Лекции - Патофизиология (патофизиология печени)

МЗиМП России

НОВОСИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ 

У Т В Е Р Ж Д А Ю

Зав. кафедрой патофизиологии профессор А.В.Ефремов "____" __________199___г. 

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРЕПОДАВАТЕЛЕЙ 

РАЗДЕЛ: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

ТЕМА: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ 

Разработал: доцент, к.м.н. Ф.Ф.Мизулин

Методическое указание утверждено на заседании

кафедры "___"______199__г. протокол N___ 

Новосибирск, 1995 г.

.

- 2 -

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Изучить общую этиологию и патогенез заболеваний печени, принципы диагностических функциональных проб и патогенетической терапии.

По окончании изучения темы студенты должны:

ЗНАТЬ: 1. Причины, механизмы развития и основные проявления цитолитического синдрома.

2. Особенности патогенеза и механизм функциональных проб при синдроме печеночной недостаточности.

3. Причины и особенности механизмов развития иммуновоспалительного синдрома.

4. Механизмы развития и основные проявления холестатического синдрома.

5. Этиологию, патогенез гепатитов и циррозов печени. Патогенез синдрома портальной гипертензии.

6. Особенности механизмов развития и показатели синдрома регенерации и опухолевого роста печени.

7. Особенности этиологии и патогенеза желтух у детей (пед.фак.).

8. Стоматологические проявления при недостаточности печени, их патогенез (стом.фак.).

УМЕТЬ: Дифференцировать отдельные виды желтух по данным определения желчных пигментов в крови и экскретах.

БЫТЬ ОЗНАКОМЛЕННЫМИ: с общими принципами диагностики и терапии заболеваний печени.

ПЛАН И РАСЧЕТ ВРЕМЕНИ ЗАНЯТИЯ

1. Вступительное слово преподавателя...................5мин

2. Методические и организационные указания

преподавателя по проведению занятия................15мин

3. Контроль теоретической подготовки студентов с помощью компьютерных

тестов и устного опроса............................45мин

4. Самостоятельная работа студентов под руководством преподавателя,

оформление протоколов.............................130мин

5. Обсуждение полученных результатов..................15мин

6. Заключительное слово преподавателя..................5мин 

- 3 -

ИТОГО: 215 мин

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОСНАЩЕНИЕ

I. Инструменты и оборудование:

1. Кимограф ........................................... 1

2. Рычажок Энгельмана ................................. 1

3. Серфинки ........................................... 2

4. Пробковая дощечка .................................. 1

5. Ножницы ............................................ 1

6. Пинцет ............................................. 1

7. Зажим Пеана ........................................ 2

8. Булавки ........................................... 15

9. Стаканчик на 50 мл ................................. 2

10. Шприц на 2 мл ...................................... 1

11. Секундомер ......................................... 1

12. Индукционная катушка или электростимулятор ......... 1

II. Химические реактивы и материалы:

1. Желчь .......................................... 10 мл

2. Азотная кислота концентрированная .............. 30 мл

3. 0,2% раствор соляной кислоты .................. 100 мл

4. Раствор Рингера ............................... 100 мл

5. 0,65% раствор хлористого натрия ............... 100 мл

III. Животные:

1. Лягушки ......................................... 4 шт

IV. Таблицы:

1. Схема обмена желчных пигментов.

2. Содержание желчных пигментов в крови при различных желтухах (по Тодорову).

3. Распределение индикаторных ферментов в субклеточных образованиях гепатоцитов.

4. Методы исследования в гепатологии.

5. Наследственные формы желтул.

6. Печеночно-кишечный кругооборот уробилиногена.

ВСТУПИТЕЛЬНОЕ СЛОВО ПРЕПОДАВАТЕЛЯ

В последние два десятилетия значительно возросло число больных с острыми и хроническими заболеваниями печени. Они выявляются

- 4 -

в связи с экстремальными состояниями: при сосудистых катастрофах,

отравлениях и ожогах, при ишемии миокарда, после операций, наследственной патологии и т.д. Нарушения функций печени при самых различных патологических состояниях всегда в той или иной степени затрагивают большой круг обменных, гормональных и гемостатических расстройств. Проявления различных заболеваний печени несут в себе черты неспецифичности. Поэтому в гепатологии общепринятым считается синдромный принцип классификации заболеваний печени. Классификация проб печени также проводится по синдромному принципу, т.е. по сущности нарушений, которые эти пробы отражают.

МЕТОДИЧЕСКИЕ И ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ УКАЗАНИЯ ПРЕПОДАВАТЕЛЯ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ЗАНЯТИЯ

Преподаватель объясняет порядок проведения занятия.

Первая часть включает в себя программированный контроль знаний студентов и теоретический опрос.

Вторая часть занятия - самостоятельная работа студентов под руководством преподавателя и обсуждение полученных результатов.

КОНТРОЛЬ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ ПОДГОТОВКИ СТУДЕНТОВ

1. Программированный контроль (приложение 1).

2. Решение задач (приложение 2).

3. Опрос по следующим вопросам:

ВОПРОСЫ ДЛЯ ПОВТОРЕНИЯ

1. Общая характеристика функциональной морфологии печени.

2. Роль печени в поддержании гомеостаза - участие в обменных процессах, пищеварения, гемостаза и др.

3. Роль печени в ферментологическом гомеостазе.

4. Роль печени в обмене желчных пигментов.

5. Обмен билирубина в организме.

ВОПРОСЫ К ЗАНЯТИЮ

1. Основные виды, причины и механизмы развития цитолитического синдрома. Оценка "Ферментов повреждения".

2. Гепатодепрессивный и гепатергический синдромы, особенности патогенеза и основные функциональные пробы.

3. Печеночная кома, виды и особенности механизмов развития.

4. Патогенез и последствия иммуновоспалительного синдрома.

5. Механизмы  развития и основные проявления синдрома портальной 

- 5 -

гипертензии.

6. Патогенез синдрома регенерации и опухолевого роста печени, его индикаторы.

7. Причины и механизмы развития холестатического синдрома.

8. Классификация желтух, особенности механизмов развития.

9. Изменение содержание желчных пигментов в крови, моче и фекалиях при различных видах желтух.

10. Клиническое значение отдельных видов желтух.

САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА  СТУДЕНТОВ

ПОД РУКОВОДСТВОМ ПРЕПОДАВАТЕЛЯ

ОПЫТ 1. Определить вид экспериментальной желтухи с помощью качественного определния билирубина крови по диазореакции Ван-ден-Берга.

Билирубин при взаимодействии с диазореактивом Эрлиха дает розоватое окрашивание. Реакция выполняется в двух вариантах: прямой и непрямой.

_Прямая реакция .: в пробирку помещают 1 мл сыворотки крови и добавляют 2 мл дистиллированной воды и  5  кап.  диазореактива  Эрлиха (Реактив 1.  Сульфаниловой кислоты 0,2 г. + концентрированной соляной кислоты 3 г.  + дистиллированной воды 200  мл;  Реактив  2. 0,5% раствор  азотнокислого натрия.  Перед определением смешивают 10 мл реактива 1 с 0,3 мл реактива 2).

Если розовое окрашивание развивается в течение минуты - реакция прямая, быстрая. Развитие порозовения за пределами одной минуты оценивают прямую реакцию как замедленную.

_Непрямая реакция .: в пробирку помещают 1 мл сыворотки крови, 2 мл 96% этанола и 5 кап. диазореактива Эрлиха. Развитие розового ок-

рашивания оценивается как непрямая реакция Ван-ден-Берга.

Обсуждение полученных результатов.

Качественная реакция на билирубин с диазореактивом Эрлиха применяется для 2ди 0фференциальной диагностики желтух.

