Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

Хронический панкреатит — прогрессирующее воспалительное заболевание поджелудочной железы, характеризующееся необратимыми морфологическими изменениями в паренхиме органа, которые являются причиной абдоминальной боли и/или постоянного снижения функции ПЖ. 

ХП по распространенности, росту заболеваемости, временной нетрудоспособности и причине инвалидизации является важной социальной и экономической проблемой современной медицины. В структуре патологии органов желудочно-кишечного тракта он занимает от 5,1 до 9%, а в общей клинической практике — от 0,2 до 0,6%. За последние 30 лет наблюдается общемировая тенденция к увеличению заболеваемости острым и хроническим панкреатитом более чем в 2 раза. В России отмечен более интенсивный рост заболеваемости ХП, распространенность которого у взрослых составляет 27,4—50 случаев на 100 000 населения.

В клинической картине болезни преобладает синдром мальабсорбции и болевой абдоминальный синдром, разнообразный по характеру и интенсивности, связанный в большинстве случаев с нарушением оттока панкреатического сока и увеличением объема секреции ПЖ, приводящих как следствие к внутрипротоковой гипертензии.

В настоящее время лечение таких больных сохраняет актуальность как в теоретическом, так и в практическом отношении, что в большей степени обусловлено многогранностью патогенеза и полиэтиологичностью ХП. Данная проблема вызвана, в первую очередь, сложностью терапии, направленной на устранение упорного болевого синдрома, а также трудностями в диагностике, связанными с неспецифическими проявлениями заболевания, и выступающей на первый план клиникой поражения соседних органов.

Ведущим направлением медикаментозного воздействия при обострении ХП является подавление секреции ПЖ с уменьшением объема панкреатического сока и концентрации ферментов. Это должно приводить к созданию «функционального покоя» железе, снижению протокового и тканевого давления и уменьшению, таким образом, болевых ощущений. Достичь этого можно прямым подавлением панкреатической секреции и опосредованно через ингибирование синтеза соляной кислоты, которое приводит к уменьшению образования секретина и в определенной мере холецистокинина. Теоретические положения для указанного утверждения были выдвинуты еще сотрудниками лаборатории И.П. Павлова — И.Л. Долинским и Л.Д. Попельским, открывшими в 1894—1896 гг. наличие тесной сопряженности между панкреатической секрецией и соляной кислотой, поступающей из желудка в двенадцатиперстную кишку. В дальнейшем были выделены эффекторные субстанции — гормоны секретин и холецистокинин, оказывающие стимулирующее влияние на ПЖ.

С современных позиций уже стала канонической точка зрения, согласно которой в определенных условиях возможна трансформация названных физиологических механизмов в патологические, приводящие к развитию ХП. Данный факт явился причиной включения ХП в число кислотозависимых заболеваний органов пищеварения и введения в комплексную терапию обострения ХП антисекреторных препаратов — фамотидина, омепразола, лансопразола, эзомепразола и рабепразола. Однако до сих пор нет однозначного подхода к назначению блокаторов желудочной секреции у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ.

Известно, что внешнесекреторной недостаточности ПЖ, сопровождающейся снижением секреции бикарбонатов, часто сопутствует ацидификация двенадцатиперстной кишки, приводящая к инактивации принимаемых с заместительной целью полиферментных препаратов, что позволяет ряду авторов рекомендовать вводить в состав терапии ХП с внешнесекреторной недостаточностью блокаторы желудочной секреции (антациды, Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы).

Целью исследования явилось изучение клинической эффективности рабепразола (париета) при хроническом панкреатите с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью.

Результаты исследования и их обсуждение

Исходно диарейный синдром отмечен у 95% больных. На фоне проводимой терапии наблюдалась достоверная тенденция к нормализации стула во всех группах.

К 5-му дню от начала лечения стул нормализовался у 33,3, 35,5 и 55,0% больных соответственно в 1, 2 и 3-й группах. В группах, получавших рабепразол, отмечена большая частота нормализации стула независимо от суточной дозы препарата. Однако достоверных различий по частоте купирования диареи между анализируемыми группами к данному сроку не выявлено. К 10-м суткам терапии разница в частоте редукции диареи в группах, получавших рабепразол и омепразол, стала достоверной (р<0,05), причем сохранилась отмеченная ранее тенденция, показывающая эквивалентную эффективность рабепразола в обеих выбранных суточных дозах. К 20-м суткам прослеживалась прежняя тенденция — частота редукции диарейного синдрома при дополнительном назначении рабепразола достигла 64,6—66,7%, тогда как в группе больных, получавших дополнительно к полиферментным препаратам омепразол, данный показатель не превысил 35%.

