Клінічно-патогенетичні особливості перебігу подагриу хворих з ураженням гепатобіліарної системи та шляхи їх корекції

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л.ШУПИКА







Арич Галина Іванівна

УДК: 616 – 002.78:616.36-092-08







КЛІНІЧНО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ПОДАГРИ У ХВОРИХ З УРАЖЕННЯМ ГЕПАТОБІЛІАРНОЇ СИСТЕМИ ТА ШЛЯХИ ЇХ КОРЕКЦІЇ



14.01.02 – внутрішні хвороби



Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

















Київ-2008


Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор 

Пішак Ольга Василівна,

Буковинський державний медичний університет МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, клінічної імунології та алергології, професор кафедри

Офіційні опоненти: 

доктор медичних наук, професор 

Бабиніна Лідія Яківна, 

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини (м. Київ)

доктор медичних наук, професор 

Свінціцький Анатолій Станіславович, 

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідувач кафедри госпітальної терапії №2 (м. Київ)

Захист відбудеться „18” березня 2008 року об 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий „14” лютого 2008 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Т.М. Бенца 


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

	

	Актуальність теми. Захворюваність на подагру невпинно збільшується. Згідно з даними епідеміологічних досліджень, проведених у країнах Європи і Америки, на цю патологію хворіє до 2% дорослого населення, а серед чоловіків віком 55-64 роки частота цього захворювання досягає 4,3-6,1% (Мухін І.В., 2001; Синяченко О.В., 2005; Свінціцький А.С., 2006). Поширеність подагри в окремих областях України досягла 400 і більше на 100 тис. населення (Коваленко В.М. та ін., 2001). Серед пацієнтів спеціалізованих ревматологічних клінік частота хвороби за останні півстоліття збільшилася в 30 разів, досягнувши 6-8% від числа всіх хворих (Мухін І.В., 2001). Подагра часто призводить до тимчасової і стійкої втрати працездатності, а також до обмеження професійної діяльності. Однак у перший рік захворювання правильно діагностується тільки у 10-15% хворих. Залишається актуальною проблема лікування даної нозології. Незважаючи на широкий арсенал медикаментозних засобів, терапія подагри на практиці обмежується дієтою, застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів та аллопуринолу (Синяченко О.В., 2005), причому на тлі супутнього ураження печінки, яке наявне у 25% хворих (Шукурова С.М., 1996), та жовчного міхура цю проблему абсолютно не вирішено.

Особливістю застосування гепатопротекторів при поєднанні подагри й ураження гепатобіліарної системи (ГБС) є їх вплив на концентрацію сечової кислоти (СК), оскільки підвищення останньої у плазмі крові може негативно вплинути на перебіг основного захворювання та спровокувати загострення. Незважаючи на істотну кількість гепатопротекторів, на теперішній час відсутні відомості щодо їхнього застосування в комплексній терапії хворих на подагру з супутнім ураженням ГБС, а також щодо їх впливу на прояви суглобового синдрому та пуриновий обмін.

	Багато патологічних процесів в організмі людини супроводжуються порушенням часової організації фізіологічних функцій. Водночас розбіжність ритмів біохімічних параметрів є однією з причин розвитку виражених патологічних змін в організмі (Комаров Ф.І., Рапопорт С.І., 2000). Вивчення біоритмів відкриває нові можливості у вирішенні багатьох інших проблем теоретичної та практичної медицини. Максимальна кількість гострих нападів подагри виявлена навесні (Schlesinger N. et al., 1998) та при настанні повного або нового місяця (Mikulecky M. et al., 2000). На даний час залишається невідомим механізм виникнення нападів подагри переважно вночі. Це значно ускладнює проведення патогенетичної терапії та зменшує шанси на повноцінне відновлення втрачених функцій.

	Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою планової НДР кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб, клінічної імунології та алергології Буковинського державного медичного університету „Хронобіологічні аспекти вдосконалення діагностики і лікування хворих на остеоартроз, подагру, ревматоїдний артрит” (державний реєстраційний номер – 01.05U002944). Автор є співвиконавцем роботи. 

	Мета дослідження. Підвищити ефективність діагностики та лікування хворих на подагру з супутніми ураженнями ГБС із застосуванням фітоліту і холіверу на основі дослідження добової ритміки клінічно-біохімічних параметрів, які відображають патогенетичні основи захворювання та функціональний стан уражених органів. 

			Задачі дослідження:

					Оцінити функціональний стан ГБС у хворих на подагру за даними біохімічних та ультрасонографічних методів обстеження.

					Дослідити добову динаміку параметрів про- та антиоксидантної систем, протеолізу, фібринолізу крові, концентрації СК у крові та сечі у хворих на подагру до лікування.

					Вивчити вплив супутніх уражень ГБС на перебіг подагри.

					Охарактеризувати вплив препаратів рослинного походження (фітоліт, холівер) на добову організацію біохімічних показників крові і сечі у хворих на подагру з супутнім ураженням ГБС.

	Об’єкт дослідження: Первинна подагра.

	Предмет дослідження: Особливості часової організації показників, що відображають патогенетичні основи ураження та функціональний стан ГБС у хворих на подагру в період загострення та удосконалення комплексного лікування із застосуванням фітоліту та холіверу.

	Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, статистичні.

	Наукова новизна одержаних результатів. Вперше охарактеризовані хроноритмологічні особливості коливання показників про- та антиоксидантної систем, протеолізу, фібринолізу крові, вмісту СК у крові та сечі у хворих на подагру. Встановлено, що у хворих на подагру мають місце зміни добових ритмів, що характеризують параметри антиоксидантного захисту, інтенсивність вільнорадикальних процесів, протеолізу, фібринолізу крові, а також концентрацію СК у крові та сечі. Подагра характеризується активацією прооксидантних, протеолітичних, фібринолітичних процесів, підвищенням концентрації СК та зниженням активності антиоксидантної системи крові впродовж всієї доби. Добова організація концентрації СК у сечі здорових осіб та хворих на подагру є інверсною, що може бути додатковим параметром діагностики загострення подагричного артриту. Встановлено особливості добової динаміки зазначених факторів залежно від наявності супутньої патології ГБС. Доведено, що наявність супутніх уражень ГБС у хворих на подагру супроводжується зниженням антиоксидантного захисту організму, високою концентрацією СК у крові впродовж доби, активацією прооксидантної системи, посиленням процесів протеолізу та потребує додаткової корекції у лікуванні. Вперше досліджено вплив фітоліту і холіверу на клінічний перебіг та особливості біохімічних процесів за подагри. Застосування зазначених препаратів у даної групи хворих крім антиоксидантної, гепатопротекторної, гіполіпідемічної властивостей виявляє й гіпоурикемічну дію.

	Практичне значення одержаних результатів. Описані особливості добової організації концентрації СК у сечі до лікування визначають додаткові критерії діагностики загострення подагричного артриту. Виявлені особливості перебігу подагри за супутньої патології ГБС обґрунтовують можливість застосування фітоліту та холіверу в даної групи пацієнтів.

	Впровадження результатів досліджень. Результати досліджень впроваджені в лікувальний процес міської клінічної лікарні №3 м.Чернівці, обласної клінічної лікарні м.Рівне і м.Чернівці, Вашківецької районної лікарні та поліклініки Вижницького району, в педагогічний процес Буковинського державного медичного університету.

	Особистий внесок здобувача. Надані у роботі матеріали та фактичні дані є самостійним внеском дисертанта в розроблену тему. Особисто провела пошук і опрацювала наукову літературу з обраної теми, підібрала методики та провела клінічне обстеження хворих до та після лікування, забір матеріалу для біохімічних досліджень. Власноруч виконала визначення параметрів про- та антиоксидантного захисту крові та концентрації СК у крові і сечі за сучасними методиками. Автором сформована база даних, проведена статистична обробка результатів, їх аналіз та узагальнення. Підготувала до друку статті, патент на корисну модель, оформила дисертаційну роботу.

	Апробація результатів дослідження. Основні наукові положення дисертаційного дослідження, висновки і практичні рекомендації доповідалися та обговорювалися на: ІV міжнародному конгресі студентів-медиків та молодих лікарів (м.Познань, Польща, 2004 р.); ІІ, ІІІ міжнародних медико-фармацевтичних конференціях студентів та молодих вчених (м.Чернівці, 2005-2006 рр.); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні проблеми медичної та клінічної біохімії” (м.Чернівці, 2005р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Хронобіологія і хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи” (м.Чернівці, 2006 р.); всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології” (м.Вінниця, 2006 р.); науково-практичному симпозіумі „Новітні перспективні технології діагностики та контролю лікування захворювань органів травлення” (м.Вінниця, 2007 р.); міжнародній науково-практичній конференції „Актуальні теоретичні та клінічні аспекти фітотерапії” (м.Ужгород, 2007 р.); третій міжнародній конференції студентів-медиків та молодих лікарів (м.Бялисток, Польща, 2007 р.).

	Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 13 наукових праць, в тому числі 5 статей, з них 4 – у збірниках, затверджених ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень; 8 тез доповідей у збірниках матеріалів наукових заходів різного рівня. Одержано патент на корисну модель.

	Обсяг і структура дисертації. Робота викладена українською мовою на 174 сторінках комп’ютерного машинопису, ілюстрована 31 таблицею і 70 рисунками, складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, двох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендації, додатків, списку використаних джерел літератури, що містить 257 найменувань (85 кирилицею і 172 латиницею).

	
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ



Матеріал і методи дослідження. Обстежено 81 хворого на первинну подагру віком від 35 до 74 (в середньому 53,25±0,93) років. Серед цих пацієнтів було 78 (96,3%) чоловіків і 3 (3,7%) жінки. Тривалість захворювання склала від 1 до 27 (в середньому 7,82±0,81) років.

Легкий перебіг подагри констатовано в 28 (34,6%) хворих, перебіг середньої тяжкості – в 38 (46,9) %, тяжкий – в 15 (18,5%). Гострий артрит встановлено в 9 (11,1%) пацієнтів, хронічний (у фазі загострення) – в 72 (88,9%). Периферичні тофуси знайдено в 35 (43,2%) обстежених, подагричну нефропатію та нефролітіаз діагностовано відповідно у 56 (69,1%) та в 25 (30,9%) хворих.

