ходе терапии, характеризуя разную скорость выявления отдельных компонентов в спектре антидепрессивной активности. 
   Полученные данные показали, что антидепрессивное действие препаратов наиболее рано проявлялось при назначении паксила и золофта. В динамике терапевтического действия паксила уже с 3 дня лечения было возможно говорить об отчетливом собственно тимолептическом и транквилизирующем влиянии препарата: имело место субъективное улучшение настроения, снижение чувства внутреннего беспокойства, увеличивалась скорость засыпания, продолжительность и качество сна. Эти тенденции отчетливее проявлялись к 7 дню терапии, когда более чем вполовину снижалась первоначальная выраженность соответствующих направленности тимолептического и транквилизирующего эффектов симптомов депрессии под действием паксила. В дальнейшем ходе курсового лечения проявления этих компонентов антидепрессивного действия паксила постепенно и равномерно нарастали. В то же время стимулирующий эффект препарата несколько отставал от описанных двух других и отчетливо начинал выявляться только к 7 дню лечения, а о "значительном" улучшении соответствующих ему симптомов можно было говорить только к 14 дню терапии.
   На лечении золофтом все три компонента терапевтического действия в спектре его психотропной активности, собственно тимолептический, транквилизирующий и стимулирующий эффекты начинали выявляться также уже с 3 дня терапии, но степень "значительного" улучшения достигалась только на ее второй неделе и в дальнейшем, к концу курсового лечения, нарастала менее активно, причем более умеренными по этим показателям были проявления стимулирующего компонента действия.
   По сравнению с паксилом и золофтом антидепрессивный эффект феварина начинал отчетливо обозначаться лишь к 7 дню лечения, при этом лидирующим было его собственно тимолептическое действие, которое ко второй неделе терапии возрастало до уровня "значительного" улучшения и в последующие дни лечения продолжало заметно углубляться. Сходную динамику обнаруживали в процессе курсовой терапии феварином его транквилизирующий и стимулирующий компоненты действия, однако скорость их проявления после второй недели лечения нарастала менее заметно по сравнению с собственно тимолептическим эффектом и по конечному результату, как уже указывалось выше, глубина их проявления была более умеренной.
   Наибольшие отличия в особенностях динамики проявлений спектра антидепрессивного действия наблюдались на лечении прозаком. Его собственно тимолептическое и седативно-анксиолитическое действия развивались более медленно. Проявляясь незначительно уже с третьего дня терапии, эти эффекты нарастали в последующие дни очень медленно и достигали своей "значительной" выраженности только к 3-4 неделе лечения, затем, продолжая заметно углубляться, к концу курсового лечения явно преобладали. Вместе с тем лидирующим на начальных этапах лечения был стимулирующий эффект прозака, нередко приводя в этот период к обострению тревожного компонента депрессии и нарушений сна. Стимулирующее действие прозака достигало уровня "значительного" уже к 14 дню лечения, но в дальнейшем темп его нарастания снижался и к концу курсового лечения все три компонента антидепрессивного действия прозака уравнивались по степени глубины их эффектов и проявлялись относительно равномерно.
   Таким образом, полученные данные показали особенности психотропной активности каждого из четырех рассматриваемых препаратов, которые касались как преобладающих компонентов действия в спектре их антидепрессивного влияния, степени их выраженности, так и особенностей и скорости их выявления в динамике на лечении. Обнаруженные индивидуальные характеристики анализируемых антидепрессантов нашли подтверждение при сопоставлении степени их терапевтического эффекта и клинических характеристик самого депрессивного состояния, с учетом типологии депрессии (таблица 1).
   Как видно из таблицы 1, терапевтический эффект исследуемых антидепрессантов при лечении разных типов депрессий оказался различным. Среди них паксил обладает наиболее "универсальным" терапевтическим действием при разных типах депрессии, но, учитывая его быстрое и доминирующее собственно типолептической действие, более предпочтительным было его назначение при меланхолических депрессиях.
   Прозак, в спектре действия которого на первых этапах преобладающим является стимулирующий эффект, наиболее эффективен был при лечении апато-адинамических депрессий. По конечному результату терапии прозак оказался также эффективен при лечении и меланхолических, и тревожных депрессий: его собственно тимолептический и антитревожный эффекты, хотя и проявлялись "значительно" только с 3-4 недели лечения, но к концу курсовой терапии достигали равной со стимулирующим компонентом степени выраженного эффекта.
   В равной мере при всех трех типах эндогенных депрессий оказался эффективен феварин, хотя по глубине терапевтического эффекта он уступает паксилу и прозаку. Его назначение предпочтительно, однако, при меланхолических и тревожных депрессиях, учитывая величину "значительного" улучшения при этих типах депрессии на феварине и установленное преобладание в спектре его психотропной активности собственно тимолептического и анксиолитического действия.
   Что касается золофта, то в соответствии с обнаруженным в спектре его антидепрессивной активности преобладанием антитревожного эффекта, он наиболее показан и эффективен был при лечении тревожных депрессий и в меньшей степени - при лечении апато-адинамических и меланхолических депрессивных состояний.

