Особенности синтеза и производства витаминов

Реферат



«Особенности синтеза и производства витаминов»






Введение



Производство витаминов в нашей стране организовано в начале 30-х гг прошлого века. Вначале выпускались витаминные препараты из натурального сырья. Затем было освоено производство синтетических витаминов С и K3. С 1949 по технологии, разработанной советскими учёными, в промышленном масштабе стал осваиваться синтез других витаминов, например тиамина (витамин B1). В 1950 производство витаминов в СССР увеличилось по сравнению с 1940 в 5,6 раза. К 1955 в СССР были разработаны схемы синтеза всех известных основных витаминов. Дальнейшее развитие В. п. в СССР связано главным образом с разработкой и внедрением синтетических методов производства витаминов. Эти методы по характеру технологических процессов значительно сложнее, чем метод извлечения витаминов из натурального сырья, но они позволяют получать продукцию в химически чистом виде, что имеет большое значение для их лечебного применения и точных дозировок при изготовлении кормовых концентратов. Кроме того, издержки на производство синтетических витаминов ниже издержек на получение соответствующих витаминов из натурального сырья.

За 1959 — 65 в промышленном масштабе освоен синтез всех известных витаминов и витаминных препаратов, введены в строй крупные витаминные предприятия: Белгородский витаминный и Болоховский (Тульская область) химические комбинаты, а также значительно увеличены мощности ранее действовавших предприятий. В 1965 объём производства витаминной продукции в СССР увеличился по сравнению с 1958 в 2,8 раза, а в 1970 по сравнению с 1965 в 2,6 раза. В 1970 выпуск синтетических витаминов и их готовых форм составил более 99% всего объёма производства витаминной продукции.

К специфическим особенностям синтеза витаминов относятся: 

многостадийность процессов; 

значительная материалоёмкость, обусловливающая необходимость размещения предприятий В. п. вблизи сырьевых баз; 

применение специальной аппаратуры, предназначенной для работы с агрессивными средами; 

необходимость выработки высокочистой продукции. 

Витаминные заводы — специализированные предприятия. Преобладает предметная специализация — осуществление синтеза витаминов на каждом предприятии по полной схеме их производства, включая и выпуск всех полупродуктов. С конца 60-х гг. расширяется более эффективная — технологическая специализация производства полупродуктов.




Ретинол (витамин А)



Применяют ретинола ацетат и ретинола пальмитат



ретинола ацетат

ретинола пальминат



Промышленный синтез ретинола осуществляют, последовательно наращивая углеродную цепь с помощью простых соединений (ацетилена, ацетона, дикетена и др.). Более эффективен биотехнологический путь получения из β-каротина с использованием фермента каротиндегидрогеназы.

Печень рыб - основной источник получения витаминов комплекса А. свежую или свежезамороженную печень рыб измельчают, обрабатывают 25%-ным раствором NaOH при Т=82-85° С и pH=9,0-10,0. в результате гидролиза разрушается связь ретинола с белками и он извлекается печеночным жиром. Полученный концентрат очищают хроматографическим методом и ретинол извлекают дихлорэтаном. Растворитель отгоняют, а ретинол подвергают перекристаллизации.

Ретинола ацетат и пальминат синтезируют путем ацилирования ретинола соответственно уксусной или пальмитиновой кислотой.



Тиамин (витамин В1)



Применяют в виде тиамина бромида и тиамина хлорида



Тиамина бромид

Тиамина хлорид

Тиамин содержиться в дрожжах, зародышах и оболочках семян злаковых культур 9пшеницы, овса, гречихи, кукурузы), а также в орехах, арахисе. Эти продукты могут служить источниками получения тиамина. Однако процесс извлечения сложен, а выход очень мал. Так, из 1 т дрожжей можно получить только 0,25 т тиамина.

Из многочисленных вариантов синтеза тиамина представляет интерес метод, состоящий из трех этапов: синтеза пиримидиновой части молекулы, синтеза тиазолового цикла и связывания их между собой.

Один из путей синтеза пиримидинового цикла основан на конденсации ацетамидина и цис-формы α-ацетоксиметилен-β-этоксипропионитрила:











ацетамидин α-ацетоксиметилен- 2-метил-4 амино-5- 2-метил-4-амино-5-бром - β-этоксипропионитрил этоксиметилпиримидин метилпиримидина гидробромид 



Тиазоловый цикл синтезтруют из тиоформамида и бромацетопропилацетата







4-метил-5β             -ацетоксиэтилтиазол 4               -метил-5β-                                оксиэтилтиазол 



Связывают пиримидиновую и тиазолувую части в одну молекулу сплавлением полученных продуктов при Т=100-120°С, либо нагреванием в органическом растворителе, например, в бутиловом спирте:







 тиамина бромида гидробромид



Рибофлавин (витамин В2)



 



Рибофлавин содержаться в дрожжах, молочной сыворотке, мясе, рыбе, печени, почках, яичном белке, зародышах и оболочках зерновых культур, горохе, овощах.

Рибофлавин можно получить из животного и растительного сырья, однако этот процесс трудоемок и дает очень низкий выход. Чтобы выделить 1 г рибофлавина, нужно переработать 5,4 т молочной сыворотки.

В промышленности рибофлавин синтезируют путем конденсации 3,4-диметиланилина с D-рибозой. Полученный имин гидрируют, затем через реакцию азосочетания (с восстановлением азогруппы) образуют арилрибамин и конденсируют с аллоксаном.




3,4-диметиланилин имин

















Рибофлавин                                        аллоксан



В настоящее время рибофлавин получают с помощью микробиологического синтеза. Использование современных достижений в области физиологии микроорганизмов и генной инженерии позволило увеличить выход на биосинтезе рибофлавина в 4-5 тысяч раз



Никотинамид, никотиновая кистлота (витамин РР)



Кислота никотиновая, или витамин РР, получена еще в 1867г, но ее специфическое витаминное действие установлено лишь в 1937 г. В медицинской практике применяют не только кислоту никотиновую, но и ряд лекарственных веществ, которые является ее производными.

Известны различные способы получения кислоты никотиновой, но промышленное значение имеет способ ее получения из β-пиколина.

Исходными продуктами для получения никотиновой кислоты являются содержащиеся в каменноугольной смоле жидкие вещества – пиколины. Пиколиновую фракцию подвергают фракционному разделению на α-,β-,γ- пиколины.

Окислением β-пиколина получают никотиновую кислоту:








β-пиколин никотиновая кислота



Экономичный способ синтеза никотинамида основан на пропускании газообразного аммиака через смесь никотиновой кислоты и водного раствора аммиака при 180-185°С:











никотиновая кислота                                    никотинамид



Пищевыми источниками никотиновой кислоты являются: мясо, печень, почки, рис, хлеб, картофель.



Пиридоксин (витамин В6)



Группа витаминов В6 относится к производным пиримидина, или оксиметилпиримидиновых витаминов. Они содержаться в в различных растениях и органах животных. Наибольшее их количество находится в дрожжах, неочищенных зернах злаков, картофеле, овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке.

Вещество, обладающее В6-витамииной активностью, получено в нашей стране в 1937 г из дрожжей. Затем было установлено, что витамин В6- это не одно, а несколько сходных по химической структуре веществ, способных взаимопревращаться друг в друга:










пиридоксин            пиридоксаль                   пиридоксамин



Процесс обращения может идти в обратном направлении.

Основным лекарственным веществом витаминов группы В6 является пиридоксина гидрохлорид. Сравнительно несложная химическая структура позволила осуществить синтез пиридоксина из алифатических соединений. Известно много различных вариантов синтеза. Наиболее эффективный из них основан на циклизации N-формил-D,L-аланина, с последующей его циклоконденсации с эфиром 1,4-бутендионовой кислоты. Полученный бицикл в кислой среде расщепляется в производное пиридина, которое гидрируют до пиридоксина:











	N-формил-D,          L-аланин      4-метил-       5-этокси- 1,3-оксазол









                                   пиридоксин



Кобаламин (витамин В12)



Цианкобаламин синтезируется в природе микроорганизмами, главным образом бактериями, актиномицетами, сине-зелеными водорослями. В организме человека и животных биосинтез кобаламина осуществляется микрофлорой кишечника. Затем он накапливается в печени, почках, стенке кишечника жвачных животных. Биосинтезом в кишечнике потребность человека в этом витамине полностью не обеспечивается. Необходимо поступление цианкобаламина с пищей животного происхождения, так как в растительной пище он отсутствует.

Получение цианкобаламина из печени животных неэкономично вследствие малого выхода (из 1 т около 0,02г). В настоящее время промышленности получают цианкобаламин путем микробиологического синтеза как побочный продукт при производстве стрептомицина из культуральной жидкости актиномицета Streptomices griseus.выход того или другого вещества можно направленно регулировать, меняя условия проведения ферментативного процесса(температура, pH среды, компоненты и др.). повышает выход цианкобаламина внесение в культуральную жидкость солей кобальта. Цианкобаламин выделяют из культуральной жидкости тремя способами: экстракцией органическими растворителями, осаждением в виде труднорастворимых соединений и чаще всего сорбцией на ионообменных смолах с использованием карбоксильного катионита.

Структура цианкобаламина была установлена в 1955 г, а затем подтверждена синтезом, осуществленным в 1972 г В.Рудвордом в США и Н. Эшенмозером в Швейцарии. Молекула цианкобаламина состоит из двух связанных между собой частей: кобальтового комплекса нуклеотида бензимидазола и макроциклической корриновой системы.










В качестве ЛС применяется в медицине цианкобаламин и гидроксикобаламин(оксикобаламин). От цианкобаламина он отличается лишь тем, что вместо цианогруппы в его молекуле к иону кобальта присоединен гидроксил. Выпускают его в виде гидрохлорида.



Фолиевая кислота (витамин Вс)



Фолиевая кислота широко распространена в растительном мире, содержится во всех свежих овощах, особенно в зеленых листьях шпината, салата, бобах, злаках. Название «кислота фолиевая» произошло от лат.folium-лист и отображает основную локализацию этого витамина.

Химическая структура установлена в 1946 г.






Кислоту фолиевую получают конденсацией эквимолекулярных количеств 2,5,6-триамино-4-оксипиримидина; α,β-дибромпропионового альдегида и п-аминобензоил-L(+)-глутаминовой кислоты:











	2,5,6-триамино- α,β-дибромпро- п-аминобензоил-L(+)-глутаминовая 4-оксипиримидин пионовый альдегид кислота









5,6-дигидрофолиевая кислота









	Кислота фолиевая



Аскорбиновая кислота (витамин С)







Кислота аскорбиновая содержится в свежих овощах (капусте, салате, томатах, картофеле), ягодах, фруктах, иглах хвои, плодах шиповника и т.д.

Кислоту аскорбиновую можно выделить из растительного сырья, в частности, из плодов шиповника. Вначале получают водные экстракты, сгущают их до сиропов в вакууме, осаждают сопутствующие вещества (спиртом и эфиром), а остаток очищают хроматографическим методом и перекристаллизовывают.

Промышленный способ получения кислоты аскорбиновой основан на синтезе D-глюкозы, которую восстанавливают в D-сорбит каталитическим гидрированием. Важным этапом синтеза является процесс глубинного бактериохимического окисления _брожжения) с помощью Acetobacter suboxydans D- сорбита до L-сорбозы. Последнюю подвергают ацетонированию и полученную диацетон-L-сорбозу окисляют до диацетонкетогулоновой кислоты. Затем осуществляют процесс омыления и лактонизацию 2-кето-L-гулоновой кислоты до:



Общая схема синтеза кислоты аскорбиновой















D-глюкоза D-сорбит L-сорбоза













	   диацетон L-сорбоза диацетонкетогулоновая 2-кетоL-гулоновая кислота кислота кислота аскорбиновая 

Витамины группы Р



Витамины группы Р имеют различную структуру. Они содержаться во многих растениях, главным образом в плодах шиповника, цитрусовых, незрелых грецких орехах, ягодах черной смородины, рябине, зеленых листьях чая, винограде, гречихе и т.д.

К группе витаминов Р относится большое число веществ - флавоноидов, которые распространены в природе либо в свободном состоянии, либо в виде гликозидов. 

Из индивидуальных веществ, обладающих Р-витаминной активностью, применяют ритозид (рутин),кверцетин, дигидрокверцетин.













	рутин











	кверцетин









	дигидрокверцетин



Рутин содержится в листьях руты пахучей, в почках и цветках софоры японской и других растений. Наиболее богатым его источником служит зеленая масса гречихи, из которой выделяют 1,5-6% рутина. Извлекают рутин водой, затем отделяют белки осаждением, и рутин перекристаллизовывают. При получении следует учитывать, что рутин в кислой среде, особенно при нагревании, легко гидролизуется с образованием кверцетина, рамнозы и глюкозы.

Кверцетин получают из рутина путем гидролиза. Дигидрокверцетин получают из древесины лиственницы сибирской и лиственницы Гмелина, или лиственницы даурской семейства сосновых.



Кальциферолы (витамины группы D)



К настоящему времени открыто несколько витаминов группы D:D2, D3, D4, D5, D6, D7. Природные витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол) содержаться в небольших количествах в яичном желтке, икре, сливочном масле, молоке. Значительные количества этих витаминов сопутствуют ретинолу в печени и жировой ткани рыб (главным образом трески) и морских животных. При ультрафиолетовом облучении (в определенных дозах) содержание витаминов группы D в этих продуктах повышается.













	кальциферол (витамин D2)











	дигидротахистерол



Провитамином эргокальциферола служит эргостерин, который получают экстракцией из дрожжей. Дешевым источником эргостерина является мицелий – отход производства пенициллина, содержащий около 0,5% стеринов.

Механизм образования кальциферолов основан на фотохимической реакции, которой подвергают природные стерины (эргостерин, холестерин и др.). При ультрафиолетовом облучении (фотолизе) эргосерина образуется ряд продуктов, в том числе эргоальциферол:

витамин синтез тиамин ретинол кальциферол












эргостерин                                           люмистерин 











Тахистерин                                             эргокальциферол



Выход эргокальциферола зависит от условий проведения фотолиза: источника облучения, продолжительности фотолиза, длины волны, растворителя и т.д.длительное облучение приводит к потере витаминной активности и образованию токсичных продуктов: токсистерина и супрастеринов. Поэтому необходимо строгое соблюдение режима провелдения процесса фотолиза.



Токоферолы (витамины группы Е)



Источником получения токоферолов служит масло зародышей пшеницы или кукурузы, которое подвергают гидролизу, а неомыляемый остаток (около 5%), содержащий токоферолы и стерины, растворяют в этаноле, хлороформе или дихлорэтане. Затем растворитель удаляют, остаток растворяют в ацетоне или метиловом спирте и при -10°с выкристаллизовывают стерины. Остаток стеринов осаждают дигитонином. Смесь токоферолов очищают и разделяют хроматографическим методом.

К настоящему времени выделены из природных источников или получены синтетическим путем 7 различных веществ, обладающих Е-витаминной активностью.

В качестве ЛС применяют α-токоферола ацетат. Синтезируют его конденсацией триметилгидрохинона и изофитола с последующим ацетилированием уксусным ангидридом образовавшегося α-токоферола:









Триметилгидрохинон  изофитол                   α-токоферол









                        α-токоферола            ацетат



Витамины группы К



Установлено, сто К-витаминной активностью обладает несколько веществ, стимулирующих свертывание крови.в зависимости от химической структуры природные витамины группы К условно делят на фиилохиноны и менахиноны.

Филлохинон широко распространен в природе главным образом в зеленых частях растений (листья люцерны, шпината, в цветной капусте, хвое, зеленых томатах, конопле и т.д.).некоторые из них являются источниками получения филлохинона.

Филлохинон (витамин К1) в виде индивидуального вещества под названием фитоменадион применяют в медицинской практике.






фитоменадион



Синтез витамина К основан на алкилировании 2-метил-1,4-дигидроксинафталина фитолом в присутствии катализатора (алюмосиликатов) с последующим окислением до 2-метил-1,4-диоксонафталина:





	

	Менадионы являются продуктами жизнедеятельности бактерий, в том числе содержащиеся в кишечнике животных, их продуцируют также различные микроорганизмы.

	В качестве ЛС из группы менадионов (витамины К2) используют в медицине синтетически полученный менадиона натрия бисульфит (Викасол).

	

	

	





           менадиона натрия бисульфит (Викасол)

	
Синтез его осуществляют из β-метилнафталина, который является продуктом производства коксохимической промышленности. Метилнафталин окисляют оксидом хрома до 2-метил-1,4-диоксонафталина (менадиона0. менадион перервдят в растворимое состояние 	введением гидрофильной сульфогруппы. 

	

	Схема синтеза:

	







β-метилнафталин                        2-метил-1,4-диоксонафталин     менадиона   натрия бисульфит