Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты

Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты

М. В. Дорогов, Л. А. Савватеева, И. В. Тюнёва

В последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой методов синтеза органических соединений, обладающих определёнными типами биологической активности и являющихся разнообразными лекарственными препаратами [1,2]. Согласно литературным данным, предпочтение в этих исследованиях отдается гетероциклическим системам, содержащим атомы кислорода, серы, азота и широкое разнообразие функциональных заместителей [3-5]. Одна из причин использования гетероциклических соединений - это широкие возможности их структурной модификации, а, следовательно, получение соединений с новым комплексом биохимических свойств. Одним из вариантов модификации гетероциклических структур является введение различных фрагментов и функциональных групп в качестве заместителей. Поэтому для современной медицинской химии особый интерес представляют комбинаторные библиотеки структурных аналогов с однотипным гетероциклическим скелетом и варьирующимися фрагментами и функциональными группами.

Целью данной работы являлось генерирование библиотеки структурных аналогов гетероциклического типа, содержащих одновременно имидный и сульфонильный фрагменты, идентификация синтезированных соединений и компьютерная оценка их биологической активности с помощью системы PASS [6,7].

Известно, что оба вышеупомянутых структурных фрагмента используются в направленном поиске биологически активных препаратов. Так, в частности, известен имидосодержащий препарат СЕДИЕЛ(r), являющийся эффективным антидепрессантом, а ароматические сульфокислоты считаются перспективными билдинг-блоками для получения различных химиотерапевтических средств [8,9].

На схеме 1 представлена реакция получения библиотеки структурных аналогов с имидным и сульфонильным фрагментами 3а-ш. В качестве реагентов были использованы ароматические сульфопропионовые кислоты 1а-в и аминофенокси-N-фенилфталимиды 2а-з (таблица).



Соединения 1a-в получали на основе толуола, хлор- и бромбензола по методикам, изложенным в работах [10,11] (схема 2).



Соединения 2а-з получали на основе п-нитрохлорбензола и 3,4-ксиленола, через стадии образования 4-нитро-3/,4/диметилдифени-локсида 4, 4-нитрофеноксифталевой кислоты 5 и нитрофенокси-N-фенилфталимидов 6а-з (схема 3) по методикам, изложенным в работах [12,13].



Для получения библиотеки структурных аналогов 3а-ш использованы две метода ацилирования аминов 2а-з. В первом случае (метод А, см. Экспериментальную часть) в качестве активированного ацилирующего агента использовались хлорангидриды кислот, полученных обработкой 1а-в тионилхлоридом в бензоле (схема 4).



Во втором случае (метод Б, см. Экспериментальную часть) в качестве электрофильного ацилирующего агента использовались не хлорангидриды кислот 7а-в, а их имидазолилы 8а-в, полученные взаимодействием 1а-в с N,N-карбонилдиимдазолом 9 в безводном диоксане. Ввиду малой основности 9 и слабого характера амидной связи в имидазолилах 8а-в, последние легко вступают в реакцию переамидизации с аминами 2а-з (схема 5).



Данный метод находит в последнее время всё большее использование в органическом синтезе. Его очевидным преимуществом является отсутствие необходимости в использовании высокотоксичного тионилхлорида для получения активного ацилирующего агента и лёгкость очистки целевого продукта от побочного имидазола.

Таблица

Соединение

R1

R2

Метод получения и способ очистки

Выход, %

Температура плавления, °С

1а

CH3

 

[10,11], кр. из этанол+вода

80

113...5

1б

Cl

 

-

75

145...6

1в

Br

 

-

80

154...6

2а

 

p-CH3

[12,13 ]

70

181...3

2б

 

m-CH3

-

75

166...8

2в

 

p-OCH3

-

75

194...5

2г

 

o-OCH3

-

70

202...4

2д

 

p-OC2H5

-

75

195...7

2е

 

p-NHCOCH3

-

65

198...200

2ж

 

o-SCH3

-

70

158...9

2з

 

o-CF3

-

70

190...3

3а

CH3

p-CH3

А, крист. в этаноле

80

257...8

3б

-

m-CH3

-

80

187...9

3в

-

p-OCH3

  

85

222...4

3г

-

o-OCH3

А, крист. в изопропаноле

75

253...6

3д

-

p-OC2H5

Б, крист. в изопропаноле

75

201...4

3е

-

p-NHCOCH3

Б, крист. в пропанол+ДМФА

70

260...2

3ж

-

o-SCH3

Б, экстр. бензолом

80

219...21

3з

-

o-CF3

-

85

197...9

3и

Cl

p-CH3

А, крист. в этаноле

85

202...4

3к

-

m-CH3

-

80

184...6

3л

-

p-OCH3

-

85

269...71

3м

-

o-OCH3

А, крист. в диоксан+вода

80

225...7

3н

-

p-OC2H5

Б, крист. в диоксан+вода

70

259...61

3о

-

p-NHCOCH3

Б, крист. в пропанол+ДМФА

70

272...5

3п

-

o-SCH3

Б, крист. в изопропаноле

75

178...80

3р

-

o-CF3

Б, крист. в изопропаноле

70

185...7

3с

Br

p-CH3

А, экстр. диэтил. эфиром

75

253...7

3т

-

m-CH3

А, экстр. диэтил. эфиром

70

212...4

3у

-

p-OCH3

А, крист. в диоксан+вода

65

265...7

3ф

-

o-OCH3

А, крист. в диоксан+вода

65

137...9

3х

-

p-OC2H5

Б, крист. в изопропаноле

70

249...50

3ц

-

p-NHCOCH3

Б, крист. в пропанол+ДМФА

70

279...82

3ч

-

o-SCH3

Б, экстр. бензолом

75

164...7

3ш

-

o-CF3

-

80

209...11

В общей сложности, в данной работе было синтезировано 24 не описанных ранее в литературе соединения 3а-ш, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты. Их структура, методы получения и очистки, выход и температура плавления представлены в таблице. Выход 1а-в дан в расчёте на исходное бензольное производное (схема 2), выход 2а-з дан в расчёте на кислоту 5 (схема 3), выход 3а-ш дан в расчёте на кислоту 1а-в (схема 1).

Для первоначальной оценки биологической активности полученных соединений проведено компьютерное моделирование с помощью системы PASS, позволяющей выполнить прогноз более 500 видов биологической активности исходя из структурной формулы химического соединения и другой эмпирической информации [6,7]. Оптимальное сочетание предсказательных индексов биологической активности (Ра) и инактивности (Рi) в отношении к определённому фармакологическому эффекту получено (в рамках системы PASS) для 3г (Ра=0,512; Рi=0,064; антиконвульсант), 3ф (Ра=0,505; Рi=0,072; антагонист рецепторов GABA), 3ч (Ра=0,584; Рi=0,049; активатор калиевых каналов). 

Таким образом, в результате проведённой экспериментальной работы на основе различных карбоновых кислот синтезированы библиотеки структурных аналогов гетероциклического типа, содержащих одновременно имидный и сульфонильный фрагменты. Строение и чистота синтезированных соединений подтверждалась определением температуры плавления, методом тонкослойной хроматографии, ИК- и ПМР-спектроскопией. Проведённое компьютерное моделирование позволило выявить факт влияния структурных параметров на биологическую активность полученных соединений. Ряд синтезированных соединений передан для дальнейших исследований в Институт физиологически активных веществ РАН.

Работа проводилась при поддержке предприятия "Контакт-Сервис" (Москва). Авторы выражают благодарность доценту кафедры медицинской химии МГУ С. Е. Ткаченко за ценные советы при подготовке публикации.

Экспериментальная часть

Реакцию получения 3а-ш проводили через стадию образования активных ацилирующих агентов двумя методами.

Метод А (через хлорангидриды кислот 1а-в). Синтез хлорангидридов 7а-в проводили путем кипячения исходной кислоты в тионилхлориде в присутствии каталитических количеств ДМФА в течение 1 ч с последующей отгонкой тионилхлорида. В качестве растворителя для реакции получения целевых амидов 3 использовали безводный ДМФА, в который добавляли пиридин в шестикратном мольном избытке по отношению к хлорангидриду 7а-в. Роль пиридина заключалась в связывании хлористого водорода, выделяющегося в процессе реакции. Это препятствовало протеканию побочной реакции хлористого водорода с исходным амином. Реакцию проводили при эквимолярном соотношении хлорангидрида 7 и амина 2 и температуре 10...40 оС в течение 3 ч. Охлаждённую реакционную массу выливали в воду, выпавший осадок фильтровали. Продукт сушили, кристаллизовали (или экстрагировали) и анализировали.

Метод Б (через амиды кислот 1а-в с N,N-карбонилдиимдазолом). Синтез амидов 8а-в проводили следующим образом. В стеклянную колбу, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, загружали 1 и 9 в соотношении 1.0:1.2 (моль) и диоксан из расчёта 1 г 9 - 1 мл диоксана. Реакцию проводили при постоянном перемешивании, температуре 40...500С в течение 1 часа. Далее в колбу загружали амин 2 в соотношении 1:2=1:0,95 (моль). Амин использовали в небольшом недостатке по отношению к кислоте, исходя из того, что дальнейшая очистка от исходного амина проходит труднее, чем от исходной кислоты. Реакцию проводили при кипении диоксана в течение 1 ч. Охлаждённую реакционную массу выливали в 5%-ный раствор соды, выпавший осадок фильтровали. Продукт сушили, кристаллизовали (или экстрагировали) и анализировали. 

Ход реакции 2а-з с ацилирующими агентами 1а-в контролировали методом ТСХ на пластинках Silufol 254 UV c использованием элюента петролейный эфир - бензол - ацетон - уксусная кислота - 10:5:10:0.5 (об). Для целевых амидов 3а-ш в указанном элюэнте Rf составляет 0.45...0.55.

ИК-спектры записывали на приборе UR-20. Анализируемые вещества находились в виде суспензии в вазелиновом масле, тонким слоем нанесенной на призму из хлористого или бромистого натрия. Отнесение полос поглощения проводили согласно имеющимся литературным данным [14]. Для ИК-спектров целевых амидов 3а-ш характерными являются полосы поглощения в области (см-1) 3270 (N-H), 1765, 1700 (C=O имид), 1655, 1530 (C=O амид), 1240 (С-О-С).

Спектры ЯМР 1Н 5 %-ных растворов образцов в ДМСО-d6 с внутренним стандартом ТМС записаны на приборе "Brucker-AC-400P" в ИОХ РАН (Москва). Для ЯМР спектров амидов 3а-ш характерно наличие сигналов протонов ароматических ядер (6,5-8.5 м.д) и два триплета в области 3,9 и 3,7 м.д., соответствующие двум -СН2- группам. Для протона -NH- группы характерен синглет в области 10-11 м.д.

Список литературы

Зефирова О. Н., Зефиров Н. С. Медицинская химия (Medicinal chemistry). 1. Краткий исторический очерк, определения и цели // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. 2001. Т. 41. С. 43-47. 

Стратегия и тактика орг. синтеза // III Всерос. симп. по орг. химии. 3-6 марта 2001г. Ярославль, 2001. 

Машковский М. Д. Лекарственные средства. 12-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. 335 с. 

Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. / Под. ред. М. А. Юровской. М.: Мир, 1996. 463 с. 

1 Всерос. конф. по химии гетероциклов памяти А. И. Коста // 19-23 сент. 2000 г. Суздаль. М., 2000. 

Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерная оценка свойств химических соединений с помощью системы PASS // Хим.-фарм. ж. 1998. Т.32. С. 32-39. 

Филимонов Д. А., Поройков В. В. Средняя точность прогноза при оценке фармакологических эффектов ряда биологически активных веществ с помощью системы PASS // Вопросы мед. химии. 1997. Т. 43. С. 41-57. 

Зефирова О. Н., Зефиров Н. С. Медицинская химия (Medicinal chemistry). 2. Методологические основы создания лекарственных препаратов. // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. Т. 41. №2. С.103-108. 

Яхонтов Л. Н., Глушков Р. Г. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина, 1983. 273 с. 

Фельдман И. Х., Михайлова В. Н. Синтез ароматических сульфопропионовых и сульфоуксусных кислот // Журн. общ. хим. 1963. №7. С.2111-2114. 

Органикум.: Практикум по органической химии. Т.2: Пер. с нем. / Под ред. В. М.Потапова и С.В.Пономарева. М.: Мир, 1979. С.257. 

Dorogov M. V., Nosova G. I., Koshel G. N. et al. Synthesis of multinuclear asymmetrical diamines based on 4-(nitrophenoxy)phthalic asids // Mendeleev Comm. 1997. Nr.1. Р.38-40. 

Дорогов М.В., Буданов Н.А., Лебедева Н.А. и др. Окисление (нитрофенокси)-о-ксилолов до нитрофеноксифталевых кислот // Журн. прикл. химии. 1997. Т.70. Вып.10. С.1694-1697. 

Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений: Пер с англ. М.: Мир, 1965. 191 с.