Оценка побочных действий

   Суждение об общей оценке терапевтического эффекта исследуемых препаратов невозможно без знания степени побочного действия этих лекарств, учитывая их серотонинергическую активность. Побочные эффекты у всех из них проявлялись холинолитическими, вегетативными нарушениями, а также психическими симптомами вследствие стимулирующего действия препаратов - в виде появления (или обострения) тревоги, беспокойства, бессонницы. Но у каждого из препаратов их выраженность и динамика в ходе лечения проявлялись по-разному, но не требовали отмены лечения. Степень выраженности побочных эффектов находилась в соответствии с убывающей серотонинэргической активностью анализируемых препаратов от паксила к золофту, затем к феварину и прозаку и последовательно оценивалась по 4-балльной системе шкалы побочных эффектов (SARS) в ряду этих препаратов соответственно от 2 до 1,6 баллов. Наряду с показателями клинического терапевтического действия побочные эффекты также входили в характеристику индивидуального спектра психотропного действия этих препаратов. Их частота и выраженность на терапии прозаком была наименьшей - у 48,6% больных, тогда как на феварине, золофте и паксиле наблюдались почти вдвое чаще, у 78,8-88,8% пациентов. При этом частота побочных эффектов прозака в течение первой недели лечения нарастала незначительно по сравнению с первым днем лечения, а затем, к концу второй недели лечения снижалась почти вдвое и к концу курса терапии они обходились полностью. Их частота и выраженность не обнаруживала зависимости от величины суточной дозы прозака, которая оставалась одинаковой (20 мг) на протяжении всего курса лечения.
   Частота побочных эффектов паксила нарастала по сравнению с 1 днем лечения (у 68,1% больных) в течение 1-2 недель лечения до максимальных значений (80,4 и 88,8% больных соответственно), но в дальнейшем, хотя и снижалась, но незначительно, превышая к концу лечения даже их первоначальную частоту. При этом здесь также нельзя было проследить зависимости частоты побочных эффектов от суточной дозы паксила: средняя суточная доза паксила в ходе лечения постепенно нарастала, с 17,5 до 27,1 мг в день, но при достижении наиболее высоких ее значений во второй половине курсового лечения частота и выраженность побочных эффектов паксила, напротив, снижалась.
   Сходная тенденция в динамике побочных эффектов отмечалась на лечении золофтом, но частота их была в целом меньшей по сравнению с паксилом. К концу 1 недели лечения их частота была наибольшей, они наблюдались у 86,7% больных. Затем, несмотря на тенденцию к постепенному повышению средней суточной дозы золофта с 56 до 103 мг, частота и выраженность побочных явлений золофта со второй недели лечения снижались, хотя полностью не исчезали.
   Побочные эффекты феварина также обнаруживали тенденцию к учащению на первых этапах лечения и ко 2-ой неделе лечения их частота увеличивалась почти вдвое (до 78,5% больных), а затем лишь частично редуцировались. При этом, неуклонное повышение средней суточной дозы феварина в ходе лечения с 50 до 162,5 мг также не приводило к усилению побочных эффектов. Напротив, достигнув максимального уровня после 1 недели лечения, их частота и тяжесть как бы стабилизировались в своих числовых показателях и даже обнаруживали склонность к некоторому их снижению.

