Вещества с анальгетической активностью

Вещества с анальгетической активностью



Анальгетики — вещества, которые избирательно ослабляют или устраняют чувство боли; не влияют на другие виды чувствительности и не угнетают сознание.

Болевые ощущения могут быть устранены с помощью средств для наркоза. Однако средства для наркоза выключают также сознание и другие виды чувствительности.

Для устранения боли применяют также местные анестетики. Однако, в отличие от анальгетиков, местные анестетики устраняют и иные виды чувствительности, блокируя вкусовые, температурные, тактильные и другие рецепторы.

Таким образом, в качестве болеутоляющих средств анальгетики отличаются большей избирательностью действия по сравнению со средствами для наркоза и местными анестетиками.

Устранение боли - основное показание для назначения анальгетиков. Вместе с тем для уменьшения боли могут быть использованы некоторые препараты, которые в основном применяют по другим показаниям (клонидин, карбамазепин, амитриптилин и др.), но которые обладают также и анальгетическими свойствами.

Классификация лекарственных средств с анальгетической активностью

1.  Вещества центрального действия:

а)  опиоидные (наркотические) анальгетики;

б)  неопиоидные средства с анальгетической активностью;

в)  препараты смешанного действия.

2.  Нестероидные противовоспалительные средства (ненаркотические анальгетики).



10.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики

Опий (от греч. opos — сок) - высохший на воздухе млечный сок из надрезов на незрелых коробочках снотворного мака (Papaver somniferum). Препараты опия издавна применяли при сильных болях, тревоге, бессоннице, в качестве противокашлевых средств, при диарее.

В состав опия входит более 20 алкалоидов. Из них морфин, кодеин - производные фенантрена - обладают анальгетическими свойствами. Папаверин — производное изохинолина - не является анальгетиком; этот алкалоид оказывает миотропное спазмолитическое действие, т.е. расслабляет гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов.

Фармакологические свойства опия в основном определяются морфином, которого в опии содержится около 10%. Морфин был выделен из опия в 1806 г. и применяется в качестве лекарственного препарата.

Установлено, что в организме человека морфин стимулирует специфические рецепторы, которые назвали опиоидными рецепторами. Выделяют ц- (мю-), к- (каппа-) и 8 (дельта-)-рецепторы (табл. 5). Были обнаружены эндогенные лиганды этих рецепторов - энкефалины, эндорфины, динорфины.

Вещества, которые стимулируют опиоидные рецепторы, различаются по характеру стимулирующего действия. Так, различают:

1)  полные агонисты опиоидных рецепторов, т.е. вещества, которые способны вызывать максимальные для данной системы эффекты;

2)  частичные агонисты опиоидных рецепторов, т.е. более слабые стимуляторы опиоидных рецепторов; 

3) агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов — вещества, которые стимулируют рецепторы одного типа и блокируют рецепторы другого типа.



Классификация опиоидных (наркотических) анальгетиков

1.  Полные агонисты опиоидных рецепторов

Морфин          Кодеин

Тримеперидин Фентанил Метадон

2.  Частичные агонисты опиоидных рецепторов

Бупренорфин

3.  Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов

Буторфанол    Налбуфин       Пентазоцин Среди полных агонистов опиоидных рецепторов выделяют: производные фенантрена — морфин, кодеин, производные фенилпиперидина — тримеперидин, фентанил, производное фенилгептиламина — метадон.

Морфин — высокоэффективный анальгетик. Вводят под кожу, внутримышечно, в тяжелых случаях - внутривенно. При назначении внутрь менее эффективен в связи с низкой биодоступностью (24%). Морфин мало липофилен и плохо проникает через гематоэнцефали-ческий барьер. Длительность действия морфина — 4—5 ч. Существуют препараты морфина пролонгированного действия (12—24 ч).

Фармакологические эффекты морфина

1) Анальгезия. Связана в основном с возбуждением ц-рецепторов и в меньшей степени с возбуждением к-рецепторов и 8-рецепто-ров. При возбуждении опиоидных рецепторов через Gj-белки ин-гибируется аденилатциклаза и в связи с этим снижается активность Са2+-каналов. Кроме того, при возбуждении опиоидных рецепторов активируются К+-каналы, что ведет к гиперполяризации мембраны нейронов.

Механизм анальгетического действия морфина:

1.  Нарушение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;

2.  Усиление нисходящих тормозных влияний на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;

3.  Изменение эмоционального отношения к боли.

Морфин нарушает передачу болевых импульсов с первичных тер-миналей (окончания аксонов биполярных клеток спинальных ганглиев, по которым болевые импульсы поступают в спинной мозг) на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.

В этих синапсах морфин стимулирует пресинаптические опио-идные рецепторы, в связи с чем блокируются Са2+-каналы и уменьшается выделение медиаторов, передающих болевые импульсы (субстанция Р, глутамат).

Стимулируя постсинаптические опиоидные рецепторы, морфин активирует К+-каналы, вызывает гиперполяризацию постсинаптичес-кой мембраны и таким образом препятствует действию медиаторов.

Морфин нарушает передачу болевых импульсов не только в спинном мозге, но и в высших отделах ЦНС, в частности, в неспецифических ядрах таламуса.

Морфин стимулирует опиоидные рецепторы в нейронах серого околоводопроводного вещества, в большом ядре шва, в парагиган-токлеточном ядре. При этом снижается активность тормозных ГАМК-ергических нейронов и вследствие этого усиливаются нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (рис. 29). Эти тормозные влияния опосредованы через высвобождение серотонина и норадреналина.



Действуя на высшие отделы ЦНС, морфин снижает эмоциональное восприятие боли, уменьшает тревогу, которая сопровождает боль; даже если боль устраняется не полностью, она меньше беспокоит больного.

Морфин высокоэффективен при постоянной, тупой боли и менее эффективен при острой кратковременной боли.

2)  Эйфория связана с возбуждением д-рецепторов. Характеризуется чувством комфорта, отсутствием неприятных ощущений и переживаний. Устраняются не только болевые ощущения, но и чувство недомогания, страх, тревога, голод, жажда и т.п. Кроме того, рассеивается внимание, усиливается воображение. Субъективно это переживается как состояние общего благополучия. Эйфория является важнейшим фактором, способствующим развитию лекарственной зависимости (пристрастия) к морфину — морфинизма.

Эйфория чаще возникает при применении морфина для устранения боли. У здорового человека морфин может вызывать дисфорию (тошноту, беспокойство, апатию).

3)  Седативное действие. По мере углубления действия морфина развивается состояние покоя, безразличия к окружающему, сонливость. Вслед за этим обычно наступает поверхностный сон.

4)  Миоз (сужение зрачков) связан с тем, что морфин стимулирует центры глазодвигательных нервов; устраняется атропином. Точечные зрачки — характерный признак систематического применения морфина.

5) Брадикардия связана со стимуляцией морфином центров блуждающих нервов.

6)  Угнетение дыхания определяется в основном возбуждением ц-рецепторов. Морфин снижает чувствительность дыхательного центра к СО2. В терапевтических дозах морфин мало уменьшает объем дыхания, так как дыхание становится более редким, но более глубоким.

7)  Противокашлевое действие. Морфин оказывает угнетающее влияние на кашлевой центр.

8)  Тошнота, рвота. Морфин может вызвать тошноту и рвоту, так как стимулирует рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена в дне IV желудочка мозга. Непосредственно на рвотный центр морфин оказывает угнетающее действие. Поэтому при повторных введениях морфина рвота обычно не возникает.

9)   Снижение моторики желудочно-кишечного тракта. Морфин замедляет перистальтику (усиливает сегментарные сокращения и ослабляет пропульсивные сокращения кишечника); повышает тонус сфинктеров и уменьшает секрецию желез желудочно-кишечного тракта. Систематическое применение морфина сопровождается констипацией. Морфин повышает тонус сфинктера Одди.

10)   Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает тонус мочеточников (может провоцировать приступ почечной колики) и сфинктеров мочевого пузыря и уретры (может вызывать задержку мочеиспускания).

И) Гистаминогенное действие. Морфин увеличивает высвобождение активного гистамина, что может вести к аллергическим реакциям (крапивница и др.). В связи с этим, а также в связи с тем, что морфин повышает тонус бронхов, у больных бронхиальной астмой препарат может вызывать бронхоспазм.

12) Влияние на продукцию гормонов. Морфин снижает продукцию гипоталамического гонадотропин-рилизинг гормона и поэтому уменьшает уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона. Снижается продукция гипоталамического кортикотропин-рилизинг гормона и поэтому уменьшаются уровни АКТТ, гидрокортизона. Секреция пролактина и антидиуретического гормона увеличивается.

Показания к применению. Морфин применяют как анальгети-ческое средство при травмах, ожогах, различных заболеваниях, которые сопровождаются сильными болями (инфаркт миокарда, зло-качественные опухоли и др.), при подготовке больных к хирургическим операциям и в послеоперационном периоде. Применением морфина при сильных болях достигается профилактика болевого шока.

Вводят морфин обычно под кожу, в тяжелых случаях — внутривенно. Препарат можно назначать внутрь. Биодоступность морфина - 24%.

При болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов (например, при кишечной, почечной коликах), морфин используют в комбинации со спазмолитическими средствами — атропином, дротаверином (но-шпа), папаверином и др., чтобы воспрепятствовать стимулирующему влиянию морфина на гладкие мышцы.

Морфин применяют при остром отеке легких.

Побочные эффекты морфина: миоз, эйфория, головокружение, головная боль, сухость во рту, сонливость, брадикардия, урежение дыхания, тошнота, рвота, констипация, спазм гладких мышц моче-выводящих и желчевыводящих путей, задержка мочеиспускания. В связи с повышением уровня СО2 возможно расширение сосудов головного мозга и повышение внутричерепного давления.

В месте подкожной инъекции морфина возможны зуд, крапивница (гистаминогенное действие). После введения морфина может развиться гиперемия лица, шеи, рук, верхней половины туловища. Сосудорасширяющий эффект морфина связан как с центральным действием, так и с высвобождением гистамина. При внутривенном введении морфин вызывает артериальную гипотензию. Возможна ортостатическая гипотензия.

При повторных применениях морфин может вызывать тяжелую лекарственную зависимость (морфинизм). Стремление к приемам морфина связано с вызываемой морфином эйфорией, а также с тем, что при отмене морфина развиваются выраженные явления абстиненции: сначала - слезотечение, насморк, потливость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине, конечностях и др.

Морфин проникает через плацентарный барьер, поэтому у женщин, которые систематически принимали морфин во время беременности, рождаются дети с лекарственной зависимостью к морфину.

При повторном применении морфина возможно относительно быстрое развитие привыкания к морфину и веществам сходного действия (перекрестное привыкание). Ослабляются анальгетическое действие, эйфория (мало изменяется способность морфина вызывать миоз и констипацию) и для получения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу.

В связи с развитием привыкания к морфину эйфоризирующее действие препарата, несмотря на повышение дозы, почти полностью исчезает, но прекратить введение морфина человек не может из-за выраженных симптомов абстиненции.

При систематическом применении морфина повышается устойчивость (толерантность) к его токсическому действию. Поэтому морфинисты могут вводить себе морфин в дозах, превышающих смертельные дозы для обычного человека. После прекращения приема морфина (например, при лечении в стационаре) толерантность к морфину быстро проходит, и привычная для наркомана доза морфина может оказаться смертельной.

Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов из-за возможного угнетения дыхательного центра у плода. Морфин не назначают детям в возрасте до 2 лет, так как дети очень чувствительны к этому препарату. Нельзя назначать морфин кормящим матерям, так как с молоком матери он попадает в организм ребенка и может вызвать тяжелое отравление.

Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, бронхиальной астме, повышении внутричерепного давления, гипертрофии предстательной железы.

Острое отравление морфином характеризуется развитием коматозного состояния, поверхностным редким дыханием, резким сужением зрачков (при асфиксии зрачки расширяются), брадикардией, снижением артериального давления. У детей возможны судорожные реакции. Тяжелое отравление морфином может привести к летальному исходу вследствие остановки дыхания.

Для устранения угнетающего влияния морфина на дыхание вводят внутривенно или внутримышечно антагонист опиоидных рецепторов налоксон. Длительность действия налоксона около 2 ч. У лиц с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам налоксон вызывает явления абстиненции.

Кроме того, проводят промывание желудка 0,05% раствором калия перманганата (для окисления морфина) и теплой водой с взвесью активированного угля (для адсорбции яда). После промывания желудка больному дают внутрь активированный уголь и солевое слабительное, препятствующие всасыванию морфина из кишечника.

В случае глубокого угнетения дыхания прибегают к искусственной вентиляции легких.

Для ускоренного выведения морфина из организма применяют форсированный диурез или перитонеальный диализ.

К препаратам, содержащим морфин, относится омнопон (пантопон) — смесь 5 алкалоидов опия (морфин, кодеин, папаверин, нарцеин, тебаин). Содержание морфина в омнопоне составляет 48—50%.

Благодаря высокому содержанию морфина омнопон применяется по тем же показаниям, что и морфин. В отличие от морфина омнопон не вызывает спазма гладких мышц, так как содержит алкалоиды изохинолинового ряда — папаверин и нарцеин, обладающие миотропными спазмолитическими свойствами. При болях, связанных со спазмами гладких мышц, например, при почечной и печеночной коликах, омнопон имеет преимущество перед морфином.

По фармакологическим свойствам с морфином сходны героин (диацетилморфин) и кодеин (метилморфин).

Героин в организме быстро гидролизуется в активный 6-моно-ацетилморфин, который так же, как и героин, высоколипофилен, легко проникает в ЦНС и превращается в морфин. В результате при применении героина эйфория развивается быстрее и более выражена, чем при применении морфина. Поэтому героин может вызывать особенно тяжелую лекарственную зависимость. В большинстве стран применение этого препарата запрещено.

Кодеин — метилморфин — в терапевтических дозах по анальгети-ческому действию примерно в 10 раз менее эффективен, чем морфин (увеличение дозы невозможно в связи с рвотным действием, констипацией, угнетением жизненно важных центров). В то же время кодеин более пригоден для назначения внутрь (биодоступность кодеина 50%). В качестве обезболивающего средства кодеин применяют обычно в сочетании с ненаркотическими анальгетиками, например, с парацетамолом (ацетаминофен).

Значительно чаще кодеин используют как противокашлевое средство. Кодеин угнетает кашлевой центр в дозах, не влияющих на центр дыхания.

Кодеин может быть эффективен при острой неинфекционной диарее.

Возможна лекарственная зависимость к кодеину.

В качестве обезболивающего и противокашлевого средства применяют также дигидрокодеин.

По химической структуре от морфина существенно отличаются три-меперидин и фентанил — производные фенилпиперидина. Однако по фармакологическим свойствам эти препараты сходны с морфином.

Тримеперидин (промедол) по сравнению с морфином менее эффективен; слабее действует на дыхательный центр и центры блуждающих нервов. Обладает слабыми спазмолитическими свойствами. Стимулирует сокращения миометрия.

Применяют тримеперидин при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, травмах, а также при болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов. Препарат назначают внутрь, вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно.

Побочное действие тримеперидина может проявляться тошнотой, головокружением, слабостью. Тримеперидин противопоказан при угнетении дыхания.

Фентанил (стимулирует в основном ц-рецепторы) в 100 раз активнее морфина, т.е. применяется в дозах, которые в 100 раз меньше, чем дозы морфина. Вместе с тем фентанил эффективнее морфина, т.е. устраняет боли при недостаточной эффективности морфина. Препарат вводят внутривенно или внутримышечно. Длительность действия фентанила 20—30 мин. Фентанил сильнее, чем морфин, угнетает центр дыхания.

Применяют фентанил для премедикации перед хирургическими операциями, для обезболивания в послеоперационном периоде.

Для устранения хронических болей используют трансдермаль-ную терапевтическую систему (пластырь) с фентанилом. Пластырь наклеивают на здоровый участок кожи на 72 ч.

В сочетании с нейролептиком дроперидолом (комбинированный препарат - таламонал) фентанил применяют для нейролептаналь-гезии (метод обезболивания с сохраненным сознанием при хирургических операциях). Дроперидол: 1) потенцирует анальгетическое действие фентанила, 2) устраняет у пациентов чувство тревоги, страха, беспокойство, способствуя развитию безразличия к окружающему, в том числе и к хирургическому вмешательству (состояние нейролепсии).

Фентанил или таламонал могут быть применены для устранения боли при травмах. В связи с выраженным угнетающим влиянием фентанила на дыхательный центр возможна необходимость искусственной вентиляции легких.

По химическому строению и свойствам с фентанилом сходен суфентанил, который превосходит фентанил по активности.

Метадон действует слабее, но длительнее морфина; назначается внутрь. Толерантность и физическая зависимость к метадону развиваются медленнее; после отмены метадона абстиненция выражена в меньшей степени, но длительнее по сравнению с морфином.

Метадон применяют в порядке заместительной терапии при лечении лекарственной зависимости к опиоидам.

Бупренорфин — частичный агонист ц-рецепторов, т.е. стимулирует эти рецепторы в меньшей степени, чем морфин. Уступает морфину по анальгетической эффективности, меньше угнетает дыха-ние, менее опасен в отношении лекарственной зависимости. Может вызывать синдром отмены (абстиненцию) у морфинистов.

Буторфанол, налбуфин, пентазоцин стимулируют к-рецепторы, но блокируют ц-рецепторы (по мнению ряда авторов, являются частичными агонистами ц-рецепторов). Поэтому их называют агонис-тами-антагонистами опиоидных рецепторов. В связи с блокадой ц-рецепторов эти препараты по сравнению с морфином менее опасны в отношении лекарственной зависимости, меньше угнетают дыхание. Стимулируют о-рецепторы (сигма-рецепторы), и поэтому при их применении могут быть дисфория, галлюцинации, тахикардия, повышение артериального давления.

Антагонисты опиоидных анальгетиков — налоксон и налтрексон -блокируют в основном ц-рецепторы и в меньшей степени к-рецепторы и 8-рецепторы. Устраняют угнетение дыхания, эйфоризирующее действие и другие эффекты опиоидных анальгетиков. У лиц с лекарственной зависимостью к опиоидам эти препараты могут вызывать симптомы абстиненции.

Налоксон вводят внутривенно или внутримышечно при отравлении опиоидными анальгетиками. Препарат действует около 2 ч. При необходимости налоксон вводят повторно.

Налтрексон действует 24-48 ч, его назначают внутрь при лечении наркоманов для предупреждения эйфоризирующего действия морфина, героина и других опиоидов.



10.2. Неопиоидные средства центрального действия

Выраженными анальгетическими свойствами обладает закись азота, которую применяют ингаляционно для уменьшения боли при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, для обезболивания родов.

Анальгетическое действие, достаточное для проведения кратковременных хирургических операций, оказывает кетамин (кеталар), блокирующий рецепторы возбуждающих аминокислот (NMDA-pe-цепторы).

a2-Адреномиметик клонидин (клофелин) уменьшает боль, по-видимому, за счет стимуляции а2-адренорецепторов и усиления нисходящих тормозных влияний на проведение болевых импульсов в афферентных путях спинного мозга.

Нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС усиливают имипрамин, амитриптилин за счет нарушения нейронального захвата норадреналина и серотонина и активации норадренергической и серотонинергической передачи.

Амитриптилин применяют при пояснично-крестцовом радикулите, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии.

При невралгии тройничного нерва, которая обычно сопровождается приступами сильных болей, эффективны блокаторы натриевых каналов карбамазепин (тегретол, финлепсин) и фенитоин (ди-фенин), а также агонист ГАМКв-рецепторов баклофен (оказывает угнетающее влияние на выделение медиаторов из первичных аф-ферентов). Баклофен эффективен также при фантомных болях.

При головной боли, мигрени, невралгии, артралгии, миалгии, альгодисменорее применяют парацетамол (ацетаминофен, панадол), который уменьшает боль в связи с ингибированием циклооксиге-назы в ЦНС.

Высшая суточная доза парацетамола — 4 г. При передозировке парацетамола возможно тяжелое поражение печени (некроз) из-за действия токсичного метаболита парацетамола — N-ацетил-п-бен-зохинонимина (при терапевтических дозах парацетамола этот метаболит быстро инактивируется глутатионом). Для уменьшения токсического действия этого соединения применяют ацетилцистеин (внутривенно или внутрь), метионин (внутрь).



10.3.  Препараты смешанного действия

Трамадол (трамал) обладает свойствами опиоидных анальгетиков (стимулирует мю-рецепторы), а кроме того, нарушает обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, т.е. активирует норадренергическую и серотонинергическую передачу и может усиливать нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов. По анальгетическому действию уступает морфину. Мало влияет на дыхание.

Трамадол назначают внутрь, под кожу, внутримышечно, внутривенно при болях, связанных со злокачественными опухолями, инфарктом миокарда, травмами.

Побочные эффекты трамадола: тошнота, рвота, головокружение, сухость во рту, лекарственная зависимость.



10.4.  Нестероидные противовоспалительные средства (ненаркотические анальгетики)

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например, ацетилсалициловая кислота (аспирин), ибупрофен (бруфен), дик-лофенак (вольтарен) и др., обладают противовоспалительными, жаропонижающими и анальгетическими свойствами.

Анальгетическое действие препаратов данной группы связано с нарушением образования простагландинов Е2 и 12, повышающих чувствительность болевых рецепторов к брадикинину, который считают основным медиатором боли.

Применяют эти препараты в первую очередь при болях, связанных с воспалительными процессами — при миозитах, невритах, артритах, при зубной боли и т.п. Кроме того, их используют при головной боли и альгодисменорее. Могут быть эффективны при болях, связанных с опухолевыми поражениями костной ткани.

НПВС мало эффективны при болях, связанных с заболеваниями внутренних органов (инфаркт миокарда, спазмы кишечника и т.п.).

Особенно выраженное анальгетическое действие оказывает кеторолак. Этот препарат назначают внутрь или парентерально только в качестве анальгетического средства, в частности, для уменьшения болей в послеоперационном периоде, болей при травмах, неврите седалищного нерва, остеоартрозе, болей при онкологических заболеваниях.

Практически только в качестве анальгетика применяют метамизол-натрий (анальгин). Препарат эффективен при головной и зубной боли, миалгиях, невралгиях, почечной и печеночной коликах, травмах, ожогах, болях после операций. Однако метамизол-натрий может вызывать лейкопению и даже агранулоцитоз. Поэтому в настоящее время использование препарата ограничено.

10.5. Средства, применяемые при мигрени

Мигрень проявляется приступами сильной пульсирующей головной боли, которая часто сопровождается тошнотой, рвотой. Головная боль в данном случае связана с раширением и пульсацией сосудов мозга и раздражением чувствительных нервных рецепторов.

При остром приступе мигрени высоко эффективен суматриптан (имигран) — агонист серотониновых 5-НTID -рецепторов. При стимуляции 5-НTID-рецепторов в окончаниях нервных волокон, которые иннервируют внутричерепные сосуды, уменьшается выделение субстанции Р — медиатора, возбуждающего чувствительные нервные окончания, суживаются кровеносные сосуды.

Суматриптан назначают внутрь (действие наступает примерно через 30 мин) или в форме назального спрея (действие через 15 мин).

Аналогичными свойствами обладают наратриптан, ризатриптан. золмитриптан.

Кроме того, при острых приступах мигрени применяют эрготамин (сосудосуживающее средство), парацетамол (ацетаминофен), aцетилсалициловую кислоту (аспирин), ибупрофен.

С целью уменьшения рвоты используют метоклопрамид. Для профилактики приступов мигрени назначают β -адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, верапамил.