	Суглобовий синдром характеризувався наявністю болю у 81 (100%) хворого, припухлістю ураженого суглоба – у 71 (87,7%), почервонінням його – у 61 (75,3%), підвищення локальної температури – у 69 (85,2%), підвищення температури тіла (що не перевищувала 38°С) – у 16 (19,8%) пацієнтів. Моноартрит виявили у 70 (86,4%) хворих, олігоартрит – у 9 (11,1%), поліартрит – у 2 (2,5%), нічний характер виникнення нападів артриту – в 65 пацієнтів (80,3%). Серед уражених суглобів артрит першого плесно-фалангового суглоба виявлено в 25 (30,9%) пацієнтів, гомілково-ступневого – в 21 (25,9%), колінного – в 18 (22,2%), променево-зап’ясткового – в 3 (3,7%), ліктьового – в 6 (7,4%), суглобів кисті – в 8 (9,9%). Для клінічної оцінки стану суглобів у хворих на подагру, а також для ефективності проведеної терапії з’ясовували суглобовий, запальний і больовий індекси. Провокуючим чинником у розвитку загострення 59 (72,8%) обстежених пов’язували з прийомом їжі, що містила велику кількість пуринів, 38 (46,9%) - із прийомом алкоголю, 10 (12,4%) - із фізичним навантаженням, 5 (6,2%) - із переохолодженням, один (1,2%) - із стресовим чинником, 6 (7,4%) - провокуючий фактор не відмічали. Першою ознакою захворювання в 75 (92,6%) хворих значився суглобовий криз, у 6 (7,4%) - ниркова колька. Дебютом артикулярної патології у 68 (83,9%) спостережень визнано артрит першого плесно-фалангового суглоба, в 9 (11,1%) - гомілково-ступневого, в 4 (4,9%) - колінного. У трьох (3,7%) пацієнтів спостерігалася обтяжена щодо подагри спадковість.

	Усі хворі поділені на 2 групи: група порівняння (20 пацієнтів), яка отримувала базисний лікувальний комплекс та основна група (61 хворих), якій додатково до комплексного лікування призначали препарати фітоліт (підгрупа А – 31 хворий) або холівер (підгрупа Б – 30 хворих). Фітоліт (фармацевтична фірма „Здоров’я”, м.Харків, Україна, реєстраційний номер UA/3650/01/01 від 17.08.2005р. до 17.08.2010р.) та холівер (фірма Hau Giang United Ph. F.-HG Pharm, В’єтнам, реєстраційний номер P.05.02/04693 від 21.05.2002р. до 21.05.2007р.) призначали по 2 таблетки 3 рази на день за 30 хв до або під час їжі впродовж 14 днів. Ефективність лікування оцінювали після проведеного курсу лікування (на 15-16 доби). Групи співставні за віком, статтю, клінічними проявами основного та супутнього захворювань. Рандомізація хворих проводилась методом випадкової вибірки. Контролем слугували дані, які отримані при обстеженні 20 практично здорових осіб, тотожні з пацієнтами інших груп за віком та статтю.

Сукупність клініко-анамнестичних даних та результатів об’єктивного і лабораторно-інструментального дослідження проведених у хворих на подагру свідчила, що порушення функції органів ГБС мали місце в 63 (77,8%) пацієнтів. Хронічний гепатит (токсичний, мінімальний ступінь активності) діагностовано у 63 (77,8%) хворих, хронічний некалькульозний холецистит (у стадії ремісії) – у 60 (74,1%). Для виключення вірусної етіології ураження печінки проводили визначення серологічних маркерів вірусного гепатиту В та С. 

Скарги, які характерні для ураження ГБС виявили тільки у 28 (34,6%) хворих на подагру. Так, важкість в правому підребер’ї відмічали 28 (34,6%) хворих, помірний біль у правому підребер’ї (періодично, після вживання жирної і/або смаженої їжі) - 27 (33,3%), закрепи – 22 (27,2%). За результатами лабораторних досліджень у 63 (77,8%) хворих виявлені ознаки, які свідчили про помірні ураження печінки і жовчного міхура. Значення біохімічних показників крові, які характеризують функціональний стан органів ГБС не перевищували рівень норми більше ніж у 2 раза (табл.).



Таблиця

Частота виявлення симптомів ураження гепатобіліарної системи у хворих на подагру

Симптоми

Всього хворих (n=81)

Основна група (n=61)

Група порівняння (n=20)



Абсол. 

%

Підгрупа А (n=31)

Підгрупа Б (n=30)

Абсол. 

%







Абсол. 

%

Абсол. 

%





Збільшення розмірів печінки

30 

37,0

12

38,7

11

36,7

7

35,0

Болючість при пальпації у правому підребер’ї

26 

32,1

10

32,3

10

33,3

6

30,0

Підвищення рівня загального білірубіну

19 

23,5

8

25,8

7

23,3

4

20,0

Підвищення рівня холестерину

14 

17,3

6

19,4

5

16,7

3

15,0

Підвищення рівня тригліцеридів

40 

49,4

15

48,4

17

56,7

8

40,0

Підвищення активності АСТ

63

77,8

25

80,6

24

80,0

14

70,0

Підвищення активності АЛТ

62

76,5

24

77,4

24

80,0

14

70,0

Підвищення активності ЛДГ

12 

14,8 

5

16,1

5

16,7

2

10,0

Підвищення активності ЛФ

3 

3,7

1

3,2

1

3,3

1

5,0

Підвищення активності ГГТП

61

75,3

24

77,4

23

76,7

14

70,0

Примітка: n-кількість спостережень


При УЗД органів черевної порожнини незначне збільшення розмірів печінки виявлено в 30 (37,0%) пацієнтів, заокруглений край та підвищення її ехогенності - в 63 (77,8%), ущільнення паренхіми печінки - в 3 (3,7%) осіб, дорзальне стихання ехосигналу – в 13 (16,1%). Зміни жовчного міхура при УЗ-обстеженні проявлялися дифузним ущільненням та потовщенням до 3-5 мм його стінки в 60 (74,1%) та наявністю в ньому осаду – в 68 (83,9%) хворих.