Заключение

   Подытоживая приведенные данные сопоставления терапевтических свойств прозака, феварина, паксила и золофта, можно заключить, что несмотря на общность биохимических механизмов их действия, определяющих их принадлежность к одной группе химических соединений - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, клиническое их действие как антидепрессантов далеко неоднозначно и, по-видимому, связано с индивидуальной характеристикой карбоциклических соединений и радикалов, дополняющих бензольное кольцо, лежащее в основе их химической структурной формулы. Следует особо подчеркнуть, что сравнительная характеристика анализируемых препаратов выявила присущие каждому из них терапевтические свойства, составляющие их индивидуальные качественные особенности, которые ни в коей мере не позволяют сравнивать эти препараты между собой в категориях только как "лучше" или "хуже". Положительным свойством всех этих антидепрессантов является их малая токсичность и хорошая переносимость. Индивидуальные антидепрессивные свойства перечисленных препаратов по-разному преломляются в особенностях их терапевтического действия и скорости его выявления, в характеристике спектра их антидепрессивной активности и ее динамики в ходе лечения. Все они в совокупности составляют и обосновывают показания к выбору этих антидепрессантов при назначении лечения эндогенных депрессий. Эти данные позволили определить и преимущественные показания к назначению конкретных препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Выводы

   Паксил характеризуется быстрым наступлением (с 3-7 дня лечения) антидепрессивного эффекта и обладает относительно сбалансированным спектром антидепрессивного действия, в котором практически в равной степени представлены все три его компонента при относительном преобладании собственно тимолептического эффекта и некотором отставании в сроках проявления стимулирующего эффекта. В силу этих особенностей паксил обладает терапевтическим действием при разных типах депрессий, но в первую очередь показан для лечения меланхолических и тревожных депресивных состояний средней и тяжелой степени выраженности.
   Золофт также отличается быстрым началом терапевтического действия, с 3 дня лечения, которое особенно заметным становится ко второй неделе лечения. В спектре его антидепрессивной активности преобладающим является антитревожный эффект и наиболее показан золофт при лечении тревожных депрессий легкой и средней степени тяжести, а особенно при депрессиях с тревожно-фобическими проявлениями.
   Феварин характеризуется более умеренной скоростью наступления терапевтического эффекта, в чем несколько уступает паксилу и золофту. Но его проявления становятся заметными уже после первой недели терапии. При преобладании в спектре его психотропной активности собственно тимолептического и седативно-анксиолитического действия преимущественными показаниями для назначения феварина следует считать меланхолические и тревожные депрессии средней степени тяжести.
   Прозак может быть определен как высокоэффективный и наименее токсичный антидепрессант. В спектре его психотропного действия с первых дней лечения преимущественным является стимулирующий эффект, а антитревожное и собственно антидепрессивное действие прозака начинает проявляться только после 3 недели лечения. С учетом этих особенностей преимущественным показанием для прозака является апато-адинамический тип депрессии средней степени тяжести. Однако, учитывая высокие собственно тимолептический и седативно-анксиолитический эффекты прозака к концу курсового лечения, следует иметь в виду, что меланхолические и тревожные депрессии также могут быть показанием к назначению прозака, но лечение их на начальных этапах, в течение первых 2-3 недель, следует проводить в сочетании с транквилизаторами для нейтрализации первоначально доминирующего стимулирующего действия препарата.
   Приведенные здесь особенности антидепрессивных свойств паксила, золофта, феварина и прозака на практике могут помочь более адекватному клинической картине депрессии их назначению и дальнейшей разработке и усовершенствованию дифференцированных показаний к их применению.

Статья Г.П. Пантелеевой, Л.И. Абрамовой, А.Н. Коренева НЦ психического здоровья РАМН 

" Сравнительная характеристика терапевтической эффективности нового поколения антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина "