Асимметрический синтез и матричный биосинтез (первоначальное взаимодействие концепций)

Асимметрический синтез и матричный биосинтез (первоначальное взаимодействие концепций) 

Александр Пилипенко 

Долгое время предполагалось, что история формирования исходных молекулярно-биологических представлений целиком вписывается в ХХ век. В частности, возникновение идеи матричного воспроизведения наследственных молекул, являющейся центральной в молекулярной биологии и молекулярной генетике, обычно связывали с именем Николая Константиновича Кольцова [1] и датировали 20-ми годами ХХ века [2]. Наши исследования позволяют утверждать, что данная идея непрерывно развивалась, по крайней мере, с 1864 года, когда был опубликован труд Герберта Спенсера «Принципы биологии» [3]. В этой работе на основании исследований Геррита Яна Мульдера (автора «теории протеина» – первой концепции строения белков) и Эдварда Франкланда (химика, положившего основание учению о валентности) английский философ развил представление о практически неограниченном количестве изомеров белков, которые в силу многообразия могут быть носителями биологической индивидуальности и наследственности. Согласно Г. Спенсеру, особенности молекул могут определять своеобразие организмов и видов. На этом основании возникла проблема синтеза определенных изомеров, для решения которой Г. Спенсер предложил инструктивную концепцию, в соответствии с которой уже существующие сложные молекулы определяют построение идентичных молекул. Эти основополагающие представления философ применил к различным биологическим проблемам [4–6]. Окончательное признание подобных идей, объяснивших, каким образом любой организм имеет строго определенную химическую организацию, наступило только во второй половине ХХ века.

Работы Г.Спенсера, оказавшего наибольшее влияние на развитие данного научного направления в XIX – начале XX вв., были, всё же, не единственным его источником. На становление и развитие концепции матричного биосинтеза оказали влияние многие другие научные течения, включая те, которые впоследствии утратили первоначальные связи и стали развиваться независимо. В данной статье рассмотрено влияние стереохимии на концепцию молекулярного самовоспроизведения и смежные вопросы в XIX веке и влияние зарождавшейся теории асимметрического синтеза на первоначальное формирование некоторых молекулярно-биологических идей, а также на проблему возникновения жизни. 

Проблема достижения молекулярной определенности организмов существовала не только в случае, рассмотренном Г. Спенсером, когда речь шла о выборе одного изомера из практически неограниченного их числа, как это имеет место в белках, но и в случае, когда возможных вариантов всего два. Если в организме постоянно синтезируется только один изомер из двух априори равновероятных, то, значит, случай здесь ни при чём.

После работ Луи Пастера [7], Якоба Хендрика Вант-Гоффа [8] и Жозефа Ашиля Ле-Беля [9] в науке ХIХ в. глубоко актуальной стала проблема возникновения оптической асимметрии веществ биологического происхождения. С появлением проблемы синтеза определенных белков обнаружилась связь этих двух проблем, ибо в логическом отношении они являются сторонами одной общей проблемы: каким образом из множества равновероятных комбинаций атомов образуются строго определенные. Связь этих проблем была настолько тесной, что предпринимались даже попытки подойти к проблемам биологической индивидуальности и наследственности с точки зрения стереохимии. 

Фридрих Мишер, открывший в 1868 г. нуклеиновые кислоты, в письме к швейцарскому биологу Вильгельму Гису 17 декабря 1892 г. писал: «Зачатки дарвиновского пангенезиса являются не чем иным, как многочисленными асимметрическими атомами углерода в органической субстанции». «Много асимметрических атомов углерода допускают такое колоссальное количество стереоизомеров, что все богатство и разнообразие наследственных признаков может быть в них выражено столь же хорошо, как слова и понятия всех языков могут быть выражены 24 – 30 буквами алфавита». «Протоплазма и ядро… состоят не из бесчисленных химических веществ, а из совсем немногих химических индивидуумов, имеющих, однако, может быть, очень сложное химическое строение» [10; 11, с. 116 – 117]. 