При этом прямая быстрая реакция свидетельствует о гипербилирубинемии за счет преимущественно билирубиндиглюкуронида (подпеченочная желтуха), прямая замедленная - за счет преимущественно билирубинмоноглюкуронида (печеночная желтуха), а непрямая реакция

- за счет неконьюгированного билирубина (надпеченочная желтуха). 

- 6 -

ОПЫТ 2. Влияние желчи на скорость двигательного рефлекса у лягушки.

Лягушку декапитируют и подвешивают за нижнюю челюсть на штативе. Через 5-10 мин после декапитации лапку лягушки опускают в 0,2% раствор соляной кислоты. Определяют время, через которое возникает двигательная реакция на раздражение кислотой. После нескольких повторных раздражений устанавливают среднее латентное время реакции.

В лимфатический мешок лягушки вводят 0,5-1,0 мл цельной желчи. Через 15-20 мин повторяют опыт с раздражением лапки соляной кислотой. Устанавливают изменение латентного времени рефлекса после введения желчи.

Обсуждение полученных результатов.

Удлинение скрытого времени рефлекса при раздражении лапки лягушки соляной кислотой связано с тем, что желчь замедляет проведения возбуждения по седалищному нерву. Для решения вопроса, какая часть рефлекторной дуги поражена желчью, индукционным током раздражают центральный и периферический отрезки перерезанного седалищного нерва.

ОПЫТ 3. Влияние желчи на ритм сердечной деятельности лягушки.

Обездвиженную лягушку фиксируют на дощечке брюшком кверху, вскрывают грудную клетку и обнажают сердце. Верхушку сердца при помощи серфинки соединяют с рычажком Энгельмана. На ленте кимографа записывают ритм и амплитуду сердечных сокращений. Затем, на сердце лягушки с помощью пипетки наносят несколько капель желчи в различных концентрациях (1:10; 1:5; 1:2; цельную желчь). Последовательно записывают на ленте кимографа изменения сердечного ритма при разных разведениях желчи.

Обсуждение полученных результатов.

Желчь, снижая проведение возбуждения по нервным волокнам, вызывает уменьшение частоты и амплитуды сердечных сокращений.  Степень брадикардии прапорциональна разведению желчи.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНОЕ СЛОВО ПРЕПОДАВАТЕЛЯ

Печень, в принципе, представляет собой центральную химическую лабораторию организма,  что и определяет ее ведущую роль во многих жизненноважных процессах, направленных на поддержание гомеостаза. Проявления различных заболеваний печени носят, как правило,

- 7 -

неспецифический характер.

Поэтому, только совокупность исследований позволяет решать вопросы этиологии и нозологической принадлежности того или иного патологического процесса, активности его и функционального состояния печени.

РАСЧЕТ КПД (АКТИВНОСТИ) СТУДЕНТА

НА ЗАНЯТИИ 

		ЭТАПЫ ЗАНЯТИЯ	| ВРЕМЯ| УРОВЕНЬ |	КОЛ-ВО СТУДЕНТОВ

|  мин |УСВОЕНИЯ |   актив  |  пассив 

				1. Вступительное слово   |   5  |	1	|	|	12

				преподавателя	|	|	|	| 

			2. Объяснение преподава- |	|	|	|

			телем порядка проведе-|	|	|	|

			ния занятия, цели и   |  5	|    1	|	|    12

			методические указания |	|	|	|

			проведения эксперимен-|	|	|	|

			тальной работы        |	|	|	| 

				3. Контроль исходного	|	|	|	|

			уровня знаний путем:  |	|	|	|

		- тестового контроля  |  20  |   1,2   |	12	|

				- устного опроса	|  25  |   1,2   |	7	|	5 

			4. Проведение студентами |	|	|	|

			экспериментальной ра- |  45  |	|	12	|

			боты под руководством |	|	|	|

				преподавателя	|	|	|	| 

				5. Контроль конечного	|	|	|	|

				уровня знаний студен- |  10  |	2	|	12	|

			тов путем решения си- |	|	|	|

				туационных задач	|	|	|	| 

				6. Обсуждение полученных |  10  |	2	|	12	|

				результатов	|	|	|	| 

- 8 - 

Планируемый коэффициент полезного действия расчитывается по формуле:

КПД=-------------- 

	где:	- количество активно работающих студентов;

- продолжительность времени активной работы студентов;

- общее количество студентов;

- общая продолжительность занятия. 

Л И Т Е Р А Т У Р А

Основная:

1. Патологическая физиология /под ред.А.Д.Адо и Л.М.Ишимовой.-М.,Медицина.-1980.

2. Патологичекая физиология /под ред. А.Д.Адо,В.В.Новицкого-Томск,1994/.

3. Лекции по патофизиологии.

Дополнительная:

1. Лейтес С.М., Лаптева Н.Н. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы. М., 1967.

2. Бондарь З.А. Клиническая гепатология. М., 1970.

3. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии. Р., 1975.

4. Гальперин Э.И., Сомендяева М.И. и др. Недостаточность печени. М., 1978.

5. Логинов А.С., Блок Ю.Е., Хронические гепатиты и циррозы печени, М., 1987.

6. Хазанов  А.И.  Функциональная диагностика болезней печени.

М., 1988.

7. Шулутко Б.И.  Болезни печени и почек. СПб., 1993.

.

Основные понятия к теме:

"ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ".

Практически любые виды пат 4о 0логии печени характеризуются системными проявлениями.Нарушение функций печени всегда в той или

иной степени затрагивает большой круг  обменных,  гормональных  и

соматических расстройств.Проявления заболеваний печени характеризуются неспецифичностью.

В связи с этим выделение отдельных видов патологии печени проводят по сущности нарушений гепатобилиарной системы и по функциональным пробам, которые эти нарушения отражают - по синдромному принципу.

1. ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

а) цитотоксический цитолиз;

б) иммуноцитолиз;

в) гидростатический цитолиз;

г) гипоксический цитолиз;

д) опухолевый цитолиз;

е) нутриитивный цитолиз.

Индикаторные тесты синдрома - выявление "ферментов повреждения" - АлТ, АсТ (трансаминаз), лактат- и глутамат дегидрогеназ.

2. СИНДРОМ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

а) истинная (печеночноклеточная)

б) печеночная энцефалопатия (портосистемная энцефалопатия или аммиачная кома)

в) электролитная (гипокалемическая) кома.

ГЕПАТОДЕПРЕССИВНЫЙ СИНДРОМ (малая печеночная недостаточность)

- это любые нарушения функций печени без энцефалопатий. ГЕПАТАРГИЯ - большая печеночная недостаточность - характеризуется состоянием функциональной недостаточности с энцефалопатией, а также, в связи со снижением продукции прокоагулянтов, гемморагическим синдромом.

Индикаторы печеночной недостаточности делят на нагрузочные пробы и на пробы на оценку различных компонентов крови.

Нагрузочные пробы:

1) выделительная (бромсульфалеин, индоциан)

2) обезвреживающая (антипириновая, кофеиновая)

Оценка синтеза  прокоагулянтов и антикоагулянтов (фибриноген, 

- 2 -

протромбиновый индекс), синтеза белка (альбумин, компл 4е 0мент, фибронектин), показатели углеводног и липидного обменов.

3. МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ (иммуновоспалительный). Индикаторы - осадочные пробы (тимоловая, сулемовая), содер-

жание иммуноглобулинов.

4. СИНДРОМ ПОРТОКАВАЛЬНОГО ШУНТИРОВАНИЯ (портальной гипертензии).

а) подпеченочный блок (нарушения воротного кровотока);

б) внутрипеченочный блок (диффузные заболевания печени);

в) надпочечный блок (нарушение кровотока по печеночным венам) Индикаторы синдрома - содержание аммиака (60-70 мкмоль/л) и

фенолов (0,2-0,3 мг%).

5. СИНДРОМ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ И ОПУХОЛЕВОГО РОСТА ПЕЧЕНИ.

Индикатор синдрома - а-фетопротеин.

6. ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ.

а) желтушная форма;

б) безжелтушная форма.

Индикаторы синдрома - общий билирубин (8,5-20,5 мкмоль/л по методу Ван-ден-Берга) и его фракции.

ЖЕЛТУХА - окрашивание в желтый цвет кожи, склер и слизистых оболочек, вызванное отложением билирубина вследствие накопления его в крови.

Желтуха выявляется при уровне билирубина в плазме 32,2 мкмоль/л (2 мг%).

Ложная желтуха не связана с гипербилирубинемией.

Надпочечные желтухи развиваются при первичном нарушении эритропоэза, значительном распаде эритроцитов.Увеличивается преимущественно непрямой билирубин.При вторичном нарушении выведения билирубина увеличивается и прямой билирубин.

Печеночные желтухи связаны с повреждением гепатоцитов.Могут нарушаться разные звенья обмена с развитием внутрипеченочного билестаза:

а) изолированные или комбинированные нарушения захвата билирубина вследствие низкого уровня лигандина (при голодании, после введения рентгенконтрастных веществ, блокирующих лигандин);

б) нарушение входа в эндоплазматическую сеть (вариант Жильбе- 

- 3 -

ра);

в) нарушение конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой (физиологическая желтуха новорожденных и желтуха Криглер-Найара).

При всех этих вариантах в крови увеличивается содержание свободного билирубина и уменьшается содержание билирубина в желчи.

Подпеченочные желтухи - характеризуются нарушением выведения связанного билирубина через внепеченочные желчные протоки, это ведет к задержке и обратному забросу.Сопровождаются повышением давления во внутрипеченочных желчных протоках и накоплением билирубина во всем билиарном дереве и на уровне гепатоцита.

Печеночные паренхимотозные гипербилирубинемии.

Типа Жильбера.

В ее основе недостаточность глюкуронилтрансферазы, что приводит к неспособности гепатоцитов усваивать неконъюгированный билирубин или превращать моноглюкуронид в диглюкуронид.Отмечается также поражение синусоидальных мембран, дефицит цитоплазматических белков печеночной, связывающих холефильные органические анионы.

Типа Криглер-Найара.

1 тип - в основе полное или частичное отсутствие глюкуронилтрансферазы.Конъюгация минимальна, желчь не окрашивается, образующийся неконъюгированный билирубин накапливается в тканях мозга, вызывая интоксикацию.

2 тип - связан с незначительным дефицитом глюкуронилтрансферазы, течение доброкачественное.При этом желчь сохраняет нормальный цвет, желтуха не выражена.Поражение головного мозга незначительное.

Типа Дабина-Джонсона.

Повышается преимущественно связанный билирубин."Болезнь черной печени" - не столько желтуха и накопление билирубина, сколько меланоз печени за счет образования меланина в связи с извращением метаболизма адреналина в гепатоцитах.

Типа Ротора - семейная, хроническая конъюгированная гипербилирубинемия.Функции печени сохранены, гемолиза нет.Проявляется интермиттирующей желтухой.Течение доброкачественное.

.

Приложение 2

ЗАДАЧА 1

Больная 27 лет поступила в отделение с жалобами на слабость, головокружение, утомляемость, повышение температуры. За 10 дней до заболевания лечилась большими дозами аспирина и аскорбиновой кислоты по поводу ОРЗ.

При обследовании обнаружено: кожа бледная с лимонножелтым оттенком. Пальпа-

торно определяется увеличенная и уплотненная селезенка, печень на 2-3 см ниже реберной дуги.

Анализ крови: Er - 2500000/мкл, Hb - 80 г/л, рет.- 15%. Пойкилоцитоз, анизоцитоз, анизохромия. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена, L - 8000 4/ 0мкл.

Б-0, Э-5, Ю-2, П-6, С-57, Л-25, М-5%.

Сыворотка крови имеет желтоватую окраску, содержание свободного билирубина 10 мг% (нормальное содержание 3,42-10,52 мкмоль/л или 0,2-1,2 мг%).

Повышено содержание железа в сыворотке; моча и кал больной имеют темную окраску.

Моча - значительно пигментированна за счет уробилина. Билирубин в моче отсутствует.

Испражнения имеют насыщенный темный цвет вследствие значительного содержания стеркобилина.

Соотношение стеркобилина в кале и уробилиновых тел в моче 400:1 (в норме 10:1-20:1).

Проанализировав результаты обследования, объясните патогенез желтухи у больной.

ЗАДАЧА 2

Женщина 54 лет заболела внезапно. Появились боли в правом подреберьи очень сильные, режущие с иррадиацией в правое плечо, шею, правую лопатку. Беспокоила тошнота, несколько раз повторялась рвота. Температура 37,8 4 0С. Приступ купировался теплом и

спазмолитическими средствами.

Через месяц приступ повторился.  Продолжался три дня. Боли то утихали, то вновь усиливались. Больная госпитализирована.

При обследовании отмечается ожирение, ксантоматозные бляшки на верхних веках. Кожа, видимые слизистые желтушны. Живот вздут, при поверхностной пальпации наблюдается напряжение передней брюш-

- 2 -

ной стенки, особенно в области правого подреберья, резкая болезненность в этой области.

			Анализ крови:   Еr-4500000/мкл,	Нв-140	г/л,	рет.-1%,

L-13000/мкл.

Б-0, Э-2, ю-3, п-9, с-62, Л-20, М-4%, СОЭ-21 мм/час.

В крови определяется связанный билирубин, дающий прямую реакцию по Ван-ден-Бергу (15 мг%).

Моча имеет коричневую окраску с яркожелтой пеной. Определяется связанный (прямой) билирубин. Уробилиновых тел в моче нет.

Кал ахоличен, стеркобилин отсутствует.

Проанализировав результаты обследования, объясните патогенез желтухи у больной.

ПРИМЕЧАНИЕ: если общий билирубин сыворотки не превышает 4-6 мг% (68.4-102.6 мкмоль/л) обтурационная желтуха "неполная". Полная обтурационная желтуха сопровождается гипербилирубинемией выше 8-10 мг% (136.8-171 мкмоль/л).

ЗАДАЧА 3

Мужчина 37 лет, рабочий, связан с вредным производством (фосфор). Больным себя считает в течении 2-х лет. Последний месяц чувствует себя хуже. Беспокоят чувство тяжести в правом подреберьи, снижение аппетита, горечь во рту, тошнота, одышка, кровоточивость десен.

Больной астенического телосложения.  Кожа и слизистые желтушные. Цвет кожи шафраново-желтый с красноватым оттенком, на правом бедре кровоподтек.

При пальпации определяется край печени на 4-5 см ниже реберной дуги, умеренно плотный, слегка болезненный. Селезенка нерезко увеличена.

			Анализ крови:   Еr-3500000/мкл,	Нв-100	г/л,	рет.-1%,

Tr-17000/мкл, L-4000/мкл, Б-0, Э-2, ю-0, п-2, с-50, Л-40, М-6%, СОЭ-28 мм/час.

Снижено содержание протромбина и общего белка крови.  Гипохолестеринемия. Бромсульфаленовая проба слабоположительная.

В моче определяется связанный билирубин, желчные кислоты.

Содержание уробилиновых тел снижено.

Уменьшено выделение стеркобилина с калом, но полного обесцвечивания не наблюдается.

Объясните возможный патогенез желтухи у больного.