Реакция альдольно-кротоновой конденсации, и ее оптимизация

2



1



Реакция альдольно-кротоновой конденсации и её оптимизация.

Реакциями конденсации обычно называют различные процессы уплотнения органических молекул, приводящие к образованию более сложных соединений в результате возникновения новых связей между атомами. В результате образуются вещество, содержащее одновременно альдегидную и спиртовую группы; оно было названо альдолем (сокращенное название от слова альдегидоалькоголь, т.е. альдегидоспирт), а конденсации карбонильных соединений, протекающая по такому пути и приводящая к веществам типа альдоля, называется реакцией альдольной конденсации. В альдольной конденсации могут участвовать и молекулы разных альдегидов и кетонов. Последние вступают в реакцию главным образом за счет атомов углерода и водорода, находящихся в -положении к их карбонильной группе; сама же карбонильная группа кетонов в этих реакциях значительно менее активна, чем карбонильная группа альдегидов.

Альдегид и кетон                 альдоль                 кротоновый альдегид

В более или менее жестких условиях от продуктов этой реакции отщепляется вода и образуется непредельное оксосоединение (из ацетальадегида  кротоновый альдегид), причем часто промежуточный оксиальдегид или оксикетон не может быть изолирован.



Реакция альдольной конденсации протекает по следующему механизму и катализируется основаниями (в качестве оснований обычно используют гидроксиды и алкоголяты щелочных металлов):



Катализ состоит в том, что ОН- вырывает Н+ из -звена оксосоединения, а полученный атом атакует карбонильный углерод другой молекулы.

При использовании слабых оснований реакция может оказаться существенно обратимой: пример  конденсация ацетона под действием гидроксида бария:



Слабое основание  гидроксид бария  отрывает протон только от кислорода гидроксильной группы, что и приводит к расщеплению диацетонового спирта (4-гидрокси-4-метилпентанон-2) до ацетона. В данном случае образуется равновесная смесь, в которой содержание диацетонового спирта составляет всего 5% (чтобы осуществить синтез последнего с препаративным выходом, продукт конденсации периодически удаляют из реакционной смеси  для этого применяют аппарат Сосклета). При действии сильным основанием (концентрированный раствор щелочи, карбид кальция) продукт альдольной конденсации сначала теряет протон метиленовой группы, а затем  гидроксид-анион, т.е. дегидратируется, и необратимо переходит в непредельное карбонильное соединение:



б) при кислотном катализе ион водорода вызывает енолизацию одной молекулы оксосоединения и образование карбониего иона из второй:





Кривые стрелки в этих уравнениях означают сдвиг электронов, частично осуществляющийся в молекуле до реакции и завершающийся в реакции образованием новых связей с разрывом старых.

Если работать при низких температурах, то, как правило, нетрудно выделить простые альдоли. Альдоли, полученные из ароматических альдегидов, очень легко дегидратируются, так как при этом образуется достаточно длинная система сопряженных связей. Эта дегидратация особенно легко идет при кислотном катализе, но она идет и при щелочном катализе.

В противоположность другим альдегидам формальдегид может давать аддукты, в которых замещены все водородные атомы у -углерода метиленового компонента, например: 





Это метилольное соединение очень легко вступает в перекрестную реакцию Канниццаро с образованием пентаэритрита.

Так же формальдегид вступает в реакцию, которую впервые осуществил А.М.Бутлеров в 1861 г.

Действуя на формальдегид Ca(OH)2, он получил густой сироп, оказавшийся смесью сахаристых веществ, содержащих гексозы.

Вначале молекула формальдегида взаимодействует с другой по типу реакции альдольной конденсации:



Далее эта молекула может вступать в аналогичную реакцию и в итоге получается смесь стереоизомеров гексоз.

Тем не менее, оказывается возможным заставить выступить альдегид в качестве метиленового компонента, если снизить карбонильную активность альдегида, предварительно превратив, переведя его в основание Шиффа и превратив последнее, например действием диизопропиламида лития, в соответствующий анион:



Самоконденсация такого аниона идет лишь в малой степени. Реакция с карбонильной группой других альдегидов или кетонов приводит к образованию N-аналогов альдолей, которые перегонкой с водяным паром в присутствии щавелевой кислоты можно перевести в ,-ненасыщенные альдегиды:



Легкость протекания кротоновой конденсации зависит также от электроноакцепторности карбонильной группы. В альдегидах она больше, и, следовательно, они легче вступают в кротоновую конденсацию, чем кетоны, и из них труднее получить соответствующие альдоли.

Интересно отметить, что в ,-непредельных карбонильных соединениях  продуктах кротоновой конденсации  влияние карбонильной группы эффективно передается через винильную группу. Особенно ярко это проявляется в случае альдегидов. По этой причине кротоновый альдегид подвергается дальнейшей конденсации, обусловленной протонной подвижностью атомов водорода метильной группы. Аналогичным образом ведут себя получающиеся далее непредельные альдегиды:



Следовательно, свойства соединений, в молекуле которых две группы, оказывают взаимное влияние, разделены винильным фрагментом, будут похожими на свойства соединений, где этого разделения нет. Это явление объясняется высокой эффективностью передачи электронного влияния через винильную группу и называется винилогией, а соответствующие соединения  в данном случае альдегиды общей формулы СН3(СН=СН)nСНО, где n=0, 1, 2 и т.д.  винилогами.