Эти мысли Ф. Мишер развил в ряде других писем к В. Гису. В частности, 13.10.1893 он писал, что представление Августа Вейсмана о многомолекулярных наследственных зачатках проистекает от недоучета возможного многообразия изомеров белков: «Если, что вполне возможно, белковая молекула содержит 40 асимметрических атомов углерода, то это даст … около биллиона изомеров» [10; 11, с.122]. 

На этом же основании Ф. Мишер возражал против многомолекулярной теории наследственности Рихарда Альтмана (биолога, предложившего в 1889 г. термин «нуклеиновые кислоты») и подчеркивал, что в основе наследственности должна быть молекулярная, а не морфологическая преемственность. Очевидно, Ф. Мишер задумывался и о механизме молекулярной преемственности. Чётких формулировок по этому вопросу он не дал, но само представление, что наследственная информация записана в структуре молекул, соединенное с представлением о передаче этой информации, предполагает идею, что уже имеющаяся молекула участвует в построении аналогичной молекулы. То, что Ф. Мишер действительно мог приписывать молекулам организма инструктивную функцию, подтверждает и то обстоятельство, что смысл полового размножения он видел в исправлении ошибок в структуре молекул с помощью молекул, полученных от другого организма.

Взгляды Ф. Мишера о существовании химических индивидуумов, определяющих биологическую индивидуальность, т.е. о наследственных молекулах, гениальны, ведь логически эквивалентные идеи стали общепринятыми только полвека спустя. Однако, в логическом отношении они идентичны взглядам Г. Спенсера, высказанным на три десятилетия ранее [3–6]. Причем, с химической точки зрения английский мыслитель был гораздо более прав, не ограничивая многообразие белков многообразием их оптических изомеров и не отождествляя молекулярные носители наследственности с определенными стереоизомерами. Идея Ф. Мишера, что биологическая индивидуальность имеет стереохимическую природу, оказалась ошибочной. Теперь известно, что оптическая изомерия за редкими исключениями не влияет на многообразие природных белков, ибо аминокислоты в белках организмов, как правило, однотипно асимметричные (левовращающие), так что в этом отношении почти все белки тождественны. Но с точки зрения проблемы достижения молекулярной определенности важна сама постановка вопроса, каким образом из множества априори равновозможных комбинаций в каждом случае образуется одна строго определенная? Логическая связь проблемы молекулярной асимметрии протоплазмы и проблемы синтеза белков с заданной структурой обусловила возможность взаимовлияния попыток решения этих проблем. Влияние исходило преимущественно со стороны стереохимической проблемы, поскольку ее основания были прочнее. Ведь представление о неограниченном многообразии белков имело в основном ещё только теоретические основания, а асимметрия веществ биологического происхождения была строго доказана экспериментально Л. Пастером и его последователями, начиная с 1848 г. 

Изучение проблемы асимметрической преемственности облегчалось фактом, что производные оптически активных веществ обычно также активны. В 1860 г. Л. Пастер заметил: «Мы вообще не можем привести лучших доказательств сохранения исходной структуры в серии соединений, имеющих общее происхождение, чем сохранение оптических свойств» [7, с. 34]. Также Ж.А. Ле-Бель начинает свою эпохальную статью [9] утверждением, что сохранение исходной асимметрии – это единственный известный тогда факт по проблеме происхождения оптической активности. 

Кроме выяснения причин сохранения молекулярной асимметрии в процессе химических реакций, существовала проблема синтеза оптически активной смеси из исходных неактивных веществ. Верная идея решения этой проблемы была дана самим Л. Пастером, который эту проблему выдвинул: 

«Не является ли необходимым и достаточным предположение, что в момент образования в растительном организме различных соединений в наличии имеется диссимметрическая сила? В самом деле, как только что указывалось, правые молекулы отличаются от подобных им левых молекул лишь в одном случае, а именно, когда они подвергаются воздействиям диссимметрического характера» [7, с.45]. В 1894 г. эту идею Л. Пастера обобщил Пьер Кюри: статистическая асимметрия может возникать только в асимметрической системе; асимметрическое явление всегда вызывается асимметрической причиной [13; 14, с.127]. Фундаментальность этого принципа рассмотрена Владимиром Ивановичем Вернадским [15], который назвал его принципом Кюри. Принцип Кюри имеет непосредственное отношение к истории матричной концепции. В частности, его логическим следствием является вывод, что неслучайные нерегулярные структуры могут возникнуть только под влиянием уже существующих нерегулярных структур. Поэтому закономерное появление идентичных нерегулярных структур требует наличия соответствующей матрицы.

Л. Пастер склонялся к мнению, что асимметрическим фактором, вызывающим молекулярную асимметрию живых существ, является фактор космический, находящийся вне организма [7, с.45]. Единственным объяснением этого мнения Л. Пастера являются его глубокие исследования проблемы возникновения жизни, в частности, его размышления над проблемой возникновения первоначальной молекулярной асимметрии. В контексте же стереохимических исследований Л. Пастера его мнение о космической природе молекулярной асимметрии было весьма неожиданным. Ведь именно Л.Пастер открыл и настойчиво утверждал, что природа любого организма асимметрична. А из этого можно было бы заключить, что молекулярная асимметрия возникает под влиянием асимметрии молекул самого организма и не требует наличия внешних асимметрических факторов. 

Этот логически естественный вывод сделал в 1894 г. Я.Х. Вант-Гофф: синтезирующиеся в организме молекулы испытывают влияние со стороны уже существующих асимметричных молекул, и потому сами должны становиться асимметрическими [16; 17, с.29]. В этом принципе, который можно назвать принципом Вант-Гоффа, проблемы матричного биосинтеза и асимметричного синтеза достигли особого логического единства.

В том же 1894 г. Эмиль Герман Фишер на основании экспериментальных данных предложил механизм воспроизведения асимметрических молекул, постулировав, что при синтезе молекул с несколькими асимметрическими атомами «если хотя бы один раз возникает асимметрия молекул, дальнейший синтез идет асимметрически» [18, с. 217]. «Представьте себе – писал Э. Фишер, - что манноноза, которая образуется из маннозы в результате…троекратного присоединения синильной кислоты, расщепляется таким образом, что опять образуется первоначальная гексоза, а второй продукт с тремя атомами углерода был бы также оптически активной системой. Одна активная молекула тогда рождала бы вторую» [18, с. 217]. 

«Это предположение – продолжал ученый, – дает… решение загадки природных асимметрических синтезов. Образование сахара происходит… в хлорофилловых зернах, которые сами состоят из оптически активных веществ. Теперь я думаю, что образованию сахара предшествует возникновение соединения углекислоты или формальдегида с этими веществами и что тогда конденсация в сахар протекает при уже имеющейся асимметрии молекулы в целом также асимметрично. Готовый сахар затем отделился бы от молекулы и использовался растением…для приготовления остальных органических составных частей. Таким образом, их асимметрия сразу объясняется природой строительного материала. Они естественно дают материал для новых хлорофилловых зерен, которые опять приготовляют активные сахара, и оптическая активность увеличивается от молекулы к молекуле так же, как идет жизнь от клетки к клетке. …это предположение совершенно устраняет различие между природным и асимметрическим синтезом» [18, с. 217– 218]. 

Выраженная здесь и в других работах Э. Фишера [19] идея «размножения» асимметрических молекул («одна активная молекула рождала бы вторую») есть не что иное, как приложение к проблеме синтеза асимметрических молекул из неактивных компонентов известного еще Л. Пастеру факта сохранения асимметрии в молекулах, производных от асимметрических молекул. 

Связь проблем асимметричного синтеза и синтеза молекул с заданной структурой обусловила возможность обобщить идеи Э. Фишера, применить их к общей проблеме ассимиляции и воспроизведения. Заслуга этого обобщения принадлежит ученику известного биолога и гигиениста Карла Флюгге немецкому врачу и микробиологу Эмилю Карлу Антону Константину Готшлиху (1870 – 1949). Два года спустя после работы Э. Фишера, в 1896 г., Э. Готшлих писал:

«Сущность ассимиляции, как показывает само название, состоит в том, что чужеродные, поступившие извне вещества преобразуются под влиянием живой плазмы так, что они равным образом превращаются в живую плазму, – процесс, который можно представлять только как сложный синтез. Прямое влияние живой плазмы на этот синтез, происходящий при ассимиляции, после новых исследований Э. Фишера о синтезе в группе сахаров теперь уже не остается без аналогий. Здесь также было в общем показано, что при однажды приобретенной асимметрии молекулы сахара дальнейшее построение протекает также асимметрически и именно в том же смысле, и, таким образом, здесь также имеет место выбор среди возможных продуктов синтеза» [20, с.150]. Изложив взгляды Э. Фишера и выделив его слова «одна активная молекула рождала бы вторую», Э. Готшлих продолжал: 

«Подобным способом, быть может, можно объяснить наложение (Anlagerung) поступающих групп на старую живую молекулу, после чего происходит отщепление новой, однородной со старой, живой молекулы, которая затем, возможно, может через полимеризацию увеличиваться, расти. Старая молекула при этом, по аналогии с поведением сахаров, восстанавливается и может присоединять новые ассимилируемые атомные группы; этим путем можно было бы объяснить, как минимальная масса живой субстанции, подобно ферменту, может переработать и ассимилировать несравненно большую массу питательных веществ» [20, с.150–151].

Обратим внимание, что Э. Готшлих не просто обобщил, но и преобразовал представления Э. Фишера, у которого речь шла о линейном росте углевода с последующим его распадом на две части. Э. Готшлих же постулировал наложение ассимилируемых групп на поверхность молекулы, в результате чего образуется молекула, тождественная матричной. В этом отношении взгляды Э. Готшлиха существенно отличаются также от представлений Г. Спенсера, который в соответствии с самыми передовыми взглядами своего времени рассматривал молекулы белков как глобулы со сложной внутренней структурой. Поэтому Г. Спенсер ещё не смог представить (как это сделал Э. Готшлих), что воспроизведение осуществляется на поверхности молекулы, и предполагал, что новая молекула синтезируется рядом с материнской молекулой под влиянием исходящих из нее специфических сил. В изученных нами последующих работах Э. Готшлиха он более не возвращался к этим идеям. Но его работа 1896 г. сразу же привлекла внимание крупного гигиениста профессора Харьковского университета Иринарха Полихрониевича Скворцова (1847–1921) [21–23].

С поддержкой гипотезы Э. Готшлиха И.П. Скворцов выступил уже в начале 1897 г. [21], а затем в целом ряде других работ [23]. В дополнение к взглядам Э. Готшлиха он предположил, что матрицей может служить не только исходная, но и вновь синтезированная молекула. У самого Э. Готшлиха нет прямых формулировок подобной идеи о матричной функции вновь синтезированных молекул. Обратим внимание, что немецкий учёный допускал широкую изменяемость вновь синтезированных молекул. Поэтому не исключено, что матричную функцию Э. Готшлих приписывал только особым молекулам, способным играть роль материнских. Нововведением И.П.Скворцова является также предположение, что избирательная адсорбция ассимилируемых групп на поверхности материнской молекулы обусловлена электростатическими силами. 

Интересны взгляды И.П.Скворцова на природу размножающихся молекул. Обыкновенные микробы, по его мнению, представляют собой комплекс таких молекул. Возможно существование и одномолекулярных микробов, которых ученый впоследствии отождествил с вирусами. В ядерной клетке такие молекулы составляют хроматин и некоторые протоплазматические включения; остальная масса протоплазмы является продуктами их функционирования. При определенных условиях эти молекулы могут покидать сложный организм и жить самостоятельно; в этом случае их группы превращаются в микробов, а одиночные молекулы становятся вирусами. Эти взгляды очень интересны, хотя их логика восходит ещё к идеям Лоренца Окена (1779-1851) и Жоржа-Луи Леклерка де Бюффона (1707-1788). 

Особо оригинальным вкладом И.П. Скворцова является развитие представления о возникновении самовоспроизводящихся молекул в результате длительной химической эволюции. В статье [21] ученый разработал представление о химии первобытной Земли, основываясь на опытах по органическому синтезу и синтезу белковоподобных веществ (работы Дмитрия Ивановича Менделеева, Фердинанда Фредерика Анри Муассана, Марселена Жака Бертло, Александра Яковлевича Данилевского и других авторов).«При этом – продолжал И.П. Скворцов, – не нужно, конечно, упускать из виду, что в момент первого появления жизни земная атмосфера, земная поверхность имели, без сомнения, совсем другой характер, чем в настоящее время. Наша современная атмосфера есть, так сказать, остаточное образование. Атмосфера в первое время возможного существования жизни на земле была несомненно гораздо сложнее современной и в ней, под влиянием хотя бы электрических токов и разрядов, должны были происходить несравненно более сложные и разнообразные изменения… Всех бесчисленных и разнообразных химических и физико-химических реакций, происходивших в это время на поверхности земли и в земной атмосфере, мы и представить себе не можем. Все многообразные реакции, которые теперь производятся в наших лабораториях под влиянием всевозможных химических и физических условий, представляют, без сомнения, лишь минимальную часть того, что происходило тогда путем естественным» [21, с. 3].

И.П. Скворцов отметил, что химическое обеднение современной атмосферы в значительной мере обязано ныне происходящим в ней окислительным процессам, и сделал вывод, что органика первобытной Земли была настолько богатой, что позволяла жить даже гетеротрофным организмам.Работа И.П. Скворцова может служить образцом индуктивных представлений о химической эволюции. Концепция химической эволюции основана на обдумывании ученым космо- и геохимических проблем. В ряде работ он доказывал, что нельзя понять историю Земли, не обращаясь к учению о химической эволюции [23]. Представления И.П. Скворцова удивительно напоминают взгляды Джона Бёрдона Сандерсона Холдейна [24], а также Александра Ивановича Опарина [25]. Но в своих первых работах ни Дж. Холдейн, ни тем более А.И.Опарин не были сторонниками концепции матричного биосинтеза. Поэтому теория И.П. Скворцова значительно превосходит их теории, разработанные треть века спустя. И.П. Скворцов по праву должен считаться (наряду со Г.Спенсером и др.) одним из основателей не только эволюционно-химического, но и молекулярно-биологического подхода к проблеме происхождения жизни.

Как удалось И.П. Скворцову воспринять матричную идею биосинтеза, учитывая, что у Э. Готшлиха она не была глубоко разработана? Этот вопрос имеет общий интерес, поскольку позволяет на конкретном примере рассмотреть проблему предпосылок учения о матричном биосинтезе. Частичный ответ дают ранние работы И.П. Скворцова, в частности, статья 1894 г. [22], в которой уже ставился вопрос о воспроизведении белков. 

Сославшись на процесс «химической эволюции белков от низших организмов к высшим, на которую впервые указал профессор А.Я. Данилевский» и на другие факты, И.П. Скворцов писал: «Мне кажется, что ввиду этих указаний не будет очень большой дерзостью высказать давно лелеемую мною мысль о том, что белковые вещества в живых телах не образуются каким-либо химическим путем, как обыкновенные химические соединения, а растут, что, следовательно, каждая новая частица их генетически связана со старой и что тут же и лежит разгадка непрерывного течения жизни в ряду форм и поколений. С этой точки зрения, искусственное образование истинной живой частицы… было бы решением проблемы о происхождении жизни, а изучение ее преобразования открыло бы нам основные условия ее развития» [22, c.161–162]. В заключение статьи И.П. Скворцов высказал мнение, что «в основе всех жизненных процессов на земле находится жизнеспособная белковая частица, которая растет и размножается и что все остальные вещества растительного и животного царства суть ее производные» [22, c.164].

Приведенные представления во многом сходятся с учением о молекулярной непрерывности жизни в том виде, как оно развито Клодом Бернаром [26] и Эдуардом Фридрихом Вильгельмом Пфлюгером [27] и воспринято многими учеными и философами, в том числе Фридрихом Энгельсом [28]. Это показывает, что от этих теорий был выход к концепции матричного биосинтеза, по крайней мере, они позволяли акцептировать её. Но эти же представления налагали и ограничения на развитие матричной идеи, что может быть проиллюстрировано на примере самого И.П. Скворцова. Не только в ранних, но и последующих работах он часто говорил о белках не как о химических, а как о биологических индивидуумах, способных воспроизводиться не только наложением новых химических групп на существующую молекулу, но и, например, почкованием. С точки зрения этой неопределенности взглядов представления И.П. Скворцова уступают взглядам Г. Спенсера, согласно которому белки имеют строго определенную химическую структуру, определяющую их биологические свойства. 

Следует отметить, что в своих статьях И.П. Скворцов обращался к матричной идее как к вспомогательному средству для обоснования того или иного взгляда; систематически же изложить свои представления о природе жизненных процессов он предполагал в обобщающей книге «Биология». Предполагалось, что она будет издана в начале ХХ века в издательстве В.В. Битнера, в проспектах которого есть соответствующие указания. Однако, насколько нам известно, эта книга осталась неопубликованной и, по-видимому, незавершенной.

Э. Готшлих и И.П. Скворцов были не единственными учеными, в творчестве которых выявилась связь проблем молекулярного воспроизведения и асимметричного синтеза. В 1898 г. Френсис Роберт Джепп [29–31] высказал мнение, что асимметрический синтез следует понимать как процесс молекулярного воспроизведения. Доклад Ф. Джеппа вызвал широкое обсуждение на страницах журнала «Nature», в котором приняли участие известные ученые и философы, в том числе Перси Фарадей Франкланд, Джоржио Эррера и Карл Пирсон [31]. В дискуссию вступил и Герберт Спенсер [33] – основоположник концепции инструктивного синтеза наследственных молекул. В ходе этого обсуждения философ утверждал, что синтез асимметрических молекул подчиняется тем же законам, что и синтез белков. 

В первоначальных представлениях о молекулярной репликации, в том числе о воспроизведении стереоизомеров, предполагался прямой синтез новой идентичной молекулы под влиянием материнской молекулы на ее поверхности (Э. Готшлих, И.П. Скворцов) или в некотором удалении от неё (Г.Спенсер и др.). Только в середине ХХ века стало ясно, что молекулярное воспроизведение в общем случае не может быть прямым синтезом, а требует участия ферментов. В подготовке этого нового понимания особую роль из уже названных ученых сыграл Э. Фишер благодаря своим основополагающим работам в области ферментологии, причем определенное значение в этом же отношении имели и его исследования по молекулярной асимметрии. 

Работы Э. Фишера являются прямым историческим истоком современного понимания связи между асимметрическим синтезом и матричным биосинтезом. Ведь все биохимические процессы, включая молекулярное воспроизведение, имеют ферментативную природу и зависят от конфигурации соответствующих ферментов. В работе [12] Э. Фишер подчеркнул важность факта сохранения исходной асимметрии для разработки вопроса о происхождении и влиянии конфигурации ферментов на их биологическую активность. 

Активные зоны ферментов (всегда асимметричные, что обусловливает асимметрию продуктов ферментативных реакций) фактически являются рабочими матричными поверхностями (отличающимися от матриц – носителей наследственной информации), определяющими все биохимические реакции, в том числе синтез ферментов с участием других ферментов. Истоки понимания этого фундаментального обстоятельства также восходят к Э. Фишеру.

Список литературы

1. Кольцов Н.К. Физико-химические основы морфологии (1928) // Кольцов Н.К. Организация клетки. – М.–Л.: Биомедгиз, 1936.– С.461 – 490.

2. История биологии с начала ХХ века до наших дней. – М.: Наука, 1975. – 660 с.

3. Спенсер Г. Основания биологии: В 2 т. – СПб.: Поляков, 1870. – Т.1. – VIII+370 с.

4. Пилипенко А.П. Проблема информационных молекул и матричного биосинтеза в ХIХ – первой трети ХХ века // Вопр. истории естествознания и техники. – 1988.– № 2. – С. 80 – 82.

5. Пилипенко А.П. Истоки молекулярной биологии и эволюционной химии // Юбилеи науки. 1989. – К.: Наук. думка, 1990. – С. 261 – 276.

6. Пилипенко А.П. Наследие Герберта Спенсера в молекулярной биологии и эволюционной химии // Наука и науковедение. – 1996. – №1 – 2. – С. 138 – 140.

7. Пастер Л. Исследования о молекулярной диссимметрии естественных органических соединений (1860) // Пастер Л. Избранные труды: В 2 т. – М: Изд-во Академии наук СССР, 1960. – С. 9 – 48.

8. Вант-Гофф Я.Г. О структурных формулах в пространстве (1874) // Быков Г.В. История стереохимии органических соединений. – М.: Наука, 1966. – С.41 – 47.

9. Le Bel J.-A. On the relations which exist between the atomic formulas of organic compounds and the rotatory power of their solutions (1874) // Classics in the theory of chemical combinations (Ed. O.T. Benfey). – N.Y.: Dov. Publ., 1963. – Р. 161 – 171.

10. Мишер Ф. Труды по биохимии. – М.: Наука, 1985. – 320 с.

11. Miescher F. Die Histochemischen und Physiologischen Arbeiten. In 2 Bd. – Leipzig: Vogel, 1897. – Bd. 1.– 138 S. 

12. Фишер Э. Влияние конфигурации на действие ферментов. I – III // Эмиль Фишер. Избранные труды. – М.: Наука, 1979. – С.243 – 261

13. Curie P. Symetry dans les phenomenes physiques. – J. Phys. – 1894. – 3. – P. 393 – 416. 

14. Curie P. Oeuvres. – Paris: Gauthier – Villars, 1908. – XXII+621 p. 

15. Вернадский В.И. Философские мысли натуралиста. – М.: Наука, 1988. – 520 с.

16. Вант-Гофф Я.Г. Избранные труды по химии. – М.: Наука, 1984. – 542 с.

17. Van't Hoff J.H. Die Lagerung der Atome im Raume. 2-te Aufl. – Braunschweig: Vieweg, 1894.

18. Фишер Э. Синтезы в группе сахаров. II // Эмиль Фишер. Избранные труды. – М.: Наука, 1979.– С.179 – 218.

19. Фишер Э. Избранные труды. – М.: Наука, 1979. – 640 с.20. Gotschlich E. Allgemeine Biologie der Mikroorganismen // Flügge C. (Hrsg.) Die Mikroorganismen. – Leipzig: Vogel, 1896. – Th.1. – S. 84 – 270.

21. Скворцов И.П. По вопросу о микробиозе // Вестник медицины (Харьков).– 1896.– Т.1, № 11.– С. 209 – 211; 1897.– Т.2, № 1.– С. 1 – 4; Т.2, № 2.– С.25 – 28; № 8 – 9.– С. 145 – 149.

22. Скворцов И.П. Новые воззрения в науке о жизни // Научное обозрение (СПб.). – 1894.– № 5 – 6.– С. 150 – 164.

23. Пилипенко О.П. Еволюційно-хімічні та молекулярно-біологічні ідеї І.П.Скворцова // Вісник Академії наук УРСР.– 1990.– № 3.– С.77 – 84.

24. Холдейн Дж. Возникновение жизни (1929) // Бернал Дж. Возникновение жизни.– М.: Мир, 1969.– С. 295 – 303.

25. Опарин А.И. Происхождение жизни (1924) // Бернал Дж. Возникновение жизни. – М.: Мир, 1969.– С. 250 – 287.

26. Бернар К. Курс общей физиологии.– СПб.: Билибин, 1878.– ХХ + 316 с.

27. Pflüger E. Über die physiologische Verbrennung in den lebendigen Organismen.– Arch. ges. Physiol. – 1875. – 10. – S. 251 – 367.

28. Энгельс Ф. Диалектика природы / Маркс К., Энгельс Ф. Сочинения. – Т. 20. – М.: Госполитиздат, 1961. – С. 339 – 626. 

29. Japp F.R. Stereochemistry and vitalism // Nature.–1898. – V.58. No.1506. – P. 452 – 460. 

30. Japp F.R. Asymmetry and vitalism // Nature.–1898. – V.58. No.1513. – P. 616 – 618; No.1515.– p. 29.

31. Japp F.R. Asymmetry and vitalism // Nature. – 1898. – V.58. No.1515. – р. 29.

32. Pearson K. Asymmetry and vitalism // Nature. – 1898. – V.58. No.1515. – p. 30

33. Spencer H. Asymmetry and Vitalism // Nature. – 1898. – V.58. No.1515. – p. 29.