Отравление фенотиазинами и литием

Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт



Кафедра Токсикологии









Зав. кафедрой д.м.н., -------------------









Доклад

на тему:

«Отравление фенотиазинами и литием»







Выполнила: студентка V курса ----------

Проверил: к.м.н., доцент -------------











Пенза

2008


План



I. Фенотиазины

1. Явная передозировка

2. Лечение

II. Литий

1. Фармакологические свойства

2. Патофизиология

3. Острая интоксикация литием

4. Хроническая интоксикация литием

Литература




I. Фенотиазины



Фенотиазины — это группа нейролептических препаратов с выраженным антипсихотическим действием. Их прототипом является хлорпромазин (торазин), однако в настоящее время выпускается уже более 30 фенотиазинов. Они имеют трициклическую структуру, аналогичную таковой бутирофенонов, тиоксантинов, дибензодиазепинов и трициклических антидепрессантов, а также общие фармакологические свойства. При пероральном введении эти препараты всасываются неравномерно и непредсказуемо. При передозировке непереваренные таблетки могут надолго задерживаться в кишечнике, поскольку они подавляют перистальтику. Их можно обнаружить на рентгенограмме брюшной полости. Всосавшиеся фенотиазины прочно связываются с мембранами и белками, а также проявляют липофильные свойства, накапливаясь в легких, головном мозге и других тканях. Объем их распределения составляет 22 л/кг; таким образом, доля общей дозы в кровотоке невелика, поэтому применение методов диализа при удалении препарата из организма малоэффективно. Типичный период полураспада составляет 10—24 часа, а эффекты фенотиазинов могут сохраняться в течение нескольких дней. Фенотиазины метаболизируются главным образом в печени путем глюкуронидирования и сульфоксидирования. Менее 1 % экскреции приходится на почки. Некоторые метаболиты также обладают фармакологической активностью.

Считается, что благоприятное действие фенотиазинов на ЦНС обусловлено их антагонизмом по отношению к допамину, однако, кроме того, они снижают в ЦНС синтез катехоламинов. К дополнительным эффектам относятся снижение порога эпилептических припадков, подавление стволовых вазомоторных рефлексов и рвоты, блокада альфа-адренергических рецепторов и реабсорбции норадреналина в синапсах, а также антигистаминные и антихолинергические свойства.

Хотя при передозировке возможно возникновение жизнеугрожающей интоксикации, это наблюдается сравнительно редко, вероятно, потому, что задокументированные летальные дозы могут в 300 раз превышать терапевтические. Гораздо чаще отмечаются побочные эффекты при терапевтическом применении препаратов или при злоупотреблении ими. Наиболее часто наблюдаются экстрапирамидные эффекты. К острым относятся три типа реакций: 1) синдром Паркинсона с ригидностью и тремором в покое; 2) акатизия, т. е. постоянная подвижность и беспокойство; 3) острые дистонические реакции с гримасами, кривошеей, затрудненным глотанием, дизартрией, тризмом, окулогирным кризом или другими причудливыми движениями, связанными с экстрапирамидной системой, которые часто путают с симуляцией или истерией. Общие дистонические реакции и окулогирные кризы чаще возникают у детей. У взрослых проявления обычно ограничиваются лицевыми и туловищными симптомами. Дистонические реакции быстро купируются внутривенным введением дифенгидрамина или бензтропина. Поздняя дискинезия (стереотипные непроизвольные сосательные и причмокивающие движения губ) и околоротовой ("кроличий") синдром возникают после продолжительной терапии. Кроме того, при терапевтическом применении фенотиазинов часто наблюдаются ортостатическая гипотензия, обусловленная выраженным альфа-блокирующим действием препаратов на сосудистые рецепторы; она может вызвать обморок. Нарушения терморегуляции (гипотермия или гипертермия) часто наблюдаются как при терапевтических, так и при токсических дозах. У пациентов, не защищенных от климатических воздействий, возможны глубокая гипотермия или тепловой удар.