Метеоризм исходно был отмечен у всех больных. На фоне проводимой терапии обнаруживалась достоверная тенденция к редукции метеоризма во всех группах. Так, к 5-му дню от начала лечения метеоризм в 1, 2 и 3-й группах сохранялся у 30,0, 32,3 и 50% больных соответственно, а к 20-м суткам - у 26,6, 22,5 и 50,0%. В группах, получавших рабепразол, регистрировалась большая частота редукции метеоризма независимо от суточной дозы препарата. Однако несмотря на кажущуюся разницу полученных данных, достоверных отличий по частоте купирования синдрома метеоризма между анализируемыми группами не отмечено на протяжении всего периода исследования, что, по-видимому, связано с небольшим количеством больных в группах.

Исходно на фоне заместительной ферментной терапии нейтральный жир в кале определялся у всех больных. К 5-м суткам терапии во всех группах обнаружено достоверное снижение частоты стеатореи (р<0,05). Так, отсутствие стеатореи на фоне лечения ингибиторами протонной помпы и креоном по данным копрологического исследования отмечено у 66,7, 74,2 и 30,0% больных с сохранением наметившейся тенденции к моменту окончания исследования. Как видно на рисунке, уже к 5-м суткам стеаторея редуцировалась достоверно чаще у пациентов, получавших в составе терапии рабепразол без дифференциально значимых различий в 1-й и 2-й группах.

Таким образом, внешнесекреторная недостаточность ПЖ, проявляющаяся, в частотности, снижением секреции бикарбонатов, характеризуется декомпенсацией механизмов ощелачивания в двенадцатиперстной кишке, даже у больных с нормальным уровнем кислотообразования в желудке. Прием полиферментных препаратов в энтеросолюбилыюй оболочке, защищающей минимикросферы креона в желудке, в данных условиях не всегда является адекватной мерой. С учетом ацидификации в двенадцатиперстной кишке растворение кислотозащитной оболочки большинства гранул полиферментного препарата происходит в проксимальных отделах тощей кишки, где не происходит имеющего место в двенадцатиперстной кишке адекватного повышения активности липазы желчными кислотами. Нельзя исключить и тот факт, что в результате высвобождения части ферментов непосредственно в двенадцатиперстной кишке большинство последних инактивируется при рН<4,0.

При воздействии названных механизмов эндогенно синтезируемые ферменты в условиях первичного их дефицита также частично инактивируются при низких значениях рН в двенадцатиперстной кишке, что ведет к вторичной панкреатической недостаточности, еще более усугубляя первичную внешнесекреторную недостаточность ПЖ. Данный факт косвенно подтверждается отсутствием эффекта от повышения дозы полиферментных препаратов и приема антацидов у части больных, поскольку в первом случае дозозависимый эффект не реализуется по указанным выше причинам, а антациды в силу механизма их действия и имеющихся нарушений не способны адекватно повысить интрадуоденальный рН.

При дополнительном назначении ингибиторов протонной помпы отмечена редукция стеатореи, диарейного синдрома и метеоризма более чем у 70°о больных, причем у части пациентов дозы ферментного препарата были уменьшены. Достигнутые результаты также доказывают значимость ацидификации двенадцатиперстной кишки как одной из причин вторичной панкреатической недостаточности и частичной инактивации принимаемых полиферментных препаратов.

Таким образом, весьма обоснованным является включение суточного мониторирования рН желудочного и дуоденального содержимого в схему комплексного обследования больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью, а введение антисекреторных препаратов в комплексную терапию больных ХП с внешнесекерторной недостаточностью — достаточно эффективным.

Следует остановиться на эффективности выбранных схем терапии, прослеживаемой на всех этапах исследования. Так, в группах, получавших в составе терапии рабепразол, наблюдался наибольший клинический эффект, причем не зависящий от выбранных суточных доз препарата. То есть, рабепразол в суточной дозе 10 мг оказался либо одинаково эффективным, либо даже более эффективным, чем в дозе 20 мг. Хотя достоверных различий при проведенном анализе между группами, получавшими рабепразол в различных дозах, отмечено не было, выявленная тенденция представляется весьма интересной.

