Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита - Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения

Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита - Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения

Профессор Н.В. Чичасова, К.А. Чижова, к.м.н. Е.В. Иголкина, к.м.н. Г.Р. Имаметдинова, чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов

ММА имени И.М. Сеченова

Исследования патогенеза воспалительного процесса при ревматоидном артрите (РА) за последние 20 лет позволяют считать, что Т– клетки играют ключевую роль как в развитии, так и в дальнейшем прогрессировании заболевания [1]. Именно с активацией Т–клеток связывают включение в воспалительный процесс некоторых других типов клеток (В–клеток, дендритных клеток, фибробластоподобных синовиоцитов), необходимых для поддержания воспаления и прогрессирования деструкции суставов, стимуляцию плазмоцитов, макрофагов, фибробластов к продукции провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ–1) [2]. 

Данный взгляд на патогенез РА направил усилия ученых на создание лекарств, способных регулировать пролиферацию активированных Т–клеток. Таким новым средством базисной терапии является лефлуномид (Арава) (производства фармацевтической компании Aventis, Германия), созданный специально для лечения РА. Лефлуномид угнетает синтез пиримидина de novo, ингибируя фермент дегидрооротатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата (рис. 1). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов приводит к торможению пролиферации активированных Т–клеток в фазе G1 клеточного цикла [3] и к изменению Т–клеточного аутоиммунного ответа; подавляется синтез провоспалительных цитокинов (интерферона  и ФНО-), уменьшается Т–зависимый синтез антител В–клетками [4]. Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–k [5] (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов), угнетение ЦОГ–2 [6], синтеза молекул адгезии [7], повышение продукции цитокина TGF [8], блокирующего пролиферацию Т– и В–лимфоцитов. Таким образом, угнетая образование Т–лимфоцитов, лефлуномид влияет и на продукцию антител и ряда цитокинов, и на процессы клеточной адгезии. 



Рис. 1. Влияние на синтез пиримидина de novo

Клиническая эффективность и базисные свойства лефлуномида в отношении РА подтверждены рядом мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивавших лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином [9]. 

По химической структуре лефлуномид – низкомолекулярное (270 Д) производное изоксазола. В желудочно–кишечном тракте и в плазме лефлуномид быстро превращается в активный метаболит малононитриламид (А77 1726), который на 99,38% связывается с белками плазмы. Период полувыведения препарата составляет от 14 до 18 дней. Выводится лефлуномид через почки и желудочно–кишечный тракт в равных соотношениях [10,11]. Побочные эффекты при лечении лефлуномидом наблюдаются у і 5% пациентов и носят преимущественно легкий или умеренный характер [10,12]. По современным данным, использование лефлуномида не сочетается с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований [13]. В сентябре 1998 г. лефлуномид был одобрен Министерством пищевой и лекарственной промышленности США для использования при РА; с этого времени в мире насчитывается более 200000 пациентов, принимающих препарат для лечения РА [14]. 

В нашей стране Арава зарегистрирована недавно и большинство врачей не имеют собственного опыта лечения больных РА. В данном сообщении мы представляем результаты лечения Аравой 50 больных РА с достоверным диагнозом по критериям ACR (1987 г.). Эта группа больных была представлена преимущественно женщинами (46 больных); преобладали пациенты серопозитивные по ревматоидному фактору (РФ) – (42 пациента); средний возраст составил 54,5±12,4 года; у 30% больных длительность РА к моменту назначения Аравы была менее 3–х лет, у 46% – 4–10 лет и у 24% – более 10 лет. У 70% больных регистрировалась III–IV рентгенологические стадии. За исключением 2 больных активность РА была II–III степени (табл. 1), а по критериям Европейской антиревматической лиги с использованием индекса активности болезни (Disease activity score – DAS) все больные были с умеренной и высокой активностью РА. Внесуставные проявления к началу терапии были у 35 больных (70%) и представлены в таблице 2. 





Препарат назначался по стандартной схеме: первые 3 дня по 100 мг/сутки, далее по 20 мг/сутки. Доза временно уменьшалась у некоторых больных до 10 мг/сутки при появлении реакций непереносимости. Эффективность Аравы оценивалась по влиянию на показатели активности и прогрессирования РА. Оценивались выраженность суставного синдрома (количество болезненных и воспаленных суставов, интенсивность боли и общее состояние здоровья по визуальной аналоговой шкале, индекс Ritchie), продолжительность утренней скованности, функциональное состояние больных (тест Lee, опросник состояния здоровья – HAQ), рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному нами методу Шарпа [20] с подсчетом количества эрозий в кистях и стопах и степени сужения суставной щели; для оценки темпа прогрессирования деструкции и сужения суставных щелей использовали коэффициент прогрессирования (Кпр.). Наличие и динамику внесуставных проявлений оценивали клинически и с использованием рентгенологических и ультразвуковых методов. Лабораторно оценивали СОЭ, СРБ, а также биохимические, клинические показатели крови и анализы мочи. 

Клинико–лабораторный эффект Аравы развился у 47 из 50 больных (94%). Как видно из диаграммы, представленной на рисунке 2, все оцениваемые параметры суставного синдрома с высокой степенью достоверноcти уменьшались через 6 и еще в большей степени – через 12 месяцев лечения (p<0,001). При оценке выраженности уменьшения оцениваемых параметров (табл. 3) мы получили очень высокий процент улучшения уже через 6 месяцев – от 62% до 71%; через 12 месяцев лечения Аравой выраженность положительного влияния на параметры суставного синдрома возросла и составила от 64% до 96% улучшения по сравнению с исходным уровнем. По современным критериям, 50% улучшение соответствует хорошему эффекту терапии, а 70% улучшение – очень хорошему эффекту [15]. Следует отметить быстрое развитие эффекта Аравы. У большинства пациентов эффект начинал проявляться через 1 месяц лечения. В таблице 4 приведена степень уменьшения числа болезненных и воспаленных суставов, а также уменьшение концентрации СРБ при ежемесячной оценке в первое полугодие терапии. Видно, что через месяц лечения выраженность суставного синдрома уменьшается на 20–25%, а концентрация СРБ снижается практически в 2 раза – с 2,8 мг% до 1,5 мг% в среднем на группу, достигая нормального уровня у 24–х больных. Следует отметить, что СРБ, по мнению многих авторов [22] и по нашим данным [21], гораздо лучше коррелирует с активностью воспалительного процесса при РА, чем СОЭ. В данном исследовании достоверность уменьшения СРБ в первые 6 месяцев лечения соответствовала достоверности и выраженности уменьшения основных проявлений суставного синдрома, в то время как уровень СОЭ практически не менялся, составляя соответственно 35,26±12,93 и 31,75±14,61 мм/ч к началу терапии и через 6 месяцев лечения. Достоверное снижение СОЭ до 27,5±16,47 мм/ч (p<0,01) отмечено только через 12 месяцев лечения Аравой. 





Рис. 2. Динамика средних показателей суставного синдрома



Оценивая динамику индекса активности болезни (DAS) в различной его модификации [16,17,18,19] – DAS 3, DAS 4, DAS 28 (рис. 3), можно увидеть, что Арава и через 6, и через 12 месяцев достоверно снижала активность заболевания, причем выраженность уменьшения DAS соответствовала хорошему эффекту терапии (по критериям EULAR уменьшение индекса активности на 1,2 балла и более соответствует хорошему эффекту терапии). Так что через 6 месяцев лечения Аравой клинико–лабораторная ремиссия развилась у 15% больных, а через 12 месяцев лечения – более чем у 1/4 больных (табл. 5). 



Рис. 3. Динамика индекса активности через 6 и 12 месяцев лечения Аравой (DAS4, DAS3, DAS28)



Кроме противовоспалительного эффекта, Арава обладает и влиянием на уровень РФ, уменьшает выраженность внесуставных проявлений РА и замедляет темпы прогрессирования деструктивных процессов в мелких суставах. До назначения Аравы титры РФі1:320 отмечались у 21 больного, через месяц терапии – у 13 больных, через 4 месяца – у 6 больных, а при длительности лечения 6 и более месяцев в нашей группе пациентов регистрировались только низкие титры РФ (8 больных) либо его отсутствие в сыворотке крови. Средний показатель логарифма титра сывороточного РФ снизился с 5,12 до 4,1–4,2 через 6 и 12 месяцев лечения (p<0,001). Надо отметить, что такого быстрого уменьшения концентрации РФ в сыворотке крови на фоне лечения другими базисными препаратами нами не отмечалось. Внесуставные проявления РА уменьшались или купировались у всех больных. Наиболее обратимыми были лихорадка, миокардит и плеврит, что подтверждено рентгенологическими и эхокардиографическими данными. Ревматоидные узелки были у 7 больных к началу лечения Аравой, через 6 месяцев они исчезли у 4–х больных, а у 3–х уменьшились в размерах. Из 12 больных с полинейропатией к началу лечения ее проявления через год оставались у 1 пациента. Число больных с анемией (Нв<110 г/л), связанной с хроническим воспалением, за год терапии уменьшилось с 20–ти до 4–х. Отмечалась явная положительная динамика в проявлениях васкулита: пальмарная эритема, кожный васкулит купированы у половины больных, а язвы голеней – у всех больных в течение 4–х месяцев лечения. Через год лечения Аравой лимфоаденопатия сохранялась у 2 из 23 больных. Единственное внесуставное проявление, на которое Арава в нашем исследовании не оказывала положительного влияния, это вторичный синдром Шегрена. В одном случае, несмотря на развитие хорошего клинического эффекта в отношении показателей активности РА, проявления «сухого синдрома» усилились, а во втором случае (также на фоне хорошего эффекта лечения) – появились, что подтверждено данными сиалографии, биопсии малой слюной железы и при осмотре окулиста. Малое число больных с вторичным синдромом Шегрена в нашей группе не позволяет сделать вывода о неэффективности Аравы при данной патологии. 

Оценка динамики эрозивного артрита в суставах кистей и стоп проводилась нами по методу Шарпа в нашей модификации [20]. У каждого больного подсчитывалось число эрозий к началу терапии и каждые 6 месяцев на фоне применения Аравы, вычислялись увеличение числа эрозий и Кпр. Средний прирост эрозий в суставах кистей и стоп за 6 месяцев, предшествующих назначению Аравы, составил 6,67, а исходный Кпр. равнялся 2,47 (величина Кпр. более 1,0 соответствует быстрому темпу прогрессирования). За первые 6 месяцев лечения Аравой число новых эрозий составило 2,93±3,2; за вторые 6 месяцев – 1,41±1,8 и за период от 12 до 18 месяцев терапии – 0,78±2,0 (рис. 4). У больных с хорошим эффектом терапии отмечалось еще меньшее увеличение числа эрозий – за первые 6 месяцев лечения 1,73±1,79 и за вторые 6 месяцев – 0,6±1,7. После 12 месяцев лечения в исследовании остались только больные с хорошим эффектом терапии. Уже через 6 месяцев лечения Аравой у 32% больных не отмечалось увеличения числа эрозий в суставах кистей и стоп, через 12 месяцев – у 41% больных. Через 18 месяцев отсутствие прироста эрозий отмечалось у всех больных с отличным эффектом и у 1 больной с хорошим эффектом терапии (всего у 62% пациентов). Максимальный прирост эрозий в первые 6 месяцев лечения Аравой отмечен при отсутствии эффекта у 3–х больных (6–9–11 эрозий) и у больной с появлением синдрома Шегрена (10 новых эрозий). При сравнении динамики эрозивного процесса при лечении Аравой с нашими предыдущими данными (рис. 5), полученными при лечении больных метотрексатом или другими базисными средствами (соли золота, азатиоприн, циклофосфамид, Д–пеницилламин), можно увидеть, что замедление прироста эрозий на фоне Аравы отмечается уже в первые 6 месяцев лечения, в то время как на фоне других базисных препаратов в первые 6 месяцев лечения обычно сохраняется темп прогрессирования, который был до начала базисной терапии. К году и на более поздних сроках лечения степень влияния всех базисных препаратов на деструктивный процесс сравнивается. Это объясняется чрезвычайно быстрым развитием клинико–лабораторного эффекта Аравы по сравнению с другими базисными средствами. 



Рис. 4. Увеличение числа эрозий и Кпр. за последовательные 6 мес.



Рис. 5. Изменение числа эрозий на фоне лечения Аравой, метотрексатом и др. базисными препаратами

При индивидуальном анализе эффективности Аравы у больных РА мы получили ряд интересных данных. Наиболее медленно эффект Аравы появлялся у больных с давностью РА более 10 лет: за первые 6 месяцев степень уменьшения у многих больных большинства параметров активности варьировала от 20 до 30%, в отличие от больных с давностью болезни до 3–х лет, у которых степень улучшения этих же параметров составляла 60–75%. При продолжении лечения и у больных с большой длительностью РА эффективность Аравы нарастала (60–80%), но была все же несколько хуже, чем у больных с меньшей давностью болезни. Соответственно Арава была несколько менее эффективна у больных с IIIб–IV стадиями болезни (то есть при наличии остеолизов и анкилозов в мелких суставах кистей и стоп). Наиболее выраженный эффект в первое полугодие отмечался у больных с умеренной степенью активности (более 70% улучшения), а при высокой активности выраженность улучшения составляла 53%–64% от исходного уровня. К году терапии Аравой наибольший эффект отмечался при высокой степени активности РА. Арава была примерно в равной степени эффективна у больных с наличием или отсутствием РФ. 

Следует отметить хорошую переносимость Аравы. В основном реакции непереносимости возникали в первые месяцы лечения, были не тяжелы и не приводили к окончательной отмене препарата. Наиболее частыми были реакции со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), кожи и алопеция, за 1,5 года отмечено 37 инфекционных заболеваний (фиксировались все случаи ОРВИ и др. инфекций). Частота развития и частота отмен Аравы на этапах лечения представлены в таблице и на рисунке 6. Реакции непереносимости со стороны ЖКТ отмечались у 24 больных. Они были представлены диареей (у 6 больных) с отменой в одном случае (рецидивирующая диарея в течение 3–х месяцев, несмотря на уменьшение суточной дозы Аравы до 10 мг), тошнотой, метеоризмом, гастралгиями. Все эти симптомы не были тяжелыми, в ряде случаев требовалась кратковременная отмена препарата или снижение суточной дозы до 10 мг на 7–10 дней, в дальнейшем возвращение к дозе 20 мг/сутки позволяло продолжить лечение. На этапах лечения отмечалось также повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, -глутамилтранспептидазы у большинства больных (не намного выше нормы), увеличение концентрации данных показателей более чем в 1,5 раза выше нормы отмечено у 5 больных, но ни в одном случае не послужило поводом к прекращению лечения Аравой. Реакции со стороны кожи (26 больных) проявлялись в основном зудом у 22 больных в сочетании со слабой эритематозно–папулезной сыпью. В таких случаях мы назначали антигистаминные препараты, при их неэффективности временно уменьшали дозу до 10 мг/сутки или делали перерывы в лечении, однако у 6 больных Арава была отменена из–за рецидивирующего или стойкого кожного зуда. Алопеция развивалась у 12 больных, при уменьшении дозы или перерыве в лечении до 4 недель выпадение волос прекращалось и при возобновлении лечения более не рецидивировало. Нестойкая лейкопения (<3,5 х 109) отмечена у 5 больных, что не служило поводом к длительным перерывам в лечении (обычно делался перерыв до контрольного анализа периферической крови через 1–2 недели). Гриппоподобный синдром (flu–синдром), выражающийся появлением периодов недомогания, познабливания, субфебрилитетом, миалгиями и усилением болей в суставах, связанный с приемом препарата, развивался в 3–х случаях и проходил после временного кратковременного перерыва в лечении. За 18 месяцев лечения Аравой зарегистрировано 29 случаев ОРВИ, которые носили незатяжной характер, не отличались от респираторных заболеваний в анамнезе. У 2 больных была внебольничная пневмония, у 4–х больных – инфицирование мягких тканей (панариций, инфицирование «натоптышей», рожистое воспаление и инфицированный бурсит после травматичной внутрисуставной манипуляции в области локтевого сустава), дважды у 1 больной обострялся хронический пиелонефрит. Во всех случаях появления симптомов инфекции лечение цитостатиком прерывалось, проводилась антибактериальная терапия. После купирования инфекционного заболевания прием Аравы возобновлялся. 



Рис. 6. Побочные эффекты Аравы



Выводы 

1. Арава эффективна у 94% больных. 

2. Отмечается быстрое развитие эффекта Аравы с достоверным снижением показателей суставного синдрома и лабораторных параметров активности воспаления через 1 месяц лечения, далее эффект лечения нарастает в течение 4–5 месяцев. 

3. Наиболее быстро эффект Аравы развивается у больных с умеренной степенью активности, небольшой давностью РА (до 3–х лет), при отсутствии остеолизов и анкилозов в суставах. 

4. Арава демонстрирует базисную активность, достоверно уменьшая титр РФ, внесуставные проявления РА (в том числе и проявления васкулита), достоверно замедляя темп рентгенологического прогрессирования, а у большинства больных с хорошим и отличным эффектом – останавливая деструктивный процесс. 

5. Арава хорошо переносится больными, отмена препарата из–за симптомов непереносимости произведена в течение 1,5 лет у 10% больных. 

6. На этапах лечения при развитии нежелательных реакций возможны временное снижение дозы препарата, перерывы в лечении, что не отражается на общей эффективности терапии. 

Список литературы

1. David E.Yocum. «T–cells and therapeutic targets in rheumatoid arthritis (RA)». Sem. in Arthritis and Rheum., 1999;1:27–35. 

2. F C Brredveld, J–M Dayer «Leflunomide: mode of action in the treatment of RA». Ann. Rheum. Dis., 2000;59:841–849. 

3. Chervinski HM, Coln Rg, Cheung P, et al. «The immunosupressant Leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis». J Pharmacol. Exp. Ther. 1995;275:1043–9. 

4. Siemasko KF, Chong ASF, Williams JW et.al. «Regulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide». Transplantation 1996;61:635–42. 

5. Manna SK, Aggarwal BB. «Immunosuppressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF–dependent nuclear factor–kb activation and dene expression». J. Immunol., 1999,162,2095–2102. 

6. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti–inflammatory drug leflunomide inhibits in vitro and in vivo the activity of COX–2 more potently than the induction of COX–1 or iNOS». Br.J.Rheumatol., 1997,120,49 

7. Kraan M.C., Reece R.G., Barg F.C., et al. «Expression of ICAM–1 and MMP–12 in rheumatoid synovial tissue after treatment with leflunomide or methotrexate». Ann.Scient. Meet. Amer. Coll. Rheumatol., 1999,Boston. 

8. Cao W, Kao P, Aoki Y., et al. A novel mechanism of action of the immunomodulatory drug, leflunomide: augmentation of the immunosuppressive cytokine, TGF–bl, and suppression of the immunostimulatory cytokine, IL–2». Transplant. Proc., 1996, 28, 3079–3080. 

9. M. Osiri, B. Shea, V. Robinson et.al.. «Leflunomide for the treatment of RA: a systematic review and methanalysis». J. of Rheum.,2003:30:6. 

10. A. Prakash and B. Jarvis. «Leflunomide – a review of its use in active RA». Drugs 1999; 58:1137–1164. 

11. Д.В .Решетняк, Е.Л. Насонов. Новые направления лечения РА: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида. Научно–практическая ревматология, 616.72–002.77–08. 

12. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. «Two–year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate». Arthr. rheum. 1999; 42: Abstract. 

13. Sciff MN, Strand V, Oed C, Loew–Fridirrich I. «Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of RA». Drugs today. 2000;36:383–394. 

14. American College of rheumatology, E. Matteson, J. J. Cush. «Reports of leflunomide hepatotoxicity in patients with RA». 2001. 

15. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. «The American College of rheumatology preliminary core set of disease activity measures for RA clinical trials». Arthritis Rheum 1993; 36:729–40. 

16. Van der Heijde D.M.F.M, van`t Hof M.A, van Riel P.L.C.M, et.al. «Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in RA». Ann Rheum Dis. 1992;51:177–181. 

17. Smolen J.S, Breedveld F.C, Eberl G,et.al. «Validity and reliability of the twenty–eight–joint count for the assessment of RA activity». Arthr. Rheum. 1995;38:38–43. 

18. Prevoo M.L.L, van`t Hof M.A, Kuper H.H et.al. «Modified disease activity scores that include twenty–eight–joint counts». Arthr. Rheum. 1995;38:44–48. 

19. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van’t Hof MA et.al. «Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for RA». Arthr. Rheum. 1996; 39:34–40. 

20. Крель А.А., Болотин Е.В., Каневская М.З., Ращупкина З.П., Чичасова Н.В. «Объективизация проявлений РА, характеризующих его эволюцию. I. Метод количественной оценки выраженности ревматоидного артрита и темпов его прогрессирования в суставах кистей и стоп». Вопр. ревматизма 1981;3:11–15. 

21. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и соавт. «Клиническое значение С–реактивного белка при РА (обзор литературы и собственные данные)». Клин.Мед.1997;6:34–36. 

22. Van Leeuwen MA, van Rijswijk MH, Sluter WJ et al. «Individual relationship between progression of radiological damage and the acute phase response in early RA». J Rheumatol. 1997;24:20–7.