Алкилирующие агенты

- 1 -

Введение.

Алкилирующие агенты - весьма ценные реагенты в органическом синтезе. Алкилированием называется процесс введения алкильной группы (радикала) в молекулу вместо атома водорода:

алкилир.агент

R-H ---------------6 R-R'

Для наиболее легкого замещения водорода на алкильную группу необходимо, чтобы водород в молекуле обладал достаточной подвижностью. Следовательно, алкилированию подвергаются кислоты Бренстеда: C-H, N-H, O-H, S-H кислоты.

Наиболее часто в качестве алкилирующих соединений применяют вещества, содержащие полярную связь R-X, например, алифатические галогенпроизводные, алкилсульфаты и др. сложные эфиры, диазосоединения. В этом реферате рассматриваются вопросы алкилирования различных веществ с помощью диазосоединений, а также свойства, синтез диазосоединений и некоторые способы алкилирования ими.

Первое алифатическое диазосоединение впервые получил Курциус действием HNO2 на эфиры a-аминокислот. Некоторые реакции этих веществ оказались сходными с реакциями ароматических диазосоединений, поэтому они были названы эфирами диазокарбоновых кислот.

Позже, в 1894 г.  Пейхманом были получены простейшие алифатические диазосоединения - диазометан и др., притом довольно сложными путями.

В настоящее время алифатические диазосоединения и особенно диазометан получили широкое распространение в качестве реагента в лабораторной практике.

Строение алифатических диазосоединений.

Курциус предложил алифатическим диазосоединениям строение с трехчленным циклом, а Анджели и Тиле - линейную структуру:

N

		R-C	R-CH=N N	R-СH=N=N

N

		I	II	III

На основании данных электронографического метода было установлено, что молекулы алифатических диазосоединений имеют линейное строение. Вначале такой результат был несколько неожиданным, т.к. предполагалось, что диазосоединения соответствуют структурам II или III, а они имеют сильные частичные заряды на атомах C и N, вследствие чего они должны иметь значительный дипольный момент. Однако оказалось, что диазометан, например, имеет дипольный момент, равный всего 1.4710-18.

На основании теории резонанса в настоящее время можно утверждать, что молекула диазометана представляет собой среднее между структурами II и III, т.е.

R-CH-N=N

Длина связи С-N в молекуле диазометана составляет 0.134 нм, а длина связи N-N 0.113 нм, что ближе к длине тройной, чем двойной связи, т.е. длина связи C-N несколько меньше,

чем N-N  вследствие  наличия  незначительного смещения электронной

плотности в  молекуле  диазометана.  Частота  валентного колебания

nN-N лежит в области 2000-2200 см-1.

Стабильность диазосоединений очень сильно зависит от того, находятся ли группировки с кратными связями при углеродном атоме около диазогруппы (эффект сопряжения). Этим фактом можно объяснить большую стабильность диазокетонов, эфиров диазокарбоновых кислот по сравнению с диазоалканами.

Диазоалканы и диазометан.

К алифатическим диазосоединениям относятся вещества следующего строения:

		R'	R'	R'

				C-N=N  56 	 C=N=N	 56 C-N=N

		R	R	R

( где R и R' = H, Alk ).

Алифатические соединения стабилизируются в форме имида. Диазометан CH2N2 - простейшее диазосоединение  алифатического

ряда. Он может образовываться действием щелочи и гидразина на хлороформ:

CHCl3 + H2N-NH2 + 3KOH -6 CH2N2 + 3KCl + 3H2O.

Удобнее получать диазометан действием щелочи на нитрозометилуретан, нитрозометилмочевину и др. нитрозометиламиды (см. Получение диазоалканов).

Диазометан представляет собой весьма токсичный газ желтого цвета, который при температуре около 0оС переходит в жидкость. Диазометан при нагревании чрезвычайно сильно взрывает. Диазометан наиболее часто применяется как алкилирующий агент (метилирующий) и применяется в виде свежеприготовленного эфирного раствора, обращение с которым удобно и безопасно.

Высшие диазоалканы - жидкие или твердые окрашенные в цвет от желтого до красного вещества. Весьма токсичны, при нагревании взрываются. Более устойчивы, чем высшие диазоалканы.

Получение диазоалканов.

Получают диазоалканы следующими методами:

а) щелочная обработка ацил-, карбамоил- или тозил-N-нитрозаминов, а также N-тозилгидразонов, например:

KOH

Ar-CH=NNSO2HC6H4CH3 -------6 Ar-CHN2.

б) окислением гидразонов:

Hg2+

(C6H5)2C=NNH2 -------6 (C6H5)2CN2.

в) обработкой оксимов хлорамином или О-сульфонилгидроксиламином (HO3SONH2):

ClNH2

RCOCH=NOH -------6 RCOCHN2.

г) действием азотистой кислоты на a-аминоэфиры:

HNO2

H2NCH2COOR -------6 N2CHCOOR

Диазоалканы нельзя получать диазотированием первичных аминов, поскольку в молекулах последних нет активированного a-водородного атома, так что образовавшийся алкилдиазониевый ион быстрее распадается с выделением азота, чем депротонируется до диазоалкана. Поэтому для получения таких диазосоединений приходится прибегать к обходному пути: нитрозируют ацилированный первичный алифатический амин и ацилнитрозоалкиламин подвергают щелочному распаду:

	O   CH2-R'  +2OH-	O

			R-C-N	---------6 R-C	+  -O-N=N-CH2-R'

		N=O	-H2O	O

	    

R-CH2-N=N-O- --------6 |R-CH-N=N|56 R-CH=N=N | = R-CH N N

		-OH-	[    ]

Образующийся промежуточно диазотат распадается до диазоалкана.

Из множества нитрозамидов для получения диазоалканов особенно удобными оказались нитрозоалкилмочевины, нитрозоалкилуретаны и нитрозоалкилтолуолсульфамиды.

По способу, приведенному выше, можно получать с удовлетворительными выходами только низшие диазоалканы, т.к. с увеличением длины цепи выходы сильно падают. С хорошим выходом высшие диазоалканы могут быть получены пиролизом в вакууме литиевых солей тозилгидразонов[1].

Методика синтеза диазометана из нитрозометилмочевины.

В колбу Эрленмейера помещают 35 мл. холодного 40% раствора KOH и 100 мл. эфира. Затем, постоянно встряхивая колбу, небольшими порциями прибавляют 0.1 моль нитрозометилмочевины. Температура при этом не должна превышать 5оС. Через 10 мин. после внесения последней порции сливают эфирный раствор диазометана и сушат 3 ч. над небольшим количеством твердого KOH.

Определение содержания диазометана.

а) Гравиметрическое.  Прибавляют избыток n-бромбензойной кислоты. Избыток кислоты удаляют промыванием карбонатом натрия. Сложный эфир взвешивают.

б) Титриметрическое[2].  К аликвотной части раствора диазометана прибавляют 0.2 н. эфирный раствор бензойной кислоты. Неизрасходованную кислоту оттитровывают 0.1 н. NaOH.

Получение диазометана из нитрозометилтолуолсульфамида - де Боер Т., Бэкер Х. В сб.: Синтезы органических препаратов. Сб. 8. Пер с англ. - М.: ИЛ, 1958. с. 7.

Этиловый эфир диазоуксусной кислоты, диазокетоны.

	Этиловый эфир диазоуксусной кислоты  CHN2-COOC2H5  получается

действием HNO2 на этиловый эфир аминоуксусной кислоты:

C2H5-OOC-CH2-NH2 + HNO2 -6 C2H5OOC-CHN2 + 2H2O.

Этиловый эфир диазоуксусной кислоты - желтая вязкая жидкость с неприятным удушливым запахом, Тпл.-22оС, Ткип. 140-141о d420

1.0921, nD20 1.4616, растворим в этаноле, эфире, бензоле, трудно в воде.

Он является токсичным веществом. При неосторожном нагревании разлагается со взрывом, особенно при наличии примесей. Тщательно промытый диазоуксусный эфир может быть перегнан в небольших количествах даже при атмосферном давлении.

Диазокетоны образуются при реакции ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот с диазометаном:

R-COCl + CH2N2 --6 R-CO-CHN2.

Диазокетоны в щелочном растворе легко переходят в карбоновые кислоты с удлинением углеродной цепи на 1 атом (перегруппировка Курциуса).

Если реакция проводится не в щелочной среде (в присутствии триэтиламина), то отщепляющиеся HCl или карбоновая кислота реагируют еще с одним молем диазосоединения, образуя метилхлорид или метиловый эфир.

a-Диазокетоны являются ценными промежуточными продуктами. Их можно восстановить до метилкетонов или до a-аминокетонов. Реакция их с галогеноводородом приводит к образованию a-галогенкетонов. Также диазокетоны в присутствии воды, спирта или аммиака может быть переведен в соотв. карбоновую кислоту, эфир или амид. И наконец, диазокетоны могут быть применены для алкилирования различных соединений аналогично диазоалканам.

Реакции алифатических диазосоединений с протонными кислотами.

Диазосоединения обладают нуклеофильными свойствами. Углеродный атом, соседний с диазогруппой, представляет собой центр с основными свойствами, особенно легко поддающийся действию кислот. При присоединении протона устраняется возможность сопряжения диазогруппы с остальной частью молекулы. Запас энергии этого промежуточного продукта столь велик, что немедленно и необратимо отщепляется азот. При этом образуется карбкатион, который стабилизируется обычным путем - присоединением нуклеофильного агента. В случае диазоалканов, иных, чем диазометан, возможно также образование олефина.

Способность алифатических диазосоединений вступать в реакцию с протонными кислотами зависит от их основности. Это свойство диазосоединений ослабевает, как и следует ожидать, от диазометана через диазоуксусный эфир к диазокетонам и a-диазодикарбонильным соединениям. Последние устойчивы к ионам ОН-. Скорость реакции алифатических диазосоединений с протонными кислотами пропорциональна рН реакционной среды.

Получение метиловых эфиров карбоновых кислот и фенилметиловых эфиров из диазометана из соответственно карбоновых кислот и фенолов по схеме (1) имеет препаративное и аналитическое значение. Реакция протекает количественно и в очень мягких условиях, так что этим путем можно метилировать, например, неустойчивые природные соединения. Поскольку метильный катион при этерификации не создает стерических затруднений, с диазометаном могут взаимодействовать пространственно затрудненные кислоты.

Кислотность спиртов недостаточна для того, чтобы образовывать с диазометаном метиловые эфиры. Если, однако, добавить каталитические количества борофтороводородной кислоты или перевести спирты в ансольвокислоты, то можно осуществить их метилирование диазометаном: 

	       -

	|	F   |

R-O-H + BF3 ---6 | R-O-B-F | H+

	|	F   |

	[       ]

Общая методика метилирования карбоновых кислот и фенолов диазометаном.

В колбе или стакане к раствору 0.1 моля подлежащего алкилированию соединения в водном метаноле (1:10) добавляют при перемешивании при комнатной температуре эфирный раствор диазометана, пока не появится устойчивое слабожелтое окрашивание; к этому времени должно прекратиться выделение азота при добавлении новых порций диазометана (прибавление вести медленно и осторожно, не допуская вспенивания!). Отгоняют растворитель под вакуумом, остаток растворяют в эфире, промывают разбавленным раствором NaOH и водой, сушат сульфатом магния; сложный эфир (соответственно фенолят) после отгонки растворителя очищают перегонкой или перекристаллизацией.

Схема 1.

R-CH-N=N + H+ ---6 R-CH2-N=N ---6 N=N + R-CH2+

+ H2O

----------6 R-CH2-OH2+ ----6 R-CH2-OH + H+

| + R-COO-

R-CH2+ ----------------6 R-COO-CH2-R

| + C6H5O-

----------6 C6H5-O-CH2-R

R = Н, Алкил, RC(O)-, RO-CO- 

Реакции алифатических диазосоединений с карбонильными соединениями.

Благодаря своим нуклеофильным свойствам алифатические диазосоединения могут реагировать и с карбонильной группой. Однако возможность для осуществления такой реакции имеется только у наиболее реакционноспособных карбонильных соединений.

Важны реакции диазометана, который гладко взаимодействует с альдегидами, кетонами, галогенангидридами и ангидридами кислот, в то время как диазоуксусный эфир реагирует только с альдегидами, но уже не реагирует с кетонами.

Присоединение диазометана к альдегидам и кетонам протекает следующим образом (схема 2).

Схема 2. 

		R	R               R

N=N-CH2 + C=O ---6 N=N-CH2-C-O- ------6 +CH2-C-O- R' R' -N2   R'

		`R	R'-C+-O-	R'

			------------6 |	5--6	C=O	а)

		|	CH2-R	R-CH2

|

			R   O-	| `R'	R-C+-O-	R

			C	-----------------6 |	5--6	C=O   б)

			R'  CH2+	|	CH2-R'	R'-CH2

|

| Внутримолек.   R   O

---------------6 C---CH2

	SN-р-ция	R'

(`R над стрелкой означает, что перегруппировка идет с перемещением остатка R).

Как правило, преобладают перегруппировки, которые ведут к соединениям а и б. Реакция, следовательно, может быть использована для удлинения углеродной цепи в кетонах и для расширения цикла у циклических кетонов.

Взаимодействие диазометана с ангидридами и хлорангидридами кислот протекает несколько иначе, поскольку в этом случае отщепление азота от первичного аддукта 1 уже не является предпочтительной реакцией. Отщепляется преимущественно хлористый водород, и образуется относительно a-диазокетон:

	R	R

	N=N-CH2 +	C=O ----6 N=N-CH2-C-O-

	Cl	Cl

	H R	R

N=N-C-C-O- -----6 N=N-CH-C=O + HCl

H Cl 

Присоединение диазосоединений по кратным связям.

Алифатические диазосоединения реагируют с активированными олефинами, например с сопряженными диенами или a,b-ненасыщенными карбонильными соединениями, давая D1-пиразолины, а с ацетиленом - пиразолы.

Образовавшиеся D1-пиразолины сразу же или при нагревании изомеризуются в D2-пиразолины. При повышенной температуре (150-200оС) пиразолины отщепляют азот и переходят в производные циклопропана.

Присоединение диазосоединения к олефину или ацетилену рассматривается как 1,3-биполярное присоединение. Диазосоединение выступает в роли диполя с положительным и отрицательным зарядами в положениях 1,3. Этот диполь присоединяется к ненасыщенному партнеру (диполярофилу) с циклическим сдвигом электронов и образованием пятичленного цикла.

Способность диазосоединений к присоединению падает в ряду диазометан > диазоуксусный эфир > диазокетоны > диазо-b-дикарбонильные соединения; для непредельных соединений эта способность уменьшается с ростом склонности к мезомерии у заместителей, стоящих при двойной связи. 1,3-диполярное циклоприсоединение часто используется для синтеза 5-и членных гетероциклов.

Образование карбенов и их реакции.

Алифатические диазосоединения способны отщеплять азот и в отсутствие электрофильного агента. Это происходит, например, при пиролизе, при освещении ультрафиолетовым светом или в присутствии катализаторов - ионов серебра или меди.

Образующиеся в этих реакциях карбены (метилены) являются короткоживущими промежуточными продуктами с двумя свободными электронами у атома углерода. Если оба электрона имеют противоположные спины, т.е. образуют электронную пару, то такое состояние называют синглетным. Если спины электронов параллельны (неспаренные электроны - бирадикал), то такое состояние называют триплетным. Как правило, карбены сначала возникают в синглетном состоянии и затем переходят в энергетически более выгодное триплетное состояние.

Спиновое состояние карбенов сильно влияет на механизм и стереохимию реакций.

Важнейшие реакции карбенов:

а) внедрение в ковалентные связи, прежде всего в связи С-Н (алкилирование). Например, при фотолизе раствора диазометана в диэтиловом эфире образуется смесь этил-н-пропилового и этилизопропилового эфиров наряду с небольшими количествами этилена. Алкилкарбены в результате внутримолекулярного внедрения по С-Н связи легко образуют циклопропаны.

б) присоединение к кратным связям. При этом карбены выступают в роли электрофильных агентов (кислоты Льюиса), поскольку у атома углерода они имеют лишь секстет электронов. Реакция приобрела препаративное значение для синтеза циклических соединений; кроме этого, часто этим путем удается получать стерически однородные продукты: 

Арены тоже гладко присоединяют карбены. Так, например, из бензола и метилена через промежуточный продукт I образуется циклогептатриен-2,4,6 и кроме того, в результате внедрения - толуол: 

в) внутри- или межмолекулярное отщепление водорода с последующими реакциями образовавшихся радикалов:

R-CH: + R'-H ---6 R-CH27 + R'7

Таким путем при комбинации радикалов могут образовываться продукты внедрения.

Литература.

1. Kauffmann G.  M.,  J. Am. Chem. Soc.,1965,  87,  935-937.

2. Marshall E. K., Acree S.F. Ber. 1910, 43, 2323.

3. Saunders K.H., Allen L.M., Aromatic diazocompounds, 3 ed., Balt, 1985.

4. Huisgen R., Angew. Chem., 1955. 67,439-463.

5. Gutsche C. D. Org. Reactions, 1954, 8, 364-430.

6. Gilchrist T. L., Rees C. W. Carbenes, Nitrenes, Arynes.- London: Nelson a. Sons, 1969.

7. Розанцев Г.Г., Файнзильберг А.А., Новиков С.С., Успю хим., 1965, 34, c. 177-218.

8. Кнунянц И.Л., Гамбарян Н.П., Рохлин Е.М. Успю хим., 1958, 27, c. 1361-1470.