Біохімічні визначення (активність каталази, вміст відновленого глутатіону (ВГ), малонового альдегіду (МА) в крові, концентрація СК в крові та сечі, протеоліз низькомолекулярних (ПНМП), високомолекулярних протеїнів (ПВМП), колагенолітична активність плазми (КАП), сумарна (СФА), неферментативна (НФА), ферментативна фібринолітична активність (ФФА) плазми) проведені впродовж 24 годин із 4-годинним інтервалом за стандартними методиками до та після лікування. Комплекс біохімічних досліджень (рівень загального й прямого білірубіну, концентрація холестерину, тригліцеридів, альбуміну, загального білка, сечовини, креатиніну, активність АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЛФ, ГГТП) здійснювали на біохімічному аналізаторі „Ultra” (фірма „Коnе”, Фінляндія). Ультразвукове дослідження печінки і жовчного міхура здійснювали на ультразвуковому діагностичному апараті „Shimadzu SDU 500”.

	Математичну обробку даних (варіаційний та кореляційний аналізи) провели на ІВМ РС Реntium ІV за допомогою набору програм Microsoft Excel’ХР, Statistica® 5.1 (StatSoft, Inс., США). Оцінку характеру ритмів показників, проводили з використанням індивідуального та групового Косинор-аналізу, на базі програми Chronos-Fit (Гейдельберг, Німеччина, 2002 р).

Результати досліджень та їх обговорення. 

При аналізі хронограми активності каталази крові у хворих на подагру майже в усіх часових вимірах (за винятком 14.00) її активність виявилася нижчою за таку у групи здорових осіб (рис.1). В останніх найвищі значення активності каталази виявлено у вечірні та нічні години (18.00-2.00), тоді як у пацієнтів в цей час спостерігали зниження її активності. Суттєвих змін зазнавала середньодобова активність даного ферменту – за подагри вона знижувалася на 32,6%. 

При порівняльній оцінці ритмологічної організації всіх біохімічних показників залежно від наявності супутньої патології ГБС (хронічний гепатит та хронічний некалькульозний холецистит) між даними нозологіями статистично достовірних відмінностей виявлено не було. Тому подальший аналіз добової організації проводився у групі, яка включала обидві нозології ГБС. Порівняльний аналіз ритмів активності каталази в пацієнтів із відсутністю/наявністю супутніх уражень ГБС виявив зниження середньодобового показника на 16,7% за наявності супутньої патології щодо пацієнтів без такої. Якщо у хворих без ураження ГБС о 18.00 та о 2.00 спостерігали деяке зростання активності даного ферменту, то в пацієнтів із супутньою патологією ГБС його активність виявилася низькою у всі нічні виміри (22.00-6.00).

Добовий ритм ВГ у крові здорових характеризувався зниженням його рівня в денний час та підйомом – у вечірні та нічні години (22.00-2.00) (рис.2). Середньодобовий вміст даного показника за подагри зменшувався незначно (на 16,3%); але нічний час, для якого властиве поповнення запасів антиоксидантів, характеризувався зниженням його рівня. 

Наявність супутньої патології ГБС зменшувала середньодобовий вміст ВГ на 24,4% порівняно з хворими без їх наявності, але хронограма виявилася майже синфазною зі здоровими, за винятком 10.00, коли спостерігали незначне зростання рівня даного показника.

Оцінка рівня МА в крові здорових осіб та хворих на подагру виявила підвищення його вмісту в останніх - як середньодобового (збільшився на 28,3%), так і у всі часові проміжки проти рівня здорових осіб (рис.3). У пацієнтів швидше наставав пік його рівня в крові (о 14.00), тоді як у здорових осіб - пізніше (о 18.00) та знижувався у нічні години (22.00-6.00), чого не спостерігали у дослідної групи. Наявність супутньої патології ГБС призводила до зростання вмісту даного показника в крові хворих на подагру в першій половині дня та до зниження - в нічний проміжок часу. Відсутність уражень органів ГБС характеризувалася зниженням його вмісту в крові в передранкові години (6.00-10.00) та майже досягнення рівня здорових о 10.00.

Аналіз ритмічної організації концентрації СК у плазмі крові хворих на подагру дозволив виявити зростання середньодобової концентрації на 51,9% за рахунок збільшення вмісту у всіх часових проміжках проти рівня здорових осіб (рис.4). Максимальне значення даного показника виявили о 10.00.

Хронограма концентрації СК у плазмі крові за наявності супутніх уражень органів ГБС характеризувалася незначним збільшенням середньодобового значення. За відсутності супутніх уражень ГБС концентрація СК у крові була нижчою та о 6.00 відповідала значенням у здорових осіб. 

Ритми концентрації СК у сечі у хворих на подагру та здорових осіб мали інверсний характер. У здорових найнижчі значення СК у сечі впродовж доби спостерігали у денний проміжок часу, а саме о 10.00-18.00 (рис.5). В цей час у хворих на подагру виявили максимальну концентрацію даного показника. Середньодобові значення обох груп між собою не відрізнялися.

За наявності супутніх уражень органів ГБС виявили підвищення концентрації СК у сечі в ранкові години (10.00), але без змін середньодобових значень. Відсутність супутньої патології ГБС характеризувалася зсувом фази з 10.00-14.00 на 18.00. 

Ритми ПНМП і ПВМП у хворих на подагру характеризувалися незначним зростанням середньодобових значень (відповідно на 16,5% і на 15,2%) проти групи здорових осіб за рахунок збільшення даного показника у всі часові періоди (рис.6). 

Відмінностей середньодобової активності ПНМП і ПВМП, а також хронограм залежно від наявності супутніх уражень ГБС не встановили.

Оцінка ритму КАП виявила більш, ніж удвічі зростання даного показника у хворих на подагру (середньодобова активність збільшилася в 2,3 раза проти групи здорових осіб за рахунок підвищення її активності у всіх вимірах) (рис.7). Максимальні значення КАП у дослідній групі виявили о 10.00, тоді як у здорових осіб - о 22.00. Наявність супутніх уражень органів ГБС надавало КАП ультрадіанний характер ритму. 

Порівняльний аналіз хронограм СФА, ФФА і НФА (рис.8) показав, що у здорових осіб дані показники характеризувалися незначними амплітудними змінами впродовж доби, тоді як у пацієнтів виявили збільшення активності цих процесів у 2,1 раза з максимумами о 10.00. Наявність супутньої патології з боку ГБС призводила до незначного зростання СФА, ФФА і НФА впродовж всієї доби.

Наявність тофусів супроводжувалася зниженням рівня ВГ у крові, концентрації СК у сечі, СФА плазми крові та підвищенням активності каталази крові, концентрації СК у крові і КАП. Тривалість хвороби більше 10 років характеризувалася зниженням про- і антиоксидантного стану крові, концентрації СК у сечі, СФА і підвищенням КАП крові. У хворих на подагру з віком підвищується активність каталази крові, концентрація СК у крові та СФА та знижується – концентрація СК у сечі і КАП. Наявність тофусів, більша тривалість хвороби та вік хворих на інші біохімічні параметри достовірно не впливали.

Встановлена наявність прямого кореляційного зв’язку між концентрацією СК і вмістом МА (r=+0,76, р<0,05), рівнем загального білірубіну і ПНМП (r=+0,51, р<0,05) та активністю ЛДГ (заг.) і МА крові (r=+0,56, р<0,05).

При додатковому призначенні до основних терапевтичних схем лікування фітоліту і холіверу досягнуто прискорення, порівняно з групою порівняння, регресу клінічних проявів. 

Після стандартного лікування добовий ритм активності каталази характеризувався незначними амплітудними змінами впродовж доби та зниженням її активності на 27,3%, особливо ввечері. Додаткове призначення хворим фітоліту та холіверу сприяло істотному (на 54,9% та 49,8% відповідно) підвищенню середньодобового рівня даного показника, і вечірні та нічні години (22.00-2.00) характеризувалися більшою активністю каталази в крові.

Після стандартного лікування спостерігали зниження вмісту ВГ на 10,8% впродовж доби. Включення до лікувального комплексу фітоліту і холіверу характеризувалося підвищенням та майже досягненням рівня зазначеного параметра у здорових осіб. Середньодобові значення рівня ВГ збільшилися на 27,3% після лікування фітолітом та на 21,2% - після лікування холівером. Застосування фітоліту та холіверу сприяло підвищенню рівня даного тіолового білка у вечірні години (22.00), на відміну від хворих до лікування, в яких у цей період часу спостерігали зниження його рівня.

Після стандартного лікування вміст МА знизився на 20,8% і лише незначно перевищував значення у здорових. Додаткове призначення до лікувального комплексу фітоліту та холіверу сприяло більш вираженому зниженню його рівня – на 16,7% і на 20,9% відповідно. 

Стандартне лікування супроводжувалося тенденцією до незначного підвищення концентрації СК у крові хворих на подагру з максимальними її значеннями в нічні та ранкові години (2.00-10.00). Додаткове призначення до лікувального комплексу фітоліту призвело до нормалізації її рівня в крові (середньодобовий показник знизився на 14,5%). Меншу гіпоурикемічну дію виявив холівер. При додатковому його призначенні хворим концентрація СК у крові знизилася на 11,5% і лише у певні часові виміри відповідала значенням норми. 

Фітоліт і холівер призводили до збільшення концентрації СК у сечі. При додатковому включенні до лікувального комплексу фітоліту концентрація даного показника у сечі збільшилася на 29,6%, холіверу – на 13,5%, тоді як за стандартного лікування – лише на 7,9%.

Як стандартне лікування, так і додаткове застосування фітоліту та холіверу, сприяли зниженню ПНМП, але більш виражене його зменшення виявили при застосуванні холіверу, і менш – фітоліту. Так, стандартний лікувальний комплекс призводив до зниження ПНМП на 21,2%, додаткове застосування холіверу - на 28,6%, фітоліту – на 24,6%. Хворі, які отримували стандартне лікування, характеризувалися зниженням ПНМП лише в ранкові години (6.00). Включення до лікувального комплексу фітоліту сприяло зниженню активності процесу у денний період часу, а холіверу – впродовж всієї доби. 

Середньодобовий рівень ПВМП за стандартного лікування порівняно з вихідними даними знижувався на 19,3% і характеризувався незначними амплітудними змінами впродовж доби. Середньодобове значення даного показника зменшилося на однакову величину (25,8%) при додатковому включенні до лікувального комплексу фітоліту та холіверу. Максимальне значення при застосуванні холіверу виявили о 14.00 та 18.00. У ці години на фоні прийому фітоліту ПВМП характеризувався найнижчими значеннями.

Застосування стандартного лікування призвело до зниження КАП на 33,3% порівняно з хворими до лікування. Профілі даного показника після курсового прийому фітоліту та холіверу були синфазними, а середньодобова активність знижувалася вдвічі (в 1,9 раза за курсового прийому фітоліту і в 2,3 раза – холіверу). 

СФА, НФА, ФФА виявляли однакові зміни як після проведеного стандартного лікування, так і при додатковому включенні до його складу фітоліту і холіверу. В цілому ж, активність процесу порівняно з хворими до лікування знизилася майже вдвічі і відповідала значенням у здорових осіб. 

Після проведеного лікування виявлено нормалізацію рівня загального білірубіну в плазмі крові хворих, які вживали фітоліт і холівер. Так, у хворих, які приймали фітоліт його рівень знизився на 37,1%, а в пацієнтів, які вживали холівер - на 39,1%. Стандартне лікування призводило лише до незначного зменшення концентрації загального білірубіну (на 9,9%). 

Вміст прямого білірубіну в плазмі крові хворих всіх груп знаходився в межах норми. Після лікування спостерігали незначне його зменшення, причому у пацієнтів основних підгруп воно виявилося суттєвішим. 

Позитивний вплив виявлено і на показники ліпідного обміну. При застосуванні в комплексній терапії препарату фітоліт виявлено зменшення вмісту в плазмі крові холестерину на 14,8% та тригліцеридів на 19,3%, тоді як у хворих групи порівняння дані показники зменшилися відповідно на 3,4% і 3,6%. Холівер сприяв більш вираженому зниженню концентрацій даних параметрів. Після проведеного курсу лікування з його застосуванням концентрації в плазмі крові холестерину та тригліцеридів знизилися відповідно на 16,1% та на 26,8% та відображали верхню межу норми.

Тенденцію до незначного покращення виявлено і при дослідженні білковосинтезуючої функції печінки. Так, у хворих після курсового прийому фітоліту та холіверу збільшився вміст альбуміну та загального білку. 

Додаткове призначення хворим фітоліту та холіверу сприяло нормалізації активності у плазмі крові таких ферментів як АСТ, АЛТ, ЛДГ та ГГТП. Більш виражена дія притаманна холіверу. Так, після його застосування активність АСТ знизилася на 45,6%, АЛТ – на 52,4%, ЛДГ – на 34,4%, ГГТП – на 65,3%, тоді як після вживання фітоліту – відповідно на 34,9%, 48,2%, 28,8%, 56,9%, а в пацієнтів групи порівняння - на 22,6%, 37,8%, 8,7%, 14,5%.


ВИСНОВКИ



У дисертаційній роботі подане теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, а саме вивчення особливостей хроноритмів біохімічних процесів крові, сечі та перебігу подагри у хворих із супутнім ураженням ГБС. Запропоновано нові діагностичні критерії загострення подагричного артриту, а також вдосконалено існуючі терапевтичні схеми лікування із включенням до них фітоліту та холіверу.

				При клінічному, лабораторному, інструментальному обстеженні хворих на подагру патологія ГБС виявлена у 77,8% хворих. Хронічний гепатит діагностовано у 77,8% хворих, хронічний некалькульозний холецистит – у 74,1%. Прихований перебіг ураження органів даної системи встановлено у більш ніж половини хворих, що свідчить про необхідність поглибленого лабораторно-інструментального обстеження цього контингенту пацієнтів в гастроентерологічному напрямку.

				У хворих на подагру в період загострення мають місце зміни добових ритмів, що характеризують параметри антиоксидантного захисту, інтенсивність перебігу вільнорадикальних процесів, протеолізу, фібринолізу крові, а також концентрацію СК у крові та сечі. Максимальні достовірні порушення параметрів антиоксидантного захисту розвиваються у нічні години (зниження активності каталази та рівня ВГ крові), прооксидантного стану - у денний проміжок часу (зростання вмісту МА у крові), пуринового обміну - у ранкові години (6.00-10.00) (зростання концентрації СК у крові), процесів протеолізу – у ранкові та вечірні години (10.00 і 18.00), колагенолізу та фібринолізу – у ранкові години (10.00). 

				Добова організація концентрації СК у сечі здорових осіб та хворих на подагру виявилися інверсними, що може слугувати додатковим параметром діагностики загострення подагричного артриту.

				Наявність супутніх уражень ГБС у хворих на подагру супроводжується зниженням антиоксидантного захисту організму (середньодобової активності каталази крові на 16,7% і рівня ВГ на 24,4%), високою концентрацією СК у крові впродовж доби, активацією прооксидантної системи (зростання вмісту МА крові в першій половині дня та зниження – в нічний проміжок часу), посиленням процесів протеолізу та потребує додаткової корекції у лікуванні. 

				Застосування фітоліту в комплексному лікуванні хворих на подагру з супутнім ураженням ГБС виявляє виражену гіпоурикемічну і антиоксидантну дію, помірну - гіполіпідемічну і гепатопротекторну, сприяє нормалізації процесів колагенолізу і протеолізу.

				 Включення до комплексного лікування хворих на подагру з супутньою патологією ГБС холіверу виявляє виражену гепатопротекторну, гіполіпідемічну, антиоксидантну дію, помірну – гіпоурикемічну, призводить до нормалізації процесів колагенолізу і протеолізу.


ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ



			 Враховуючи несприятливий вплив супутніх уражень ГБС на перебіг подагри та з метою ранньої діагностики ураження органів даної системи всім хворим на подагру рекомендовано проведення УЗД печінки і жовчного міхура та дослідження активності печінкових ензимів (АЛТ, АСТ, ЛДГ, ГГТП).

			 Для адекватної оцінки пуринового обміну і призначення гіпоурикемічних засобів визначення концентрації СК у крові доцільно додатково проводити у другій половині дня, а саме о 14.00.

			 З метою додаткової діагностики загострення подагричного артриту доцільним є дослідження в якості лабораторного маркеру концентрації СК у сечі в 1-2 доби подагричної атаки в добовому аспекті.

			 Хворим на подагру із супутнім ураженням ГБС у лікувальний комплекс рекомендовано додаткове призначення препаратів фітоліт або холівер по 2 табл. 3 рази на день за 30 хв до або під час їжі впродовж двох тижнів. 

	
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

	

			 Пішак О.В., Арич Г.І. Добові ритми про- та антиоксидантної систем крові у хворих на подагру в період загострення // Буковинський медичний вісник.–2006.–Т.10, №4.–С.141-143.

			 Арич Г.І. Ефективність холіверу в комплексній терапії хворих на подагру з супутнім ураженням панкреато-біліарної системи // Галицький лікарський вісник.–2007.-№2.-С.5-8.

			 Пішак О.В., Арич Г.І. Динаміка добових ритмів концентрації сечової кислоти в крові та сечі у хворих на подагру у зв’язку з лікуванням // Буковинський медичний вісник.–2005.–Т.9, №2.-С.198-200.

			 Пішак О.В., Волошин О.І., Арич Г.І. Застосування фітоліту в комплексній терапії хворих на подагру // Фітотерапія.-2007.-№2.-С.37-40.

			 Пішак О.В., Арич Г.І. Оцінка ефективності стандартних терапевтичних схем у хворих на подагру в добовому аспекті // Актуальні питання клін. та експеримент. медицини. Матер. 86-ої підсумк. конф. науковців БДМУ.-Чернівці.-2005.-С.26-30.

			 Патент №22662А, МПК А61К31/00. Спосіб лікування подагричного артриту / О.В.Пішак, О.І.Волошин, Г.І.Арич.-Заявл. 08.12.2006. Опубл. 25.04.2007. Бюл.№5.–С.4. 

				 Pishak O.V., Arych H.I. Daily rhythms of uric acid levels in blood serum and urine in acute gouty arthritis // Third International Scientific Conference of Medical Students and Young Doctors.-Bialystok, 2007.-P.40-41.

			 Пішак О.В., Арич Г.І. Добова організація параметрів антиоксидантної та прооксидантної систем, процесів протеолізу та фібринолізу в крові хворих на подагру // Тези доповідей ювілейного VІІІ з’їзду ВУЛТ.–Київ, 2005.-С.82-83. 

			 Арич Г.І. Добові ритми деяких біохімічних показників плазми крові у хворих на подагру під час загострення // Матер. всеукр. наук.-практ. конф. „Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології”.–Вінниця, 2006р.–С.95.

				Пішак О.В., Арич Г.І. Хроноаспекти визначення ефективності лікування хворих на подагру // Матер. ХІ конгресу СФУЛТ.-Полтава-Київ-Чікаго, 2006.-С.298.

					Пішак О.В., Арич Г.І., Сенюк Б.П. Досвід застосування холіверу в хворих на подагру з супутнім ураженням панкреато-біліарної системи // Українські медичні вісті.-2007.-Т.7,№1-2.-С.332-333.

					Пішак О.В., Волошин О.І., Арич Г.І. Вплив фітоліту на перебіг подагри у хворих з супутнім ураженням панкреато-біліарної системи // Biomedical and Biosocial Anthropology.-2007.-№8.-Р.161-162.

					Пішак О.В., Арич Г.І., Захарчук Т.В. Вплив холіверу на біохімічні показники крові в хворих на подагру // Матеріали міжнар. наук.-практичн. конф. „Актуальні теоретичні та клінічні аспекти фітотерапії”.–Ужгород, 2007.–С.126-129.

					Волошин О.І., Пішак О.В., Арич Г.І. Особливості добової динаміки біохімічних показників крові під час гострого подагричного артриту // Biomedical and Biosocial Anthropology.-2006.-№7.-С.191.

		
АНОТАЦІЯ

		

		Арич Г.І. Клінічно-патогенетичні особливості перебігу подагри у хворих з ураженням гепатобіліарної системи та шляхи їх корекції. – Рукопис.

		Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика, Київ, 2008.

		Дисертація присвячена вивченню хроноритмологічних аспектів перебігу подагри у хворих з супутнім ураженням ГБС на підставі аналізу добових коливань біохімічних параметрів та удосконаленню комплексного лікування шляхом включення до лікувального комплексу фітоліту і холіверу.

		Встановлено, що подагра характеризується часовою дезорганізацією вмісту СК в крові і сечі, параметрів про- та антиоксидантного гомеостазу, протеолізу, фібринолізу крові. Характеристики профілів концентрації СК в сечі можна використовувати з метою ранньої діагностики загострення подагричного артриту. Включення до лікувального комплексу фітоліту і холіверу виявляє гіпоурикемічну, гепатопротекторну, гіпохолестеринемічну, антиоксидантну властивості. 

		Ключові слова: подагра, хроноритми, гепатобіліарна система, фітоліт, холівер.

		
АННОТАЦИЯ

		

		Арич Г.И. Клинико-патогенетические особенности течения подагры в больных с поражением гепатобилиарной системы и пути их коррекции. – Рукопись.

		Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л.Шупика, Киев, 2008. 

		Диссертация посвящена изучению хроноритмологических аспектов течения подагры у больных с сопутствующим поражением ГБС на основании анализа суточных колебаний биохимических параметров и усовершенствованию комплексного лечения путем включения к базисному лечебному комплексу фитолита и холивера. В работе использованы клинические, биохимические, инструментальные (ультразвуковое обследование печени, желчного пузыря), статистические (компьютерный вариационный и корреляционный анализы) методы исследования. 

		Обследован 81 больной первичной подагрой в возрасте от 35 до 74 лет. При клиническом, лабораторном, инструментальном обследовании у 77,8% больных выявленные признаки, которые свидетельствуют о нарушении функции органов ГБС. Повышение уровня общего билирубина выявлено у 23,5% больных, АСТ - в 77,8%, АЛТ - в 76,5%, триглицеридов – в 49,4%, ГГТП – в 75,3%. При ультразвуковом обследовании у 77,8% пациентов выявлено повышение эхогенности печени, в 37,0% - незначительное увеличение размеров печени, в 16,1% - дорзальное стихание эхосигнала, в 74,1% - диффузное уплотнение и утолщение стенки желчного пузыря до 5 мм, в 83,9% - наличие в нем осадка. Скрытый характер поражения органов данной системы установлено в более чем половины больных.

В больных подагрой во время обострения имеет место снижение активности каталазы и уровня ВГ крови на протяжении всех суток и повышения содержания МА в крови. Концентрация МК в крови больных подагрой оказалась наивысшей в 10.00 и в 14.00, что требует коррекции у проведении исследования данного показателя с целью устранения ошибок в диагностике. 

Хронограммы концентрации МК в моче больных подагрой и здоровых лиц оказались инверсными. Характеристики профилей концентрации МК в моче можно использовать с целью ранней диагностики обострения подагрического артрита.

Ритмы ПНМП и ПВМП у больных подагрой характеризовались незначительным ростом среднесуточных значений за счет увеличения данного показателя во все часовые периоды. Отличий среднесуточной активности ПНМП и ПВМП, а также хронограм в зависимости от сопутствующих поражений ГБС, не установили.

Оценка ритма КАП выявила более, чем вдвое рост данного показателя у больных подагрой. Максимальные значения КАП выявили о 10.00, тогда как в группы здоровых лиц о 22.00. Наличие сопутствующих поражений органов ГБС предоставляло КАП ультрадианный характер ритма. 

Сравнительный анализ хронограм СФА и НФА показал, что в группе здоровых лиц данные показатели характеризовались незначительными амплитудными изменениями на протяжении суток, тогда как у пациентов выявили в 2,1 раза увеличения активности этих процессов с максимумами в 10.00. Наличие сопутствующей патологии со стороны ГБС приводило к незначительному росту СФА и НФА на протяжении суток. 

Наличие сопутствующих поражений ГБС у больных подагрой сопровождалось снижением антиоксидантной защиты организма (среднесуточной активности каталазы крови на 16,7% и уровня ВГ на 24,4%), высокой концентрацией МК в крови на протяжении суток, активацией прооксидантной системы (рост содержания МА крови в первой половине дня и снижение – в ночное время), усилением процессов протеолиза и нуждается в дополнительной коррекции в лечении. 

Наличие тофусов сопровождалось снижением уровня ВГ в крови, концентрации МК в моче, СФА плазмы крови и повышением активности каталазы крови, концентрации МК в крови и КАП, тогда как длительность болезни более 10 лет характеризовалась снижением про- и антиоксидантного гомеостаза крови, концентрации МК в моче и СФА и повышением только КАП крови. У больных подагрой с возрастом повышается активность каталазы крови, концентрация МК в крови и СФА и снижается – концентрация МК в моче и КАП. Наличие тофусов, длительность болезни и возраст больных на другие биохимические параметры достоверно не влияли.

Применение фитолита в комплексном лечении больных подагрой с сопутствующим поражением ГБС выявляет выраженную гипоурикемическое, антиоксидантное действие и умеренные гиполипидемическое и гепатопротекторные свойства. Включение к лечению больных подагрой с сопутствующей патологией ГБС холивера выявляет выраженную гепатопротекторное, гиполипидемическое, антиоксидантное и умеренное гипоурикемическое действие.

Ключевые слова: подагра, хроноритмы, гепатобилиарная система, фитолит, холивер.


SUMMARY



Arych H.I. Clinico-patogenetic features of gout in patients with hepatobiliary disorders and the ways of its correction. – Manuscript.

Thesis for obtaining the scientific degree of Candidate of Medical Sciences in specialty 14.01.02 – Internal Diseases. – National Medical Academy of Post-Graduate Education named after P.L.Shupyk, Kyiv, 2008.

The dissertation is dedicated to estimation of chronorhythmological aspects of clinics of gout and hepatobiliary pathology based on the diurnal fluctuations of the biochemical values.

Gout is characterized by time-related disorganization of urine uric acid concentration, serum pro-, antioxidant parameters, proteolysis, fibrinolysis. Profile features of urine uric acid concentration may be employed for the early diagnostic of acute gout attack.

Phytolytum and choliver added to the gout therapeutic complex shows hypouricemic, hepatoprotective, hypocholesterinemic, antioxidant properties and normalizes proteolysis, collagenolysis, fibrinolysis processes during acute gout attack.

Key words: gout, chronorhythms, hepatobiliary system, phytolytum, choliver.


ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ



АЛТ – аланінамінотрансфераза

АСТ – аспартатамінотрансфераза

ВГ – відновлений глутатіон

ГБС – гепатобіліарна система

ГГТП – гамма-глутамілтранспептидаза

КАП – колагенолітична активність плазми

ЛДГ – лактатдегідрогеназа

ЛФ – лужна фосфатаза

МА – малоновий альдегід

НФА – неферментативна фібринолітична активність

ПВМП – протеоліз високомолекулярних протеїнів

ПНМП – протеоліз низькомолекулярних протеїнів 

CК – сечова кислота 

СФА – сумарна фібринолітична активність

ФФА – ферментативна фібринолітична активність