Конечно, полученные результаты трудно поддаются анализу вследствие небольшого количества больных в группах. Требуется проведение дальнейших исследований, однако логичное объяснение представленным данным все же есть. Во-первых, большее число больных характеризовалось нормацидностью, что, по всей видимости, требует меньшей дозы аитисекреторного препарата для адекватного предотвращения ацидификации двенадцатиперстной кишки. Во-вторых, при меньшем количестве ингибированных париетальных клеток сохранялись условия для своевременного растворения наружной капсулы ферментного препарата в желудке и необходимого смешивания минимикросфер с химусом до поступления в двенадцатиперстную кишку. В-третьих, у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ отсутствует потребность в круглосуточном подавлении кислотообразования в желудке, поскольку холецистокинин-секретиновый механизм патогенеза ХП в данной стадии заболевания уже давно реализован и не имеет патогенетического значения. Кроме того, выраженное ингибирование секреции соляной кислоты приводит к снижению тем 11 о в желудочного кислотного протеолиза и вносит существенные помехи в многоконтурную роль соляной кислоты в регуляции гастродуоденопанкреатобилиарных функций.

Указанные положения могут быть в полной мере применены к относительно более низкой эффективности омепразола, применяемого в схемах терапии. Конечно же, обращает внимание существенная разница анализируемых показателей в группах, получавших омепразол и рабепразол. По-видимому, ведущим фактором является то, что омепразол в отличие от рабепразола метаболизируется преимущественно системой цитохромов Р-450. Как известно, при ХП имеются существенные изменения (индукция) этой системы. Индукция цитохрома Р-450 при рассматриваемой патологии является защитным механизмом, однако последний может оказаться «вредным», если истощены запасы антиоксидантов (что имеет место при ХП с внешнесекреторной недостаточностью) или применяется препарат, метаболизирующийся посредством системы цитохромов Р-450, что в условиях повышенного образования свободных радикалов при ХП может приводить к повреждению паренхимы ПЖ.

Немаловажен и такой факт: применение блокаторов желудочной секреции у части больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью, получающих заместительную полиферментную терапию, может быть достаточно длительным. С учетом относительной безопасности применения препаратом выбора является рабепразол. Опираясь на данные проведенных исследований, более физиологичной и эффективной представляется суточная доза рабепразола 10 мг, принимаемая утром. Нельзя не отметить, что такая схема и более рациональна с точки зрения фармакоэкономики.

Достаточно высокий процент (20—30%) отсутствия эффекта лечения даже на фоне применения рабепразола свидетельствует о существовании дополнительных механизмов, усугубляющих синдром мальабсорбции при ХП. К числу последних может быть отнесена бактериальная копта минация тонкой кишки и билиарная дисфункция.

Средние значения ИМТ к моменту начала комбинированной терапии ингибиторами протонной помпы и полиферментным препа ратом в 1, 2 и 3-й группах составили соответственно 16,9+0,65, 17,1±0,47 и 17,3±0,97. В целом на фоне проводимого лечения с учетом купирования симптомов диспепсии, нормализации полостного пищеварения и пассажа кишечного содержимого, редукции диареи и стеатореи отмечена стабилизация ИМТ у 86,7, 90,3 и 80% больных. К 20-му дню лечения отмечена недостоверная тенденция к увеличению ИМТ во всех группах, средние значения показателя составили 17,4+0,57, 17,3±0,29 и 17,4+0,61. Следует отметить, что оценка коррекции нутритивного статуса в столь короткий срок на основании динамики ИМТ мало информативна, что требует продолжения исследований.

Выводы

1. Одной из частых причин неэффективности заместительной ферментной терапии у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ является ацидификация двенадцатиперстной кишки с инактивацией панкреатических ферментов. В ряде случаев это применимо и к полиферментным препаратам в энтеросолюбильной оболочке. 

2. Введение суточного монитарирования рН желудочного и дуоденального содержимого в схему комплексного обследования больных данной категории позволяет дифференцировать причины низкой эффективности заместительной терапии, связанные с ацидификацией двенадцатиперстной кишки.

3. Применение ингибиторов протонной помпы у больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью на фоне норм- и гиперацидности достоверно повышает эффективность заместительной полиферментной терапии.

4. Использование рабепразола (париета) безопасно и высокоэффективно, что позволяет рекомендовать этот препарат в суточной дозе 10 мг для включения в схему комплексного лечения больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ.