Значение выбора лекарственных средств при артериальной гипертензии

АСТРАХАНСКИЙ БАЗОВЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ













УЧЕБНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ РАБОТА

НА ТЕМУ:



«ЗНАЧЕНИЕ ВЫБОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ»





Выполнила:

студентка V ф11 – 2 гр

Кушалиева А.С.

Проверила:

Илова А.Н.





















АСТРАХАНЬ 2009


ПЛАН



1. Артериальная гипертензия

2. Эффективность кордипина-XЛ при мягкой и умеренной гипертонической болезни

3. Агонист имидазолиновых рецепторов - рациональный выбор в терапии пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией

4. Современные лекарственные средства в лечении артериальной гипертензии

	Список литературы




1. Артериальная гипертензия



Артериальная гипертензия – синдром стойкого повышения артериального давления, когда систолическое давление равно или превышает 140 м.рт.ст.,а диастолическое давление равно или превышает 90 мм.рт.ст.

Около 90% всех случаев артериальной гипертензии приходится на гипертоническую болезнь.

Гипертоническая болезнь (эссенциальная артериальная гипертензия) – это заболевание, ведущим признаком которого является артериальная гипертензия, не связанная с какой-либо известной причиной.

10 % всех случаев артериальной гипертензии составляют симптоматические (вторичные) формы, которые обусловлены патологией почек и почечных сосудов, эндокринной системы, коарктацией аорты и другими причинами.

Основные причины вторичной артериальной гипертензии

Систолическая и диастолическая

Почечная: ренопаренхиматозная (острый гломерулонефрит, хронический нефрит, поликистоз почек, диабетическая нефролатия, гидронефроз), реноваскулярная (стеноз почечной артерии, интраренальный васкулит), ренин-продуцирующие опухоли, ронопривная, первичная задержка натрия (синдром Лиддля, синдром Гордона).

Эндокринная: акромегалия, гипотирэоидизм,гипертиреоидизм, гиперпараткреоидизм, синдром Кушинга, первичный гиперальдестеронизм, феохромоцитомз, карциноид, экзогенные гормоны (эстрогены, глюкокортикоиды, минералкортикоиды, симпатомиметики, пища, содержащая тиамин, ингибиторы моноаминоксидазы).

Коарктация аорты.

Беременность.

Неврологические заболевания: повышенное внутричерепное давление (опухоли мозга, энцефалит, дыхательный ацидоз), ночное апноэ, квадриплегия, острая порфирия, отравление свинцом, синдром Гиллиана-Барре.

Острый стресс, включая хирургическое вмешательство.

Увеличенный объем циркулирующей крови.

Злоупотребление алкоголем и лекарственных средств.



2. Эффективность кордипина-XЛ при мягкой и умеренной гипертонической болезни



Проведена оценка гипотензивного эффекта, переносимости и профиля безопасности препарата кордипин-XЛ (KRKA)– лекарственной формы с пролонгированным контролируемым высвобождением активного вещества– у больных гипертонической болезнью в течение 2 мес лечения. Исследование показало, что кордипин-XЛ в виде монотерапии представляет собой высокоэффективный препарат при мягкой и умеренной гипертонической болезни. Действие его проявляется в достоверном снижении среднесуточного систолического и диастолического АД, снижении показателей АД в дневное и ночное время, а также скорости утреннего подъема САД и ДАД. Выявлено, что 8-недельная терапия кордипином-XЛ сопровождается тенденцией к увеличению ЧСС, однако достоверно не изменяет вариабельность ритма сердца (SDNN). Терапия кордипином-XЛ не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен, хорошо переносится больными и не дает существенных побочных реакций.

В настоящее время общепризнан факт повышения риска смертельного и несмертельного инфаркта миокарда у больных под влиянием короткодействующих антагонистов кальция дигидропиридиновой структуры [1–3]. Тем не менее пролонгированные антагонисты кальция ввиду их выраженного антигипертензивного и антиангинального действия с учетом данных о безопасности длительной терапии занимают одно из ведущих мест среди выписываемых препаратов, по крайней мере в США [4]. Успехи фармакологии позволили создавать препараты с медленным высвобождением действующей субстанции. Концентрация этих препаратов в крови нарастает медленно, что позволяет избежать побочных эффектов, связанных с избыточной вазодилатацией, и рассматривать их как средства для длительного амбулаторного лечения артериальной гипертензии. К таким препаратам относится пролонгированная форма нифедипина– кордипин-ХЛ (KRKA).

Целью настоящего исследования являлась оценка гипотензивного эффекта, переносимости и профиля безопасности препарата кордипин-XЛ у больных гипертонической болезнью в течение 2 мес лечения.

Материал и методы

В исследование включены 20 больных (8 мужчин, 12 женщин) мягкой и умеренной гипертонической болезнью в возрасте от 35 до 73 лет, подписавших информированное согласие об участие в исследовании. Средний возраст обследуемых пациентов составил 54,0±2,8 года, длительность заболевания– 10,6±1,9 года. Критерием включения пациента в исследование было исходное (в конце периода отмывания до приема исследуемого препарата) ДАД в положении сидя 95–114 мм рт. ст. и/или САД в положении сидя 141–180 мм рт. ст.

Лечение проводилось в амбулаторных условиях в течение 8 нед. После установления диагноза эссенциальной гипертензии и 14-дневного периода "вымывания" проводили физикальный осмотр пациента, а также общий (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, гемоглобин) и биохимический (калий, натрий, холестерин, глюкоза, триглицериды, АСТ, АЛТ, креатинин плазмы) анализы крови, анализ мочи (кислотность, глюкоза, белок, клеточный осадок). Последующие визиты осуществлялись на 4-й и 8-й нед на фоне приема изучаемого препарата. Во время каждого визита проводили оценку критериев эффективности и параметров безопасности. Определяли уровень АД методом Короткова (ртутным сфигмоманометром) и частоту пульса после 30 мин отдыха в положении сидя. Суточное мониторирование АД и ЭКГ проводили двукратно с помощью портативной системы "КАРДИОТЕХНИКА-4000" (фирма "ИНКАРТ", С.-Петербург, Россия) в течение 24 ч. Определяли: среднее систолическое АД (срСАД) и диастолическое (срДАД). Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по суточному индексу, который рассчитывали по формулам:

(срСАДд – срСАДн).100%/срСАДд для систолического АД,

(срДАДд – срДАДн).100%/срДАДд для систолического АД, где срСАДд– среднее систолическое АД днем, срДАДд– среднее диастолическое АД днем, срСАДн– среднее систолическое АД ночью и срДАДн– среднее диастолическое АД ночью.

Кроме того, оценивали величину подъема АД в ранние утренние часы и его скорость по формулам:

Кроме того, проводили анализ суточной вариабельности ритма сердца

Препарат в дозе 40 мг назначали 1 раз в сутки в период с 8 до 9 ч утра в течение 2 нед. Если по истечении 4 нед от начала лечения ДАД и/или САД в положении сидя не нормализовалось, дозу препарата увеличивали до 80 мг в день. На протяжении всего исследования применение других антигипертензивных препаратов было исключено. Учитывая исходно низкий уровень охваченности лечением, у всех больных оценивали степень приверженности лечению по стандартному методу подсчета таблеток (отношению реального количества принятых таблеток к расчетному). При значениях более 120% и менее 80% результаты исключали из дальнейшего анализа.

Исходно у обследованных пациентов уровень САД при измерении методом Короткова составил 165,6±1,8 мм рт. ст, ДАД– 101,4±1,4 мм рт. ст. После 4-недельного приема препарата кордипин–XЛ в дозе 40 мг 1 раз в сутки уровень АД нормализовался у 11 (55%) пациентов, при этом средний уровень САД уменьшился на 11,7%, а ДАД– на 11,3%. После 4-недельного лечения в связи с неудовлетворительным гипотензивным эффектом увеличение дозы препарата до 80 мг в сутки потребовалось у 9 (45%) из 20 обследованных пациентов. После 8-недельного лечения происходило дальнейшее снижение АД, при этом его нормализация отмечена у 19 из 20 пациентов (95%). Уровень САД уменьшился по сравнению с исходным уровнем на 22%, а ДАД– на 21,6% (табл. 1). Неудовлетворительного гипотензивного эффекта, т.е. отсутствия снижения АД или его повышения, не зарегистрировано.



Таблица 1. Динамика клинического уровня АД и ЧСС у больных гипертонической болезнью на фоне лечения кордипином-XЛ

Этапы

САД, мм рт. ст.

ДАД, мм рт. ст

ЧСС, уд/мин

Исходно (0)

165,6±1,8

101,4±1,4

70,6±1,3

4 нед лечения (4)

148,4±3,8* (0–4)

90,9±1,6* (0–4)

74,3±1,0* (0–4)

8 нед лечения (8)

128,4±1,5 * (0–8)

78,7±0,9* (0–8)

74,2±0,9

Примечание. *– достоверность различия показателей при р<0,05.



Таблица 2. Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне лечения кордипином-XЛ

Показатель

До лечения

После лечения

D%

Систолическое и диастолическое АД (мм рт. ст.), ЧСС уд/мин

СрСАД (24 ч)

157,7±4,3

117,9±3,1***

-21

СрДАД (24 ч)

94,2±2,1

80,2±1,9**

-11

СрЧСС (24 ч)

71,3±2,9

77,8±2,4

+9

СрСАД д

161,3±2,2

128,9±3,9**

-19

СрДАД д

94,3±1,9

85,7±2,3*

-9

СрСАД н

134,5±3,5

112,6±3,8**

-15

СрДАД н

85,5±2,0

76,0±2,7*

-10

СрЧСС д

75,6±2,5

80,2±3,1

+5

СрЧСС н

64,8±2,0

69,4±2,7

+7

СИСАД

16,8±0,4

12,5±0,3*

-24

СИДАД

9,9±0,3

10,1±0,2

+2

Скорость утреннего подъема АД (мм рт. ст./ч)

САД

31,6±4,8

11,9±2,9***

-62

ДАД

18,3±3,5

8,2±1,9**

-51

Примечание *– достоверность различия показателей при р<0,05; **– при р<0,01; ***– при р<0,001.



Приведенные данные свидетельствуют о постепенном и нарастающем гипотензивном эффекте кордипина-XЛ до достижения нормальных значений АД после 8-недельного лечения, что позволяет надеяться на регрессию последствий длительной артериальной гипертензии и отсутствие развития толерантности к препарату при длительном его приеме.

Современные подходы к лечению гипертонической болезни предполагают выбор лекарственного средства, способного обеспечить адекватный контроль АД на протяжении 24 ч [5, 6]. В настоящей работе по данным суточного мониторирования отмечено достоверное снижение средних значений САД и ДАД за сутки, в периоды бодрствования и сна (табл. 2). Так, среднесуточные величины САД уменьшились со 157,7±4,3 до 117,9±3,1 мм рт. ст. (p<0,001), среднесуточные уровни ДАД– с 94,2±2,1 до 80,2±1,9 мм рт. ст. (р<0,01). Отмечено также достоверное снижение средних показателей САД и ДАД в дневное (с 6 до 22 ч) и ночное (с 22 до 6 ч) время, при этом наибольшей динамике подвергся средний уровень дневного САД (уменьшение на 19%). Снижение АД оставалось, таким образом, значимым в течение полных суток, что свидетельствует об эффективности однократного приема кордипина-XЛ у больных мягкой и умеренной гипертонической болезнью. При этом гипотонических эпизодов зарегистрировано не было.

При оценке данных мониторирования АД для уточнения степени риска развития осложнений необходимо анализировать скорость нарастания САД и ДАД в утренние часы. Известно, что при неэффективности контроля АД резкий его подъем в момент пробуждения приводит к повышению напряжения стенки левого желудочка, что запускает каскад патофизиологических реакций, ведущих к развитию гипертрофии левого желудочка [7]. Вероятно, этот эффект играет более значимую роль в развитии гипертрофии, чем увеличение работы сердца на протяжении 24 ч. Кроме того, с подобными циркадианными колебаниями ассоциируется повышение частоты мозгового инсульта, ишемической болезни сердца и связанной с ними смертности [6].

Лечение кордипином-XЛ предупреждало повышение АД в утренние часы, что свидетельствует об эффективности препарата в отношении предотвращения поражения органов-мишеней и развития сердечно-сосудистых катастроф. Так, скорость утреннего подъема САД уменьшилась более чем в 2,5, а диастолического– более чем в 2 раза.

Среди механизмов возможных неблагоприятных эффектов антагонистов кальция отмечаются активация симпатической нервной системы и повышение аритмогенного потенциала. Другим возможным механизмом может быть непредсказуемое резкое снижение ДАД, которое на фоне полисосудистого поражения, особенно при наличии гипертрофии левого желудочка или коронарной болезни может приводить к гипоперфузии [6]. Анализ средней частоты сердечных сокращений сердца по данным суточного мониторирования ЭКГ показал тенденцию к увеличению этого показателя в течение суток (с 69,9±3,7 исходно до 73,±2,9 уд/мин на фоне лечения; р>0,5). По мнению большинства исследователей, диагностически и прогностически наиболее значимым для пациентов с коронарогенными и некоронарогенными поражениями миокарда является показатель SDNN, характеризующий степень энтропии синусового ритма. Снижение значений SDNN может косвенно расцениваться как признак преобладания симпатических влияний на ритм сердца [8–10].

Показатели вариабельности ритма сердца, оцененные в настоящем исследовании по динамике SDNN, свидетельствовали о тенденции к увеличению энтропии ритма сердца (параметр увеличился со 112,4±7,8 до118,9±8,4 ms, соответственно; р>0,5). Приведенные факты, позволяют думать, что кордипин-XЛ существенно не меняет активность вегетативной нервной системы, т.е. не оказывает проаритмического эффекта.

Отрицательной динамики ЭКГ и изменений общих параметров крови и мочи на фоне лечения кордипином-XЛ не зарегистрировано, не выявлено и значимых изменений показателей углеводного и липидного профилей. Таким образом, лечение кордипином-XЛ не изменяло метаболический статус пациентов.

Побочные реакции выявлены у 4 (20%) больных. В течение первых 2–4 дней с момента начала терапии через 1–1,5 ч после утреннего приема препарата отмечалось чувство жара, которое исчезало через 2–2,5 ч. Периферические отеки в течение 8 нед наблюдения были отмечены у 2, ощущения сердцебиения– у 1 и гиперемия лица– у 1 пациента. Эти явления были нерезко выраженными, купировались самостоятельно и не потребовали отмены препарата.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что нифедипин в виде лекарственной формы с пролонгированным контролируемым высвобождением активного вещества (кордипин-XЛ, фирма KRKA) представляет собой высокоэффективный препарат для монотерапии при мягкой и умеренной гипертонической болезни. Терапия кордипином-XЛ не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен, хорошо переносится больными и не дает существенных побочных реакций. 



3. Агонист имидазолиновых рецепторов - рациональный выбор в терапии пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией



Обследовано 66 пациентов с артериальной гипертензией I степени (АГ I ст.). На основе данных суточного мониторинга АД (СМАД) больные были разделены на лиц с лабильным (ЛАГ) и стабильным (САГ) гипертензионным синдромом (ГС). В течение 4 недель проводили пероральную монотерапию моксонидином (препарат физиотенз - ФИЗ) в суточной дозе 0,2 мг. Клиническую эффективность препарата оценивали путем изучения влияния ФИЗ на суточный профиль АД, параметры 24-часовой ритмокардиограммы (РКГ), оцениваемые методом спектрального анализа. 

Результаты влияния ФИЗ на параметры СМАД, РКГ суммированы следующим образом: независимо от исходной степени стабильности ГС у больных АГ ФИЗ существенно снижал абсолютные цифры систолического и диастолического АД, нагрузку АД как в дневное, так и ночное время. Степень ночного снижения АД отчетливо возрастала, а суточная вариабельность АД заметно снижалась лишь у пациентов с САГ I ст. На фоне терапии ФИЗ заметно уменьшился вклад симпатообусловленных параметров суточной РКГ в каждой из групп больных АГ, но особенно выраженно- у лиц с САГ I ст.

Проблема повышенного артериального давления (АД) у лиц молодого возраста привлекает внимание кардиологов экономически развитых стран. Подавляющее большинство случаев эссенциальной АГ у молодых пациентов представлено мягкими формами. Сегодня общепризнанной является концепция раннего начала медикаментозной терапии АГ, особенно при наличии факторов риска заболевания, поражения органов-мишеней и так называемых ассоциированных заболеваний [1, 2]. В настоящее время практический врач располагает достаточным арсеналом гипотензивных препаратов, позволяющих добиться нормализации АД у большинства пациентов с АГ. Применительно к лицам молодого возраста особую значимость приобретает подбор оптимальной монотерапии АГ с учетом особенностей состояния гемодинамики, нейрогуморальной регуляторной системы, характера гипертензионного синдрома (ГС). В последнее десятилетие список гипотензивных препаратов пополнился новым классом соединений - агонистами имидазолиновых рецепторов, механизм действия которых заключается в угнетении симпатической активности и снижении АД за счет воздействия на центральные имидазолиновые рецепторы, расположенные в вентролатеральных отделах продолговатого мозга. Главным представителем данного класса лекарств является моксонидин. Цель настоящего исследования - оценить клиническую эффективность моксонидина (препарат физиотенз фирмы "Solvay Pharma", Германия) при АГ в зависимости от степени стабильности повышения АД в течение суток.

Обследовано 66 мужчин (средний возраст-26,8±2,35 лет), страдающих АГ I степени (АГ I ст.). Диагноз АГ I ст. устанавливали в соответствии с критериями ВОЗ [2]. Предварительно больным с АГ при соблюдении общегоспитального режима проводили суточный мониторинг АД (СМАД). В дневное время суток (6.15-23.00) регистрацию АД осуществляли каждые 15, а ночью (23.30-6.00)- каждые 30 мин. На основе данных СМАД определяли характер ГС. При отнесении больных в группу со стабильной (САГ, n=28) или лабильной (ЛАГ, n=38) АГ I ст. ориентировались на критерии, предложенные WB.White и соавт. (1989) [3]. ГС считали стойким при условии, если среднесуточный индекс времени (ИВ - процент измерений, превышающих 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью) составлял не менее 50%. При ИВ АД менее 50% ГС расценивали как лабильный.

Физиотенз (ФИЗ) назначали пациентам с АГ в течение 4 нед в суточной дозе 0,2 мг на один прием. Клиническую эффективность оценивали путем изучения влияния ФИЗ на суточный профиль АД, параметры 24-часовой ритмокардиограммы (РКГ), оцениваемые методом спектрального анализа. СМАД и запись РКГ проводили дважды: за 1-2 дня до начала приема препарата и на фоне последнего дня медикаментозной терапии. Циркадный профиль АД у обследованных лиц изучали при помощи системы "Кардиотехника-4000 АД" (фирма "ИНКАРТ", Россия). Наряду со среднесуточными, дневными, ночными величинами систолического и диастолического АД (САД и ДАД, мм рт. ст.), определяли ИВ САД, ИВ ДАД, вариабельность АД (В САД и В ДАД) и суточный индекс (СИ САД и СИ ДАД), оцениваемый по степени ночного снижения АД (СтНС АД).

С целью изучения функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС) использовали метод спектрального анализа кардиоинтервалов РКГ, регистрируемой наряду с АД в течение суток. Считается твердо установленным, что колебаниям сердечного ритма свойственен периодический волновой характер. Метод спектрального анализа РКГ (САРКГ) весьма информативен в отношении изучения волн структуры ритма сердца, позволяя количественно оценить симпатические и парасимпатические влияния на миокард [4, 5]. 

В соответствии с преобразованием Фурье, периодика ритма сердца представлена медленными волнами (МВ) I и II порядка и быстрыми волнами Майера. МВ I порядка представляют собой сверхмедленные колебания с периодом 30-80 с, соответствуя особонизкочастотному (VLF, 0,01-0,04 Гц) диапазону спектра ритма и отражая, главным образом, выраженность симпатического тонуса. МВ II порядка, период которых составляет 10-30 с, соответствует низкочастотному диапазону (LF, 0,04-0,15 Гц), характеризуя влияние обоих звеньев ВНС на активность синусового узла. Эфферентная вагусная активность создает основной вклад в высокочастотную (НF, 0,15-0,4 Гц) область спектра сердечного ритма, представленную быстрыми (дыхательными) волнами (БВ) с периодом колебаний 2-10 с. Общая мощность спектральной кривой (Total power, TP) определяется дисперсией (мсВ) интервалов R-R. Мощность LF- и HF-диапазонов измеряли как в абсолютных величинах (мс2), так и в нормализованных единицах (L.Fnorm, H.Fnorm; %), представляющих собой соотношение абсолютной мощности каждой спектральной компоненты к общей мощности за вычетом МВ II-составляющей ритма [6]: LFnorm=LF/(TP-VLF) .100%; HFnorm=HF/(TP-VLF) .100%. Кроме того, использовали комбинированный параметр VLF/HF (усл. ед.), количественно отражающий соотношение симпатических и парасимпатических воздействий на активность синусового узла. Оценку спектральной плотности РКГ и расчет перечисленных показателей осуществляли с помощью специально разработанных компьютерных программ на базе медицинской диагностической системы "Валента" (Россия, 1995). Числовые результаты обрабатывали на персональной ЭВМ методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента. 

Терапия ФИЗ характеризовалась хорошей переносимостью и отсутствием каких-либо побочных эффектов у каждого из включенных в исследование пациентов.

Характер изменений показателей СМАД у обследованных лиц на фоне приема ФИЗ отражен в табл. 1. Как следует из табл. 1, ФИЗ достоверно снижал среднесуточные и дневные величины АД у пациентов в каждой изучаемой группе (среднесуточное САД: ЛАГ I ст.- на 16%, p<0,01; САГ I ст.- на 13%, p<0,05; среднесуточное ДАД: ЛАГ I ст.- на 17%, САГ I ст.- на 19%, p<0,05; дневное САД: ЛАГ I ст.- на 14%, САГ I ст.- на 13%, p<0,05; дневное ДАД: ЛАГ I ст.- на 15%, САГ I ст.- на 19%, p<0,05). Ночные величины САД за время приема препарата также значительно уменьшились при ЛАГ и САГ (ЛАГ I ст.- на 11%, САГ I ст.- на 12%, p<0,05). Ночные величины ДАД достоверно снижались лишь при САГ I ст. (на 14%, p<0,05), при этом, у пациентов с ЛАГ I ст. этот показатель уменьшился незначительно (p>0,05). Существенные изменения среднесуточных и дневных величин ИВ АД наблюдались в период терапии ФИЗ у обследованных лиц каждой группы (среднесуточный ИВ САД: ЛАГ I ст.- на 30%, p<0,01; САГ I ст.- на 29%, p<0,05; среднесуточный ИВ ДАД: ЛАГ I ст.- на 37%, САГ I ст.- на 30%, p<0,05; дневной ИВ САД: ЛАГ I ст.- на 22%, p<0,05; САГ I ст.- на 42%, p<0,001; дневной ИВ ДАД: ЛАГ I ст.- на 26%, p<0,05; САГ I ст.- на 33%, p<0,01). Ночные значения ИВ САД при ЛАГ существенно не изменялись. Ночной ИВ САД у больных с САГ I ст. на фоне терапии ФИЗ отчетливо снизился (на 30%, p<0,01). Ночной ИВ ДАД при ЛАГ I ст. под воздействием ФИЗ значимо не изменился, а у пациентов с САГ I ст. снизился на 23% (p<0,05). Динамика вариабельности АД, отмеченная на фоне терапии моксонидином, в определенной мере оказалась связанной со степенью стабильности ГС. Так, среднесуточная, дневная, ночная величины В САД.


Таблица 1. Динамика показателей СМАД у больных с АГ на фоне терапии физиотензом (моксонидином) (М±m)

Показатель

Группы больных



ЛАГ I ст.

САГ I ст. 



до

после

до

после

Среднесуточные

САД, мм рт. ст.

140±5,81

117±5,41**

148±6,60

130±4,32*

ДАД, мм рт. ст.

84±4,30

70±3,97*

85±5,76

69±4,98*

ИВ САД, %

43,9±3,10

31,0±2,81**

66,3±6,61

47,4±4,44*

ИВ ДАД, %

23,8±3,42

14,7±1,31*

54,1±5,54

37,7±3,13*

В САД, мм рт. ст.

17,3±1,39

14,9±1,34

21,6±1,99

14,6±1,37*

В ДАД, мм рт. ст.

14,5±1,07

12,6±1,24

18,7±1,75

11,8±1,18**

СИ САД

13,4±1,24

16,4±1,61

12,6±1,23

17,6±1,44*

СИ ДАД

13,1±1,11

15,1±1,34

13,0±1,23

17,5±1,53*

Дневные

САД, мм рт. ст.

144±5,90

125±4,70*

150±5,83

131±4,62*

ДАД, мм рт. ст.

85±4,14

72±3,26*

92±5,46

75±3,63*

ИВ САД, %

43,1±2,47

33,7±2,12*

70,3±6,99

40,9±4,01**

ИВ ДАД, %

31,3±2,31

23,0±2,33*

57,5±5,62

38,7±3,24**

В САД, мм рт. ст.

17,2±1,56

15,9±1,75

26,0±2,31

19,1±1,43*

В ДАД, мм рт. ст.

12,7±1,34

15,9±1,75

20,7±2,01

13,7±1,16**

Ночные

САД, мм рт. ст.

115±5,61

102±4,36*

141±5,51

124±3,61*

ДАД, мм рт. ст.

71±3,13

66±3,36

84±3,61

73±3,32*

ИВ САД, %

38,6±3,39

34,0±3,12

64,29±6,88

35,0±3,44**

ИВ ДАД, %

34,4±3,12

30,1±3,1

50,5±3,58

39,1±3,13*

В САД, мм рт. ст.

13,1±1,48

11,1±1,12

21,3±2,3

14,2±1,57*

В ДАД, мм рт. ст.

12,5±1,25

9,43±1,10

17,7±1,63

11,8±1,33**

ЧСС среднесут., в 1 мин

70,4±3,12

69,0±3,26

74,3±3,3

68,0±3,13





Примечание. Различия между показателями СМАД у больных с АГ до и после медикаментозной терапии статистически значимы (*p<0,05; **p<0,01). 

В ДАД у пациентов с ЛАГ существенных изменений не претерпели, в то время как у пациентов с САГ они заметно уменьшились (среднесуточная В САД- на 32%, p<0,05; среднесуточная В ДАД - на 37%, p<0,01; дневная В САД - на 26%, p<0,05; дневная В ДАД- на 34%, p<0,01; ночная В САД - на 33%, p<0,01; ночная В ДАД - на 33%, p<0,01). СтНС АД, оцениваемая по суточному индексу АД, на фоне приема ФИЗ претерпела определенные изменения. У пациентов с ЛАГ I ст. существенных сдвигов СИ САД и СИ ДАД не наблюдалось (p>0,05). У больных САГ I ст. СИ САД и СИ ДАД увеличились достоверно (на 60 и 35%, соответственно, p<0,05). Существенных изменений ЧСС на фоне терапии ФИЗ ни в одной из групп не выявлено (p>0,05).

Изменения показателей суточной вариабельности сердечного ритма при АГ на фоне приема ФИЗ отражены в табл. 2. Прием ФИЗ пациентами с ЛАГ и СМАГ в течение 4 нед не приводил к выраженным изменениям таких параметров суточной РКГ, как общая мощность спектра (TP), величина БВ спектра, выраженная в абсолютных и нормализованных единицах, а также комбинированный показатель VLF/HF (p>0,05). Существенное снижение величин МВ I и II порядка суточной РКГ, обусловленное назначением ФИЗ, наблюдалось в каждой группе (ЛАГ I ст.: VLF- на 26%, LF- на 22%, LFnorm- на 18%, p<0,05; САГ I ст.: VLF- на 28%, LF- на 22%, LFnorm- на 17%, p<0,05).




Таблица 2. Динамика показателей суточной РКГ у больных с АГ на фоне приема физиотенза (моксонидина) (М±m)

Показатель

Группы больных



ЛАГ I ст.

САГ I ст. 



до

после

до

после

VLF (МВ I), мс2

2364±227

1749±134*

2612±252

1862±162**

LF (МВ II), мс2

664±55,3

517±33,2*

631±66,3

468±38,2**

HF (БВ), мс2

357±22,7

364±19,3

493±47,6

387±23,5

TP, мс2

3094±308

2667±265

3720±341

2849±261

LFnorm, %

56,4±2,74

46,7±2,84*

79,6±4,86

66,1±4,43*

HFnorm, %

42,5±4,65

50,9±4,31

21,2±2,06

28,3±2,70

VLF/HF, усл. ед.

6,82±0,44

4,96±0,21

5,31±0,19

4,78±0,118





Примечание. Различия между показателями суточной РКГ до и на фоне медикаментозной терапии статистически значимы (*p<0,05; **p<0,01). 

Полученные в данной работе сведения о влиянии ФИЗ на показатели суточного профиля АД в целом соответствуют результатам ряда клинических исследований, в которых была продемонстрирована достаточная гипотензивная эффективность моксонидина при АГ. По данным различных авторов [7-10], отличный или хороший гипотензивный эффект (достоверное снижение среднесуточных величин САД и ДАД) установлен у 60-80% больных с АГ при длительной монотерапии этим препаратом. Наряду с изменениями абсолютных цифр АД, в настоящем исследовании было установлено существенное ослабление среднесуточной и дневной нагрузки давлением, ассоциируемой с понятием "индекс времени", у больных с АГ I ст. независимо от исходной степени стабильности повышения АД. Наряду с выраженным в большей или в меньшей степени гипотензивным действием определенным достоинством данной группы лекарств (что также было подтверждено в нашем исследовании) является способность значимо не изменять суточную кривую цифр АД, соответствующую 24-часовому биологическому ритму [11]. Заслуживает внимания определенная селективность влияния ФИЗ на динамику ночных показателей АД у пациентов с лабильным и стабильным ГС. Так, уменьшение абсолютных ночных цифр АД, ИВ и СтНС АД было выявлено лишь у пациентов с САГ. Эти данные можно соотнести с данными других авторов [12], сообщающих о недостаточном снижении САД и ДАД в ночное время суток у части пациентов с АГ. Несмотря на имеющиеся в литературе сообщения о положительном влиянии моксонидина на суточную изменчивость цифр [6], все же важно подчеркнуть установленный факт обусловленного приемом ФИЗ уменьшения вариабельности АД у обследованных лиц с АГ и, особенно, у пациентов со стабильным ГС. Таким образом, назначение ФИЗ молодым пациентам с АГ вообще и с САГ I ст., в частности, оказывало модулирующее воздействие на показатели СМАД, с которыми ассоциируется раннее поражение органов-мишеней и неблагоприятный прогноз течения заболевания.

В наших предыдущих работах [1, 13], в которых также использовался принцип предварительного подразделения больных АГ в зависимости от степени стабильности повышения АД в течение суток, именно у лиц со стабильным ГС выявлены важные особенности внутрисердечной, системной гемодинамики и нейрогуморальной регуляции кровообращения, позволяющие рассматривать данную категорию пациентов с АГ как наиболее неблагополучную с точки зрения раннего поражения органов-мишеней и неблагоприятного прогноза дальнейшего течения заболевания.

Оценка суточной холтеровской записи позволяет проводить анализ вариабельности сердечного ритма в условиях естественной активности человека. Несмотря на то что функциональная активность ВНС при АГ является весьма частым объектом исследования методом спектрального анализа РКГ, данные о влиянии различных гипотензивных препаратов на показатели РКГ носят разрозненный и противоречивый характер. Применительно к агонистам имидазолиновых рецепторов сообщается об оптимальном корригирующем влиянии моксонидина (физиотенза) на повышенный тонус симпатического звена ВНС у больных АГ. На этих данных основана приоритетная роль данного класса лекарств в терапии повышенного АД у пациентов с так называемым метаболическим синдромом [14, 15]. Выявленное в настоящей работе благоприятное, а именно, ингибирующее, влияние ФИЗ на симпатообусловленные составляющие волновой структуры РКГ у пациентов как с ЛАГ I ст., так и САГ I ст. служит логичным продолжением вытекающих из комплексного исследования сведениий [13] о повышенной симпатико-адреналовой реактивности, провоцируемой различными нагрузочными тестами, у испытуемых каждой из изучавшихся групп.

Результаты влияния ФИЗ на параметры СМАД, РКГ можно суммировать следующим образом: независимо от исходной степени стабильности ГС у больных АГ ФИЗ существенно снижал абсолютные цифры САД, ДАД, суточную нагрузку давлением. СтНС АД отчетливо возрастала, а ночная нагрузка давлением и циркадная вариабельность АД заметно уменьшались лишь у пациентов с САГ. На фоне терапии ФИЗ значительно уменьшается вклад симпатообусловленных параметров суточной РКГ у больных с АГ как с лабильным, так и стабильным ГС. 

Выводы

		Монотерапия моксонидином (физиотензом) больных молодого возраста, страдающих артериальной гипертензией, способствует нормализации абсолютных цифр АД, а у пациентов со стабильным гипертензионным синдромом существенно снижает суточную вариабельность АД и увеличивает степень его ночного снижения. 

		На фоне приема физиотенза у пациентов с артериальной гипертензией молодого возраста как с лабильным, так и стабильным гипертензионным синдромом наблюдается снижение степени ритмокардиографических признаков симпатикотонии.


4. Современные лекарственные средства в лечении артериальной гипертензии



Артериальная гипертензия (АГ) — патологическое состояние, при котором повышение АД обусловлено не естественными потребностями организма в тех или иных физиологических ситуациях, а разбалансировкой системы регуляции АД в целом. Целевые уровни АД: в общей популяции больных АГ < 140/90 мм рт.ст., в группе больных АГ и сахарным диабетом с протеинурией < 1г/сут — < 130/85 мм рт.ст., в группе больных АГ и сахарным диабетом с протеинурией > 1г/сут — < 120/75 мм рт.ст., в группе больных АГ и хронической печеночной недостаточностью (ХПН) < 120/75 мм рт.ст. Чем выше абсолютный риск, тем большее значение имеет достижение целевого уровня АД.

Какими средствами мы можем снизить АД? Существуют 4 основные группы специфических антигипертензивных препаратов. 1-я группа — антиадренергические средства. К ним относятся ганглиоблокаторы (бензогексоний), постганглионарные адреноблокаторы (резерпин, гуанитидин), α-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен, пироксан, празозин, доксазозин), α- и β-адреноблокаторы (лабеталол, албетол, проксодолол), центральные симпатолитики (клонидин, метилдофа, эстулик). 2-я группа — вазодилататоры — представлена двумя подгруппами: артериальные (апрессин, гидралазин, диазоксид, коринфар) и смешанные (нитропруссид натрия, празозин, каптоприл, рамиприл и другие ингибиторы АПФ). 3-я группа — диуретики: тиазидные диуретики (гипотиазид), диуретики петли Генле (фуросемид, лазикс), калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид, азоламин). 4-я группа — агонисты имидазолиновых рецепторов (физиотенз, альбарел).

Каковы стратегия и тактика применения антигипертензивных лекарственных средств для лечения АГ? Существует ступенчатая методика терапии. Она включает в себя 5 ступеней. 1-я ступень: ограничение употребления натрия и алкоголя, контроль массы тела. 2-я ступень: диуретики, или β-блокаторы, или антагонисты кальция, или ингибиторы АПФ. 3-я ступень: добавить второй препарат другого класса, повысить дозу первого препарата или заменить другим препаратом. 4-я ступень: добавить третий препарат другого класса или заменить второй препарат. 5-я ступень: дальнейшее обследование или добавление третьего или четвертого препарата. В настоящее время ступенчатая методика заменена термином «алгоритм выбора лекарственных средств». Фактически он повторяет ступенчатую методику, но более конкретен. 

Рассмотрим различные группы лекарственных средств. В настоящее время препаратами первого выбора являются диуретики и β-адреноблокаторы.

Диуретики. При применении широко распространенных диуретических препаратов гидрохлортиазида (ГХТ) необходимо помнить о их дозозависимом эффекте. У больных АГ, как правило, применяют ГХТ в дозе 25—50 мг. 

В последние годы появились диуретики с другим механизмом действия — не салуретики: индапамид и ксипамид. Индапамид (арифон — 2,5 мг; арифон-ретард — 1,5 мг) — сульфонамидный диуретический препарат, имеющий в структуре индольное кольцо. Антигипертензивное действие его обусловлено: почечным салуретическим эффектом; вазодилатирующим эффектом за счет прямого влияния на сосудистую стенку, где происходит регуляция входа кальция в гладкомышечные клетки и за счет усиления синтеза ПГЕ2 (секретируемого почками) и простациклина (секретируемого клетками эндотелия сосудов).

Ксипамид (аквафор) — оказывает диуретическое действие благодаря усилению кровоснабжения почек за счет вазодилатирующего эффекта. Влияет как на систолическое, так и на диастолическое АД , эффективен при однократном приеме в течение суток.

β-адреноблокаторы — вторая широко распространенная группа препаратов. В каких случаях при гипертонической болезни показаны β-адреноблокаторы? Это пациенты с гиперкатехоламинемией, гиперсимпатикотонией, тахикардией, большим минутным объемом сердца, большим сердечным выбросом, нормальным или пониженным тонусом резистивных сосудов, нормальным или корригированным липидным спектром. Если посмотреть на эффективность наиболее часто используемых β-адреноблокаторов, то наиболее эффективными являются препараты бетаксолола. Наименее эффективен атенолол, хотя он используется в России чаще других, что требует изменения взгляда врачей на выбор препарата.

При выборе β-адреноблокаторов надо учитывать следующее: гидрофильный или липофильный препарат, состояние почек и печени, продолжительность действия, фармакокинетические и фармакодинамические, агонистические и мембраностабилизирующие свойства, селективность.

Выбор β-адреноблокаторов гидрофильной или липофильной группы зависит от скорости клубочковой фильтрации. Так, при скорости клубочковой фильтрации 80—120 мл/мин возможно назначение гидро- и липофильных β-адреноблокаторов в любой терапевтической дозе (атенолол 100 мг 2 раза в сутки). При скорости клубочковой фильтрации 15—35 мл/мин доза гидрофильных β-адреноблокаторов уменьшается до 1/2—1/3 от среднетерапевтической (атенолол 50 мг/ сут). При снижении скорости клубочковой фильтрации до 15 мл/мин доза гидрофильных β-адреноблокаторов снижается до минимальной или их назначают через день (атенолол 50 мг через день) или используют липофильные β-адреноблокаторы. При печеночной недостаточности преимущество имеют гидрофильные β-адреноблокаторы, доза липофильных — в 1,5—2 раза меньше среднетерапевтической.

Пролонгированные кардиоселективные β-адреноблокаторы хорошо совместимы с другими лекарственными средствами: с дигидропиридиновыми антагонистами кальция, оральными гипогликемическими средствами, α-адреноблокаторами, сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, антикоагулянтами, симпатолитиками, диуретиками, оральными гиполипидемическими средствами.

Следует выделить новое поколение β-адреноблокаторов: небиволол (небилет). Он обеспечивает высокоселективную β-адреноблокаду в сочетании с модулированием эндотелиальной дисфункции. Назначается по 5—10 мг раз в сутки. Небиволол — это рацемическая смесь двух изомеров: D-изомера и L-изомера. D-изомер — b1-адреноблокатор, урежает ЧСС, снижает ударный объем, повышает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). L-изомер — модулятор NO-синтеза, эндотелийзависимой венодилатации и артериолодилатации, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца, повышает фракцию выброса (L.Stoleru,1993). Небилет — оптимальный препарат для лечения больных АГ в стационаре и поликлинике: он плавно в течение суток снижает АД, нормализует ЧСС без ночного урежения, расширяет артериальные сосуды и снижает ОПСС, улучшает мозговой и тканевой кровоток, не ухудшает липидный профиль, оказывает дозозависимое действие, может быть препаратом выбора у больных АГ в сочетании с ИБС, нарушениями углеводного и липидного обмена.

Антагонисты кальция. Основной механизм их действия — снижение сосудистого тонуса за счет влияния на a1- и a2-адренергические пути, ангиотензин II, кальциевые каналы.

Классификация антагонистов кальция по химической структуре:

I. Производные фенилалкиламина: верапамил, фендилин, пергексилин.

II. Производные дигидропиридина: нифедипин, нитрендипин, нормодипин, никардипин, нисолдипин, нимодипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин.

III. Производные бензотиазепина: дилтиазем, кардил.

IV. Производные пиперазина: лидофлазин.

К недостаткам антагонистов кальция короткого действия относятся: малая продолжительность действия, низкая биодоступность при приеме внутрь, низкая тканевая селективность, высокая частота побочных эффектов, большие колебания концентрации максимум/минимум в междозовом интервале.

В настоящее время короткодействующая форма нифедипина может использоваться для купирования гипертонических кризов; для купирования приступов стенокардии, в генезе которых существенна роль спазма коронарных артерий; при АГ в дозах не более 40 мг/сут, если нет других способов эффективного контроля АД, желательно в комбинации с β-адреноблокаторами. Однако предпочтение отдается пролонгированным формам антагонистов кальция.

Очень важна переносимость антагонистов кальция. Наименьшее количество побочных эффектов у препаратов амлодипина: отеки и головная боль, обусловленные вазодилатирующим эффектом. Остальные антагонисты кальция имеют и другие побочные эффекты.

Следует указать на новые препараты антагонистов кальция из группы нормодипина. Нормодипин не только снижает АД, но и обладает антиишемическим эффектом. 

Кроме того, антагонистам кальция отдают предпочтение при нарушениях липидного обмена, поскольку в отличие от β-адреноблокаторов и диуретиков они не влияют на углеводный и липидный спектры плазмы, не увеличивают уровень альдостерона, уменьшают содержание мочевой кислоты.

При выборе антагонистов кальция нужно учитывать фармакоэкономические аспекты.

Ингибиторы АПФ. Эти препараты считаются наиболее эффективными. 

Классификация ингибиторов АПФ по химическому строению: содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл); содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл); фосфорсодержащие (фозиноприл).

Ингибиторы АПФ не оказывают отрицательного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, не вызывают гипокалиемию, бронхоспазм, тахикардию, хорошо комбинируются с диуретиками, β-адреноблокаторами, антагонистами кальция. Благоприятно влияют на органы-мишени: почки (замедление прогрессирования нефроангиосклероза), сердце (обратное развитие гипертрофии ЛЖ), мозг (снижение секреции вазопрессина, стимуляции симпатико-адреналовой системы), сосуды (уменьшение гипертрофии сосудов).

Фармакоэкономические аспекты лечения ингибиторами АПФ также немаловажны.

Коэффициент стоимость/эффективность при 8-недельной терапии ренитеком и диротоном составил соответственно 13,4 и 9,5.

Показатель «стоимость/эффективность» при терапии больных АГ каптоприлом (капотен), эналаприлом (эндит) и периндоприлом (престариум) составил соответственно 10,9; 9,3 и 9,9.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). Классификация АРА II по химической структуре: бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан, тозасартан), небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан), небифениловые производные тетразола (телнисартан), негетероциклические соединения (валсартан).

АРА II положительно влияют на систолическое и диастолическое АД.

В последние годы появились новые группы лекарственных средств. К ним относят агонисты имидазолиновых рецепторов и α-адреноблокаторы.

Агонисты имидазолиновых рецепторов. К этой группе препаратов относятся производные моксонидина: физиотенз, цинт и производные рилменидина: альбарел.

Механизмы действия агонистов имидазолиновых рецепторов у больных АГ: артериальная вазодилатация со снижением постнагрузки и АД; уменьшение выделения адреналина из мозгового вещества надпочечников; уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов; натрийуретическое действие; уменьшение выделения ренина; положительное влияние на углеводный обмен; умеренное уменьшение ЧСС; снижение агрегации тромбоцитов; положительное влияние на липидный обмен.

Существует алгоритм выбора агонистов имидазолиновых рецепторов у больных АГ. Абсолютные показания — метаболический синдром; ожирение; нарушение толерантности к глюкозе, относительные — сахарный диабет; микроальбуминурия. Относительные противопоказания — AV-блокада 2—3 степени; тяжелая сердечная недостаточность.

α-адреноблокаторы. Алгоритм выбора α-адреноблокаторов для лечения АГ: абсолютное показание — гипертрофия предстательной железы, относительные — нарушение толерантности к глюкозе; дислипидемия. К относительным противопоказаниям относят ортостатическую гипотензию.

Итак, оценка антигипертензивной терапии должна проводиться по разработанным критериям эффективности. Краткосрочные критерии (1—6 мес после начала лечения): снижение САД и/или ДАД на 10% и более или достижение целевого АД; отсутствие гипертонических кризов; сохранение или улучшение качества жизни; влияние на изменяемые факторы риска. Среднесрочные критерии (более 6 мес после начала лечения): достижение целевых значений АД; отсутствие поражения органов-мишеней или обратная динамика имевшихся осложнений; устранение изменяемых факторов риска. Долгосрочные критерии: стабильное поддержание АД; отсутствие прогрессирования поражения органов-мишеней; компенсация имеющихся сердечно-сосудистых осложнений.




Список литературы



		Ольбинская Л.И., Боченков Ю.В. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999; 62 (2): 54-60. 

		Небиеридзе Д.В., Бритов А.Н., Апарина Т.В. и др. Кардиология. 1999; 39 (1): 14-8. 

		Тхостова Э.Б., Прошин А.Ю., Белоусов Ю.Б. Клиническая фармаколология и терапия. 1998; 70 (1): 36-8. 

		Заславская Р.М., Комаров Ф.И., Шакирова А.Н. и др. Клиническая медицина. 2000; 78 (4): 62-6. 

		Шустов С.Б., Барсуков А.В., Богатова Г.П., Конев А.В. Артериальная гипертензия. 2000; 6 (1): 65-70. 

		Научный симпозиум "Метаболический синдром. Новые подходы к лечению". Кардиология. 2000; 40 (1): 77-80. 

		Соколова Л.А., Русанов О.А., Винник Т.А. и др. Артериальная гипертензия. 2000; 6 (1): 58-61.