Наиболее опасным осложнением при использовании фенотиазинов является нейролептический злокачественный синдром, развивающийся постепенно в течение нескольких дней, обычно вследствие хронического лечения (чаще всего галоперидолом или фторфеназином), но иногда и после единственной дозы. Встречается он менее чем у 1 % пациентов, принимающих нейролептики. Неустойчивое или подавленное психическое состояние прогрессирует до комы и экстрапирамидных симптомов с характерной генерализованной ригидностью мышц и повышением температуры, что в конечном итоге приводит к гипертермии с высокой смертностью. Лечение заключается в обычных приемах понижения температуры тела с пероральным или парентеральным введением дантроленнатрия.



1. Явная передозировка



Летальная доза принятых внутрь фенотиазинов варьирует от 15 до 150 мг/кг, причем наблюдается широкий и непредсказуемый разброс индивидуальной чувствительности к ним. Эти препараты обладают выраженным антихолинергическим действием, которое может привести к тахикардии, гипертермии и ослаблению перистальтики. Их блокирующее альфа-адренергическое действие обусловливает расширение сосудов и возникновение гипотензии. Блокировка фенотиазинами реабсорбции норадреналина в синапсах вызывает адренергическую стимуляцию, сужение зрачков, а иногда и аритмии. Кроме того, эти препараты обладают хинидиноподобными свойствами, стабилизирующими мембраны и угнетающими миокард, которые вызывают увеличение интервалов P—R и Q—T, а также изменение сегмента ST и зубца Т. Наблюдаются наджелудочковая и желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и предсердно-желудочковая диссоциация. При острой передозировке возможны экстрапирамидные реакции. При приеме внутрь большого количества фенотиазинов наблюдается кома, и хотя в эксперименте эти препараты понижают порог эпилептических судорог, возникновение судорог, по-видимому, является редкостью в описанных случаях. Фенотиазины усиливают угнетение ЦНС, вызванное любой аналгезией, седативными и антигистаминными препаратами или алкоголем. Иногда наблюдается угнетение дыхания.

Диагностика передозировки фенотиазинов должна основываться на перечисленных выше клинических проявлениях при наличии в анамнезе доступа к этим препаратам. Аналогичные клинические симптомы или ЭКГ-изменения могут вызывать и другие препараты, например бутирофеноны, карбонат лития, другие нейролептики и трициклические антидепрессанты. Важно не просмотреть данный диагноз у пациентов (особенно у детей), принимавших фенотиазины от тошноты и рвоты или как седативные средства. Токсикологический скрининг здесь бесполезен; его точность низка, концентрация препарата слабо коррелирует с интоксикацией, а результаты можно получить только через день или даже позднее, т. е. когда клинический кризис уже минует. Быстрое подтверждение диагноза может дать анализ мочи (тест с фенистиксом): если в ней присутстсвуют фенотиазины, то зонд буреет, а затем светлеет до исходного оттенка после добавления 20N H2SO4. В большинстве случаев, однако, лечение обычно бывает симптоматическим и неспецифично для принятого лекарства.



2. Лечение



Основу лечения составляет консервативная поддерживающая терапия. Проглоченные таблетки можно удалить с помощью вызванной ипекакуаной рвоты, но поскольку фенотиазины обладают противорвотными свойствами, может потребоваться и промывание желудка. Попытки опорожнения желудка больного любым из этих способов, вероятно, неоправданны, если препарат принят внутрь более часа назад или в относительно небольшом количестве; в таких ситуациях достаточно перорального введения только активированного угля без опорожнения желудка. Оставшиеся интактными таблетки иногда заметны на рентгенограмме брюшной полости, хотя и отрицательный результат на пленке не исключает их присутствия в пищеварительном тракте. Нейтрализовать их действие помогают активированный уголь и слабительные. При серьезной передозировке активированный уголь следует давать каждые несколько часов, пока стул не станет черным. Необходим тщательный контроль состояния дыхания; у всех пациентов с притуплённой чувствительностью проводятся анализ газов артериальной крови и (по показаниям) интубация. Тахикардия и большинство других антихолинергических симптомов не нуждаются в лечении. Осуществляется ЭКГ-мониторинг. Хотя серьезные желудочковые аритмии редки, их можно скорректировать либо электроимпульсной терапией, либо антиаритмическими препаратами, не обладающими способностью фенотиазинов стабилизировать мембраны. Поэтому следует избегать назначения таких препаратов, как прокаинамид и хинидин. Теоретически препаратом выбора является фенитоин, хотя специально он никогда не изучался в этом качестве, а в эксперименте может усиливать желудочковую тахикардию при других типах отравлений. В подобных случаях, вероятно, лучшим препаратом выбора является лидокаин. Ввиду большого объема распределения фенотиазинов проведение диализа при удалении препарата нецелесообразно.

Гипотензию вначале лучше всего лечить внутривенными растворами. Если с их помощью не удается восстановить адекватную перфузию (что определяется по жизненно важным параметрам, диурезу, по данным чрескожной оксиметрии и других тестов), то применяются катехоламины с сильным альфа-адренергическим действием (например, левартеренол или допамин в высоких дозах). Назначения препаратов с выраженными сосудорасширяющими свойствами (таких, как изопротеренол и добутамин) следует избегать, в частности, по той причине, что изопротеренол способен повысить электрическую нестабильность сердца. Применение адреналина теоретически сопряжено с определенным риском, так как фенотиазины блокируют его альфа-адренергические эффекты, оставляя сосудорасширяющие и аритмогенные бета-адренергические эффекты некомпенсированными. Однако такой вывод не подтвержден ни литературными данными, ни экспериментами или клиническими наблюдениями.

Эпилептические припадки редки и купируются пнутривенным введением диазепама и фенитоина. Экстрапирамидные эффекты лечат пероральным, внутривенным или внутримышечным назначением фенгидрамина или бензтропина; последний столь же эффективен, как первый, но вызывает меньше побочных эффектов.

Нейролептический злокачественный синдром лечится стандартными мерами, нормализующими температуру тела. Кроме того, в описанных случаях успешно применялись повторные пероральные или парентеральные дозы дантролена, практически без побочных эффектов или риска. Таким образом, он вполне заслуживает эмпирического применения при этом зачастую летальном расстройстве.

Для компенсации антихолинергического эффекта фенотиазинов применялся ингибитор холинэстеразы физостигмин. По слухам, им купировались эпилептические припадки, аритмия, гипотензия и угнетение ЦНС, однако об исследованиях с контролем или о крупных сериях наблюдений никогда не сообщалось. Что касается физостигмина, его использование связано с рядом серьезных, потенциально летальных и хорошо документированных осложнений. Он имеет короткий период полураспада (30 минут) и очень небольшую дистанцию между терапевтическими и токсическими эффектами. Основной побочной реакцией является возникновение судорог, но часто сообщается также о брадикардии, аритмии и даже асистолии. Поскольку смертность вследствие передозировки фенотиазина при условии хорошего и только поддерживающего лечения очень низка, этот непредсказуемый и опасный препарат следует применять только в тех случаях, когда на него возлагаются последние надежды.




II. Литий



С 1970 году в США разрешено применение карбоната лития для лечения биполярных (маниакально-депрессивных) расстройств. Его терапевтический индекс низок, т.е. разница между адекватной и токсичной дозами очень невелика. Тяжелое и острое отравление литием может представлять опасность для жизни.



1. Фармакологические свойства



После однократного введения пероральной дозы одновалентный катион лития, образующийся при диссоциации его карбоната, всасывается на 99 %. Пик всасывания отмечается через 1—4 часа после приема, а полное всасывание — через 8 часов. Во время 12—18-часовой фазы распределения он циркулирует не связанным с белками плазмы, причем равновесный объем распределения приближается к общему объему воды в организме (0,6—0,8 л/кг). Распределение по тканям неоднородно. Литий медленно пересекает гематоэнцефалический барьер, затрачивая на это до 24 часов.

Выделение осуществляется главным образом через почки: 95 % однократной дозы выводится с мочой. Литий переходит через плаценту в плод и попадает в грудное молоко. Почечная экскреция происходит в две фазы. В начальной фазе (6—12 часа экскреции) удаляется до 2/3 дозы, а полное выведение осуществляется постепенно в медленной фазе в течение 10—14 суток. Почечный клиренс лития составляет 15—30 мл/мин. Реабсорбция в проксимальном канальце — 80 %. Уровень канальцевой реабсорбции лития зависит от канальцевого рН и сывороточной концентрации натрия. Клиренс повышается при щелочной реакции мочи и понижается при низком уровне натрия в сыворотке. Средний период полураспада в плазме занимает 20—24 часа и увеличивается с возрастом и при почечной дисфункции.

Терапевтический уровень лития в сыворотке равен 0,6— 1,2 мЭкв/л. Для обеспечения полного всасывания и окончательного распределения он должен быть достигнут через 10— 15 часов после приема дозы. Доза карбоната лития в 300 мг соответствует 8,1 мЭкв и может повысить сывороточный уровень на 0,2—0,4 мЭкв/л.

Следует помнить, что как терапевтическое действие, так и токсические эффекты лития опосредуются на внутриклеточном уровне. Таким образом, его плазменная концентрация не может точно отражать биологически активную внутриклеточную долю полученной дозы, но она используется как ориентировочный неклинический параметр. Концентрация лития выше 2,0 мЭкв/л обычно токсична. Однако, по имеющимся сообщениям, тяжелые симптомы интоксикации отсутствуют даже при уровне в 4 мЭкв/л или более. Концентрация лития в крови должна оцениваться с учетом клинической картины.



2. Патофизиология



Катионы лития конкурентно вытесняют натрий, калий и кальций. При токсических дозах это вызывает угнетение клеточных функций. Происходит ингибирование синтеза циклического аденозин-3'-5'-монофосфата (цАМФ).

По имеющимся данным, литий ингибирует альдостеронстимулируемую реабсорбцию натрия в дистальном канальце, что обусловливает дефицит натрия. Уменьшенное поступление ионов натрия в проксимальные канальцы усиливает реабсорбцию лития, что повышает его сывороточный уровень и создает порочный круг литиевой интоксикации. Терапевтические мероприятия, истощающие запас натрия в организме, например применение натрийуретических мочегонных, при одновременном приеме лития сопряжены с высоким риском интоксикации. Потеря натрия стимулирует задержку лития в организме.

Хроническое терапевтическое потребление лития может нарушить почечную реакцию на антидиуретический гормон, что приведет к разбавлению мочи или нефрогенному несахарному диабету.

Отрицательные эффекты, наблюдаемые при терапевтическом применении, как лития, так и других нейролептиков, включают тремор и ригидность мышц, а также синдром органического поражения головного мозга.

Тетрациклин может препятствовать секреции лития на уровне дистальных канальцев, что приводит к быстрому повышению его концентрации и потенциальной токсичности. Сообщалось о возможном взаимодействии с литием и других медикаментов, в том числе фенитоина, карбамазепина, теофиллина, йодидов, галоперидола, метилдопы и нестероидных противовоспалительных препаратов. Значимость полученных результатов продолжает обсуждаться.



3. Острая интоксикация литием



Клиническая картина

Наиболее выраженные симптомы острого литиевого отравления — это изменения на уровне ЦНС и нервно-мышечных взаимодействий. Обычно поражаются желудочно-кишечная и сердечно-сосудистая системы. Уровень лития в крови не является точным показателем тяжести интоксикации; необходимо тщательное сопоставление клинических данных. Симптомы и признаки острой интоксикации литием перечислены в табл.1.

Лечение

Лечение литиевой интоксикации включает очистку желудочно-кишечного тракта, возмещение потерь натрия и проведение поддерживающей терапии.

Промывание желудка. Использование активированного угля после промывания, вероятно, нецелесообразно ввиду его недостаточного связывания с литием. Повторное промывание желудка через 2—4 часа позволяет удалить дополнительное количество лития.

Таблица.1. Симптомы и признаки острой интоксикации литием

Тремор

Электрическая нестабильность нервно-мышечных соединений: подергивание мышц, гиперрефлексия, клонус, фасцикуляции

Атаксия

Транзиторная неврологическая асимметрия

Сонливость

Дизартрия

Спутанность сознания

Ступор

Конвульсии

Кома 

Тошнота и рвота

Диарея 

Аномалии зубца Т

Синусовая брадикардия

Гипотензия

Желудочковые аритмии

Застойная сердечная недостаточность

Внутривенное вливание изотонического физиологического раствора. Введение натрия обеспечивает его адекватное поступление в проксимальные почечные канальцы, обусловливая тем самым повышенную экскрецию лития.

Ощелачивание мочи и осмотический диурез. При адекватной почечной функции эти мероприятия могут усилить экскрецию лития. Некоторые специалисты рекомендуют использование бикарбоната натрия и ингибиторов карбоангидразы, однако в отсутствие глубоких клинических исследований они должны применяться с осторожностью. Для увеличения диуреза и экскреции лития с мочой используется и аминофиллин.

Достаточная поддерживающая терапия. Проведение поддерживающих мероприятий включает обязательный кардиомониторинг. Пациенты, принявшие дозу лития в 40 мг/кг (или более), требуют госпитализации.

Гемодиализ. Диализ является эффективным средством удаления ионов лития из организма. Ниже перечислены показания к гемодиализу.

	Клинические симптомы тяжелого отравления.

	Ухудшение клинического состояния, возникновение судорог или желудочковой аритмии.

	Снижение диуреза или почечная недостаточность.

	Отсутствие ожидаемого падения сывороточного уровня лития (20 % за 6 часов).

Цель гемодиализа — достижение уровня лития в I мЭкв/л через 6—8 часов после диализа, что обеспечивает его перераспределение из тканевых запасов.



4. Хроническая интоксикация литием



Литиевая интоксикация может иметь место и без единовременного приема чрезмерного количества карбоната лития, как в случае преднамеренной передозировки. Все, что потенциально повышает концентрацию лития (например, ухудшение почечной функции, недостаточное потребление соли, нарушение натриевого баланса или обезвоживание организма), способствует интоксикации. Для возникновения симптомов интоксикации уровень лития в крови не обязательно должен превышать его терапевтические значения. Симптомы и признаки хронической литиевой интоксикации приведены в табл.2.

Таблица.2. Симптомы и признаки хронической интоксикации литием

Тремор и подергивание мышц

Дизартрия

Атаксия

Сонливость или спутанность сознания 

Тошнота и рвота

Диарея 

Угри

Локализованный отек

Кожные язвы 

Лейкоцитоз

Апластическая анемия 

Нарушение почечной функции 

Зоб

Гилерпаратиреоз

Лечение

Распознание симптоматики, указывающей на отравление литием, является первым шагом к лечению хронической интоксикации. При подозрении на интоксикацию надо уменьшить дозировку или даже прервать (если возможно) прием карбоната лития. После этого большинство проявлений интоксикации обычно исчезает без дополнительного вмешательства. Следует установить наличие факторов, способствующих хронической интоксикации.




Литература



Неотложная медицинская помощь: Пер. с англ./Под ред. Дж.Э. Тинтиналли, Р.Л. Кроума, Э. Руиза. — М.: Медицина, 2001.

Внутренние болезни Елисеев, 1999 год

2