Фармакологическая характеристика фторхинолонов

Содержание

1. Введение										стр 1

2. Лекарственная устойчивость МБТ					стр 2-3

3. Фармакологическая характеристика фторхинолонов		стр 4-6

4. Основные принципы лечения						стр 7-10

5. Заключение									стр 11

6. Список литературы								стр 12
				                Введение

С конца 80-х годов XX века во всем мире отмечается рост заболеваемости туберкулезом. До двух миллиардов человек систематически контактируют с возбудителем туберкулеза и подвергаются риску развития активной формы болезни; свыше восьми миллионов ежегодно заболевают и от двух до трех миллионов погибают от туберкулеза. Туберкулез является лидером по уровню смертности среди инфекционных заболеваний. В Российской Федерации эпидемиологическая ситуация по туберкулезу приобрела масштабы эпидемии, наносящей огромный социально-экономический ущерб. В связи с ухудшением жизненного уровня населения, снижением иммунного статуса, усилением миграции и другими неблагоприятными медико-социальными факторами прогнозируется дальнейший рост заболеваемости туберкулезом, с вовлечением в эпидемиологический процесс групп высокого риска (дети, старики) и лиц, находящихся в замкнутых коллективах (детские учреждения, тюрьмы)

Создание в середине ХХ в. ряда высокоэффективных противотуберкулезных препаратов позволило достичь таких успехов в лечении туберкулеза, которые всерьез допускали возможность полного искоренения этой инфекции. Существовавший арсенал противотуберкулезных препаратов считался вполне достаточным, и за последние 30 лет не было создано ни одного нового противотуберкулезного препарата. В течение последнего десятилетия ХХ в. во всем мире вновь наблюдается распространение туберкулеза, причем в некоторых регионах оно принимает характер эпидемии. Наряду с социально-экономическими факторами, частым развитием иммунодефицитных состояний важная роль в распространении и неблагоприятном течении туберкулеза принадлежит лекарственной резистентности микобактерий, в том числе поливалентной. Поиск новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью, вновь приобрел актуальность.


			   Лекарственная устойчивость МБТ

Вскоре за важнейшим открытием первых эффективных противотуберкулезных препаратов в 40-х годах прошлого столетия последовало разочарование по поводу того, что у большого числа больных развивалась устойчивость к этим препаратам, и в течение первых месяцев от начала лечение оказывалось безуспешным. Проблему решали путем назначения больным трех химиопрепаратов или более одновременно. Комбинированное лечение предотвращало развитие устойчивости и приводило к повышению показателей излечения, и терапия с использованием нескольких препаратов стала фундаментальным принципом лечения туберкулеза.
   В течение многих лет, начиная с середины ХХ века, борьба с этим заболеванием была успешной и привела к снижению показателей заболеваемости и смертности от него. Эта ситуация кардинально изменилась в конце прошлого века, когда вслед за редкими вспышками туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в отдельных странах последовало повсеместное наступление этой инфекции.
   Настоящее положение с лекарственно-устойчивым туберкулезом в России вызывает серьезную озабоченность фтизиатров. Особенностью современной эпидемической ситуации является рост частоты не только вторичной, обусловленной неправильным или неконтролируемым лечением, но и первичной лекарственной устойчивостью. Именно этот фактор считается основным среди причин терапевтических неудач.
   Признанная во всем мире стандартная контролируемая химиотерапия туберкулеза препаратами первого (основного) ряда является высокоэффективной при лечении случаев заболевания, вызываемых чувствительными формами возбудителей. В противоположность этому устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) к наиболее активным препаратам (изониазид и рифампицин) – множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) – в значительном числе случаев предопределяет неудачный исход терапии и высокую вероятность рецидива. Для лечения больных туберкулезом, выделяющих МЛУ-возбудитель, необходимо не менее 3 (предпочтительно 4 или 5) лекарственных препаратов, к которым является чувствительной данная бактериальная популяция.
   В этой связи остро стоит проблема поиска эффективных противотуберкулезных препаратов, к которым МБТ сохранили чувствительность. Наиболее перспективной для лечения резистентных форм туберкулеза является группа препаратов фторхинолонового ряда, активные свойства которой по отношению к M. tuberculosis описаны многими авторами.


	Фармакологическая характеристика фторхинолонов

Фторхинолоны обладают широким спектром действия. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е. coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
   Фторхинолоны являются единственными пероральными препаратами резервного ряда, обладающими бактерицидным действием против M. tuberculosis. Первые данные о том, что ципрофлоксацин оказывает заметное действие на микобактерии туберкулеза, появились в 1984 г., а в последующие годы стало известно о том, что in vitro активны также офлоксацин, левофлоксацин и спарфлоксацин. Способность действовать угнетающе на микобактерии туберкулеза обнаружена также у грепафлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина. Более поздние исследования показали, что моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают высокой способностью борьбы против многочисленных микроорганизмов, включая M. tuberculosis.
   Фторхинолоны препятствуют синтезу ДНК бактерий, действуя на ДНК- гиразу и топоизомеразу IV типа, вызывая деструкцию нитей ДНК и гибель клетки. При этом фторхинолоны не влияют на ДНК клеток макроорганизма. По механизму действия фторхинолоны принципиально отличаются от антибактериальных препаратов других классов, что и объясняет отсутствие перекрестной устойчивости к ним. В то же время при наличии устойчивости к одному из фторхинолонов наблюдается перекрестная устойчивость к другим препаратам этого класса. 

Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, обладают высокой биодоступностью (95-98%). Максимальная концентрация в плазме крови после приема 400 мг офлоксацина составляет 3,5 мкг/мл и достигается через 30-60 мин, после приема 400 мг ломефлоксацина - 3,2 мкг/мл через 60-90 мин. Период полувыведения из организма офлоксацина - около 5 ч, ломефлоксацина - 7-8 ч, что позволяет рассматривать последний как препарат пролонгированного действия. Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин хорошо проникают в клетки макроорганизма, создавая внутриклеточные концентрации, значительно превышающие внеклеточные. Так, концентрация ломефлоксацина в альвеолярных макрофагах в 18 - 20 раз превышает плазменную, при этом функциональная активность клеток не снижается в диапазоне концентраций препарата от 2 до 100 мкг/мл. Одновременное назначение фторхинолонов и основных противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампицина, пиразинамида) не снижает их активности в отношении M. tuberculosis. В экспериментальном исследовании получены данные о значительном возрастании бактерицидного действия на M. tuberculosis комбинаций ломефлоксацина с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом.
      Абсорбция фторхинолонов значительно снижается с введением препаратов, содержащих двухвалентные катионы (кальций, железо, цинк), включая антациды и сукральфат. Подобного взаимодействия можно избежать, если препараты, содержащие двухвалентные катионы, принимать по крайней мере с разницей в 2 ч до приема фторхинолонов.
   Некоторые фтохинолоны (эноксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин) повышают концентрацию теофиллинов крови, замедляют экскрецию кофеина.
   Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через гематоэнцефалический барьер, достигая терапевтических концентраций. Концентрация в цереброспинальной жидкости после приема стандартной дозы левофлоксацина составляет 16–29%, а после приема ципрофлоксацина – около 10% от его концентрации в сыворотке крови. Однако нет данных о степени церебрального проникновения офлоксацина и моксифлоксацина.
   Препараты фторхинолонового ряда в определенной степени подвергаются ренальному клиренсу, хотя его степень зависит от конкретного антибиотика. Так, при нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина.
   При почечной недостаточности, когда клиренс креатинина становится ниже 50 мл/мин, возникает необходимость в перепроверке дозирования всех фторхинолонов. При клиренсе креатинина 30–50 мл/мин необходимо уменьшить дозы ципрофлоксацина до 750–1000 мг, офлоксацина до 600 мг/сут. Если клиренс креатинина ниже 30 мл/мин, ципрофлоксацин назначается в дозе до 500–750 мг, а офлоксацин – до 400 мг/сут. При клиренсе креатинина 10–40 мл/мин моксифлоксацин назначается вначале в полной дозе 400 мг, а затем в уменьшенной до 200 мг/день. Если клиренс креатинина меньше 10 мл/мин, снижается доза и увеличивается интервал между приемами моксифлоксацина – по 200 мг препарата через день.


	   		Принципы лечения

Офлоксацин рекомендуют назначать в суточной дозе 600-800 мг (7,5-15 мг/кг), ципрофлоксацин - 1 000-1 500 мг, ломефлоксацин - 800 мг (13,5 мг/кг). Суточную дозу обычно делят на 2 приема (после еды) с интервалом 12 ч. Длительность приема фторхинолонов определяется показаниями к их назначению. В случаях развития эпизодов "неспецифической" бактериальной инфекции бронхолегочной системы у больных туберкулезом достаточно 2-3-недельного курса лечения. Клиническое улучшение обычно достигается за 10-15 дней. В течение аналогичного срока происходит исчезновение из мокроты "неспецифической" микрофлоры у больных, получающих фторхинолоны более длительно по поводу прогрессирующего туберкулеза.
   Больным с прогрессирующим туберкулезом, вызванным полирезистентным возбудителем, фторхинолоны рекомендуется назначать более длительно: от 1-3  до 21 мес. Обычно фторхинолоны используют в комплексной терапии наряду с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом, стрептомицином и даже рифампицином (при сохранении чувствительности микобактерий к последнему). Имеются сообщения также об успешной монотерапии офлоксацином больных, выделявших микобактерии, резистентные ко всем противотуберкулезным препаратам [4], и ломефлоксацином у больных с лекарственным гепатитом, вызванным противотуберкулезными препаратами [10]. В первом наблюдении после месяца лечения офлоксацином у всех 10 больных было отмечено отчетливое клиническое улучшение и нормализация гемограммы, у 8 - уменьшение специфических инфильтративных изменений в легких и у 5 - значительное уменьшение интенсивности бактериовыделения. Во втором наблюдении после монотерапии ломефлоксацином в течение месяца исходно повышенный уровень аминотрансфераз, обусловленный лекарственным гепатитом, нормализовался у всех пациентов. При этом имело место клиническое улучшение, а у 8 из 10 больных нормализовалась гемограмма. Необходимо отметить, что в обоих наблюдениях не происходило полного абациллирования мокроты.

Дозировки и побочные реакции фторхинолонов, используемых в лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза с учетом массы тела

Препараты

Суточная доза, мг

Типичные побочные эффекты



<55 кг

>55 кг



Офлоксацин

15 мг/кг

800

Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности

Левофлоксацин

10 мг/кг

500–750

Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, гипогликемия

Ципрофлоксацин

30 мг/кг

1500

Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль

Спарфлоксацин

5 мг/кг

200

Гиперчувствительность кожи, светочувствительность, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности

Ломефлоксацин

10 мг/кг

400

Головная боль, тошнота, светочувствительность

Моксифлоксацин

10 мг/кг

400

Желудочно-кишечные расстройства, головная боль

Гатифлоксацин

10 мг/кг

400

Желудочно-кишечные расстройства

 

В клинике Центрального НИИ туберкулеза РАМН проведено изучение эффективности 2 режимов химиотерапии туберкулеза, включавших фторхинолоны. Прежде всего препараты этой группы использовали при лечении доказанного микробиологическими методами мультирезистентного туберкулеза легких. Были сопоставлены результаты химиотерапии у двух групп больных, сформированных с помощью метода рандомизации.
   Группу 1 составили 95 пациентов, получавших на начальном этапе химиотерапию 5 противотуберкулезными препаратами резервного ряда с включением в схему одного из фторхинолонов. В режим химиотерапии входил ципрофлоксацин – у 59 (62,3%) или офлоксацин – у 36 (37,7%) больных.
   Больные 2-й контрольной группы (87 человек) лечились комбинацией из 4 резервных препаратов, за исключением фторхинолона, и одного препарата основного ряда (пиразинамиад или этамбутол). Вторую, поддерживающую фазу химиотерапии начинали по достижении клинического улучшения и прекращения бактериовыделения. На этом этапе все больные получали 3 или 4 химиопрепарата второй линии в соответствии с результатами теста на чувствительность МБТ.
   Динамика прекращения бактериовыделения у двух групп больных отражена в табл. 2. Наибольший эффект был отмечен у больных, получавших в интенсивную фазу лечения один из фторхинолонов. Так, после 3 мес лечения бактериовыделение прекратилось у 55,8% из них, а через 6 мес – у 83,2%. У пациентов 2-й группы показатели абациллирования мокроты были значительно ниже (29,7 и 52,7% соответственно; p<0,05). После 12 мес терапии бактериовыделение прекратилось у 85,3% больных 1-й группы против 67,6% больных 2-й группы; p<0,05.
   Анализ данных клинических и рентгенологических исследований позволял судить о динамике туберкулезного процесса и темпах инволюции инфильтративных и очаговых изменений в легочной ткани. Выраженные признаки рассасывания воспалительных изменений и уменьшение очаговых теней быстрее и чаще наступали у больных 1-й группы: через 3 мес лечения – у 61,7%, через 6 мес – у 87,2% против 41,9 и 62,7% во второй группе соответственно; p<0,05.
   Таким образом, включение в режим химиотерапии препарата фторхинолонового ряда значительно повышало эффект лечения наиболее сложной когорты больных туберкулезом, сопровождающимся выделением мультирезистентных форм МБТ.
   В то же время в связи с резким возрастанием частоты первично устойчивых случаев туберкулеза назрел вопрос о пересмотре начальной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных, проводимой до получения первых данных о чувствительности МБТ к препаратам. По данным микробиологической лаборатории ЦНИИТ РАМН, первичная резистентность возбудителя туберкулеза наиболее часто отмечается к препаратам основного ряда и редко выявляется к фторхинолонам. В этой связи нами апробирован режим терапии, включающий на начальном этапе один из фторхинолонов – офлоксацин, ципрофлоксацин или левофлоксацин.
   Под нашим наблюдением находились 130 пациентов с впервые выявленным специфическим процессом в легких, которые не могли исключить контакт с больными туберкулезом. Следует отметить, что половина больных были заражены МБТ, устойчивыми по крайней мере к одному из наиболее активных препаратов – изониазиду и/или рифампицину.
   Было выявленно, что присоединение фторхинолонов к 4-м препаратам основного ряда способствовало более высокой эффективности интенсивного этапа лечения.
   Исчезновение МБТ из мокроты у пациентов, получавших фторхинолоны в схеме химиотерапии, происходило заметно чаще и достоверно раньше, чем у больных, леченных по стандартной схеме. Точно так же более высокая частота закрытия полостей распада имела место у больных, получавших в качестве дополнительного антибактериального средства препараты из группы фторхинолонов.
     

Группа больных

Число больных

Динамика прекращения бактериовыделения

МБТ (+) более 12 мес





к 3-му месяцу

к 6-му месяцу

к 12-му месяцу

 

1

Абс.95

53

79

81

14



100%

55,8±5,2

83,2±3,8

85,3±3,6

14,7±3,6

2

Абс. 87

13

46

59

28



100%

29,7±4,9

52,7±5,4

67,6±5,0

32,4±5,0



p

<0,05

<0,05

<0,05

<0,05




			     Заключение

Суммируя результаты проведенных исследований по изучению эффективности различных схем химиотерапии туберкулеза как у впервые выявленных больных с первичной резистентностью МБТ, так и у ранее леченных с множественной лекарственной устойчивостью, следует отметить явное преимущество резервных режимов терапии с включением в них препарата фторхинолонового ряда. 


Список литературы

1. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями. Пробл. туб. 1996; 6: 42–4.

2. Duman N,Cevikbas A., Johansson C. The effects of rifampicin and fluoroquinolones on tubercle bacilli within human macrophages. Int J Antimicrob Agents 2004; 23 (1): 84–7.

3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. Всемирная организация здравоохранения, 1998.

4. Можокина Г.Н., Куничан А.Д., Левченко Т.Н., Смирнова Н.С. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии туберкулеза. Антибиотики и химиотерапия.- 1998;10: 13-16

5. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны М., 1995.