Синтез 5-ацетил-N,3,6-триметилиндазола и его производных на основе 2,4-диацетил-N,5-диметиланилина

Синтез 5-ацетил-N,3,6-триметилиндазола и его производных на основе 2,4-диацетил-N,5-диметиланилина

Г.П. Шкиль, Е.В. Череп, Р.С. Сагитуллин, Омский государственный университет, кафедра органической химии

Ранее было показано [1,2], что рециклизация 3,5-диацетилпиридиниевой соли (I) под действием водно-спиртовой щелочи приводит к получению 2,4-диацетил-N,5-диметиланилина (II) с выходом 85% (схема 1). 



Схема 1: 

Аминодикетон (II) испытан на биологическую активность, в результате чего была обнаружена его фунгицидная активность (100% подавление гриба биполярис). Однако, он не может быть конкурентом известному и используемому в настоящее время препарату фурацилин. 

Цель настоящей работы - использование полифункциональности аминодикетона II в синтезе новых соединений на его основе с последующим испытанием их на биологическую активность. 

На схеме 2 представлены реализованные нами пути синтеза новых соединений (III-X). 

Нитрозированием аминодикетона II нитритом натрия в уксусной кислоте и последующим восстановлением нитрозопроизводного V цинковой пылью был получен 5-ацетил-N,3,6-триметилиндазол (VI). Обе стадии синтеза проходят в мягких условиях и с высоким выходом. 

Ацилирование 5-ацетилиндазола VI диэтилоксалатом приводит к получению этилового эфира (N,3,6-триметилиндазоил-5)пировиноградной кислоты (X). 

Реакцию Манниха проводили нагреванием 5 - ацетилиндазола VI с параформом и гидрохлоридом диметиламина в диоксане. Аминометилирование соединения VI в этаноле идет с низким выходом, а в диоксане выход гидрохлорида N,3,5-триметил-5-(-аминодиметилпропионил)индазола (VII) составил 96%. 

Перегруппировку Бекмана кетоксима VIII осуществляли под действием PCl5 в абс. эфире. Выход ацетаминоиндазола IX 56%. 

Исходный кетоксим VIII получен с количественным выходом нагреванием 5-ацетилиндазола с гидрохлоридом гидроксиламина в абсолютном этаноле в присутствии пиридина. 



Схема 2: 

Таблица 1: ХАРАКТЕРИСТИКИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ 

Cое-

дине-

ние

Брутто формула

Тпл., 27°С

 Спектры ПМР , м.д. (CDCl3) 

 (VII и IX в D6-ДМСО) 

ИК-сп,

, cм-1

Вы-

ход

% 

IIIа 

C13H15NO3

87-88

2.49 (3H, c, CH3-Ar); 2.59 (3H, c, COCH3); 2.62 (3H, c, COCH3);

3.29 (3H, c, N-CH3); 7.13 (1H, c, 6-H); 8.03 (1H, c, 3-H);

8.14 (1H, c, CHO) 

1620

1700

80

IIIб

C14H17NO3

134-135 

1.82 (3H, c, NCOCH3); 2.54 (3H, c, CH3-Ar); 2.59 (3H, c, COCH3;

2.05 (3H, c, COCH3); 3.22 (3H, c, N-CH3); 7.15 (1H, c, 6-H);

8.10 (1H, c, 3-H)

1660

1700

85

IIIв 

C19H19NO3

134,5-136

2.27 (3H, c, CH3-Ar); 2.56 (6H, c, 2COCH3); 3.47 (3H, c, N-CH3);

7.21-7.27 (6H, м, Ph и 6-H); 7.80 (1H, c, 3-H) 

1660

1690

97

V 

C12H14N2O3

94-95,5

2.76 (3H, c, CH3-Ar); 3.03 (6H, c, 2CH3CO); 3.88 (3H, c, CH3-N);

7.70 (1H, c, 6-H); 8.46 (1H, c, 3-H) 

1490

1705

88

VI 

C12H14N2O

126-127

2.80 (3H, c, 3-CH3); 2.86 (3H, c, 5-CH3); 2.90 (6H, c, 2CH3CO);

4.23 (3H, c, CH3-N); 7.3 (1H, c, 7-H); 8.28 (1H, c, 4-H)

1690

74

VII 

C15H22ClN3O

181-182

2.34 (3H, c, 3-CH3); 2.39 (3H, c, 6-CH3); 2.61 (6H, c, (CH3)2N);

3.36 (2H, т, J=9Гц, CH3-N); 3.44 (2H, т, CH2CO); 3.75 (3H, c, CH3-N);

7.24 (1H, c, 7-H); 8.26 (1H, c, 4-H)

1665

2600

67

IX 

C12H15N3O

212-213

1.89 (3H,c, CH3CO); 2.15 (3H, c, 3-CH3); 2.42 (3H, c, 6-CH3);

3.74 (3H, c, CH3-N); 7.20 (1H, c, 7-H); 7.41 (1H, c, 4-H);

9.09 (1H, c, NH)

1680

3400

58

X 

C16H18N2O4

103-105

1.43 (3H, т, J=7.4Гц, CH3); 2.60 (3H, c, 3-CH3); 2.70 (3H, c, 6-CH3);

3.99 (3H, c, CH3-N); 4.40 (2H, к, CH2); 6.99 (1H, c, =CH-OH);

7.16 (1H, c, 7-H); 8.05 (1H, c, 4-H) 

1620

1730

63

Экспериментальная часть

Спектры ПМР синтезированных соединений записаны на спектрометре Bruker-AC-200P (200 МГц). ИК-спектры записаны на приборе Specord-75-IR. Масс-спектры получены на приборе Varian Matt 212 с использованием техники прямого ввода образцов в источник ионов. Энергия ионизации 70 Эв. Контроль за ходом реакции и чистотой полученных соединений проводили методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254, проявление УФ-светом и парами иода. Основные характеристики синтезированных соединений представлены в таблице. 

Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют расчетным. 

N-Формил-N,5-диметил-2,4-диацетиланилин IIIa. Смесь из 4мл 95% муравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида нагревают при температуре 50-60 '27 С в течение 2 часов, прибавляют 1 г (4,9 ммоль) соединения II и нагревают при 60-70 '27 С до исчезновения пятна исходного вещества с Rf 0,49 (хлф - эа, 9:1). Охлажденную реакционную массу выливают на лед, кристаллы отделяют, т.пл. 87-88 '27 С(вода). Rf 0,25 (хлф - эа 1:1). 

N-Ацетил-N,5-диметил-2,4-диацетиланилин IIIб. 0,34 г (1,6 ммоль) соединения II и 5 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток уксусного ангидрида отгоняют в вакууме, остаток разбавляют водой, выпавшие кристаллы отфильтровывают, т.пл. 134-135 '27 С(спирт). Rf 0,21 (хлф - эа, 1:1). 

Диоксим N-ацетил-N,5-диметил-2,4-диацетиланилина IVб получен из 0,49 г (7,1 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 0,8 г (9,8 ммоль) ацетата натрия в 5 мл воды нагреванием 2 часа при 70 '27 С с 0,74 г (3 ммоль) соединения IIIб в 10 мл спирта, т.пл. 201-203 '27 С(вода). Rf 0,48 (хлф - эа - сп, 6:3:1). Масс-спектр (m/z): 277 (M+). 

N-Бензоил-N,5-диметил-2,4-диацетиланилин IIIв. К суспензии 1 г (4,1 ммоль) соединения II в пиридине прибавляют при охлаждении 1 мл хлористого бензоила, нагревают на водяной бане 30 минут, охлаждают, добавляют 5 мл этанола и выливают в 50 мл воды. Выпавшее в виде масла соединение IIIв при стоянии закристаллизовывается, т.пл. 134,5-136 '27 С(спирт). Rf 0,52 (хлф - эа, 1:1). Масс-спектр (m/z): 309 (M+). 

Диоксим N-Бензоил-N,5-диметил-2,4-диацетиланилина IVв. Получают аналогично предыдущему, т.пл. 189-192 '27 С. Rf 0.52 (хлф - эа - сп, 6:3:1). Масс-спектр (m/z): 339 (M+). 

N-Нитрозо-N,5-диметил-2,4-диацетиланилин V. К раствору 1 г (4,9 ммоль) соединения II прибавляют при перемешивании 0,5 г (7,2 ммоль) нитрита натрия, перемешивают еще 1 ч, и смесь выливают в воду (30 мл), выпавший осадок отфильровывают, т.пл. 94-95.5 '27 С(спирт). Rf 0,33 (хлф - эа, 9:1). 

N,3,6-Триметил-5-ацетилиндазол VI. К раствору 1.34 г (5 ммоль) соединения V в 10 мл уксусной кислоты прибавляют 1.6 г (25 ммоль) цинковой пыли, поддерживая температуру 10-15 '27 С. Реакционную массу перемешивают еще 1 ч, нагревают, фильтруют, осадок на фильтре промывают горячей уксусной кислотой. Фильтрат упаривают, разбавляют водой, подщелачивают поташом, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают, т.пл. 126-127 '27 С (изопропанол). Rf 0,41 (хлф - эа, 1:1). Масс-спектр (m/z): 202 (M+). 

N,3,6-Триметил-5-(-диметиламино)пропионилиндазол VII. Смесь 0,66 г (3,2 ммоль) индазола VI, 0,11 г параформа, 0,33 г (4,1 ммоль) гидрохлорида диметиламина в 5 мл диоксана кипятят с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь оставляют на ночь в холодильнике, выпавшие кристалы соли VII отфильтровывают, т.пл. 181-182 '27 С(изопропанол). 

Оксим N,3,6-триметилиндазола VIII получен из 1,73 г (8,5 ммоль) соединения VI, 0.66 г ( 9,6 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина с 5 мл пиридина и 8,5 мл абс. этанола (2 ч при 70 '27 С). Т.пл. 146-148 '27 С(водный спирт). Масс-спектр (m/z): 217 (M+). 

N,3,6-Триметил-5-ацетиламиноиндазол IX. К раствору 0.3 г (1.4 ммоль) соединения VIII в 25 мл абс. эфира прибавляют при перемешивании 0.3 г (1,4 ммоль) PCl5. Реакционную смесь перемешивают 1.5 ч, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в воде, подщелачивают поташом. Выпавший осадок отфильтровывают, т.пл. 212-213 '27 С(спирт). Rf 0,34 (хлф - эа - сп, 6:3:1). Масс-спектр (m/z): 217 (M+) 

Этиловый эфир (N,3,6-триметилиндазоил-5)пировиноградной кислоты X. Раствор 0,812 г (3,7 ммоль) индазола VI, 0,59 г (4 ммоль) диэтилоксалата и этилата натрия (из 0,1 г натрия) в 10 мл абс. спирта кипятят 20 мин. Полученную натриевую соль соединения X отфильтровывают, промывают эфиром и разлагают водной уксусной кислотой. Кристаллы, т.пл. 103-105 '27 С(спирт). Rf 0,32 (хлф - эа, 1:1). Масс-спектр (m/z): 302 (M+). 

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, код 96-03-33389. 

Список литературы

Шкиль Г.П., Сагитуллин Р.С., Муцениеце Д., Лусис В. // ХГС. 1990. 6. C. 848.

Shkil G.P., Lusis V., Muceniece D. and Sagitullin R.S.// Tetrahedron. 1995. 51. 31. P. 8599.