Альдегиды, как и кетоны симметричного строения, могут образовывать только один енолят и, следовательно,  только один продукт самоконденсации, а несимметричные кетоны  два енолята и, следовательно, два продукта самоконденсации:



Исключения составляют метилкетоны, отщепляющие при катализе основанием протон только от метильной группы. В результате их самоконденсации протекает однозначно:



Используя принцип альдольно-кротоновой конденсации, можно вводить в реакцию с альдегидам целый ряд соединений, обладающих С-Н-кислотностью. При этом не всегда можно провести четкую границу между этой реакцией и реакцией Кневенагеля.

При синтезе Перкина альдегиды взаимодействуют с ангидридами алифатических карбоновых кислот, причем образуются ,-ненасыщенные карбоновые кислоты. В качестве оснований, служащих конденсирующими средствами, используют щелочные соли карбоновых кислот или третичные основания (пиридин). Лучше всего идет реакция с ароматическими альдегидами, она приводит к образованию коричных кислот:



Конденсация формальдегида с уксусной кислотой с образованием акриловой кислоты также имеет значение в промышленности.

В жестких условиях в качестве метиленового компонента можно использовать также сложные эфиры карбоновых кислот. Они реагируют с ароматическими альдегидами и кетонами с образованием коричных кислот в присутствии алкоголятов щелочных металлов в качестве катализаторов. (По отношению к алифатическим кетонам сложные эфиры ведут себя как карбонильные компоненты).

Ацетонитрил может конденсироваться с кетонами и ароматическими альдегидами в условиях межфазного катализа в присутствии концентрированного раствора гидроксида калия.



Более кислые сложные эфиры -хлорозамещенныех жирных кислот реагируют в роли метиленового компонента, как с альдегидами, так и с кетонами. При этом сначала образуется хлорогидрин, который в условиях реакции немедленно отщепляет хлороводород (реакция Дарзана-Кляйзена):

(реакция I)

Полученные таким способом 2,3-эпоксиэфиры (глицидные эфиры) при омылении декарбоксилируются и перегруппировываются в альдегиды:



В условиях межфазного катализа из хлороацетонитрила аналогично реакции I в присутствии гидроксида натрия можно получить 2,3-эпоксипропионитрилы.

В качестве других С-Н-кислотных соединений, реагирующих с альдегидами как метиленовые компоненты, можно назвать, например, - и -пиколины, а также циклопентадиен.

Иллюстрацией такого рода синтезов может служить получение кониина  первого алкалоида, синтезированного Ладенбургом в 1886 г.



Из 2-метилпиридина и формальдегида через промежуточный 2-гидроксиэтилпиридин в промышленности получают мономер 2-винилпиридин.

При синтезе алкилпиридинов в промышленности промежуточными стадиями также являются реакции альдольно-кротоновой конденсации, связанные с образованием иминов и дегидрированием. Так, из ацетальальдегида и аммиака над Al2O3 при 450оС образуется смесь - и -пиколина, конденсация чрезвычайно многогранна, в тех же условиях в присутствии формальдегида получают пиридин и -пиколин, причем последний можно окислить далее до никотиновой кислоты.

Как показывают эти примеры, адольно-кротоновая и имеет важное препаративное значение для создания связей С-С.

Общие методики проведения Альдольно-кротоновой конденсации:

А. Конденсация алифатических альдегидов.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой и внутренним термометром, помещают 1 моль соответствующего альдегида (используют только свежеперегнанные альдегиды и кетоны) в 75 мл эфира. При охлаждении водой очень медленно прибавляют 15%-ный раствор 0.02 моля КОН в метаноле, причем температура в колбе должна поддерживаться в пределах 10-15оС. Затем перемешивают еще 1,5 ч при комнатной температуре, нейтрализуют эквимолярным количеством ледяной уксусной кислоты, отделяют осадок ацетата калия, сушат сульфатом натрия и перегоняют при возможно более низкой температуре.

Б. Конденсация алифатических альдегидов (кроме формальдегида) с кетонами.

В трегорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой, внутренним термометром, помещают кетон (свежеперегнанный) и прибавляют 0.03 моля КОН в виде 15%-ного метанольного раствора. Если кетон имеет только одну реакционноспособную группу (метильную или метиленовую), то берут 1 моль, во всех других случаях  3 моля, если хотят получить моноаддукт.

При интенсивном перемешивании и охлаждении водой прибавляют из капельной воронки (очень медленно, в течение 4-6 ч) 1 моль свежеперегнанного алифатического альдегида в 75 мл эфира (при температуре внутри колбы 10-15оС), а затем перемешивают еще 1.5 ч при комнатной температуре. После этого нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, сушат сульфатом натрия и перегоняют.

В. Реакции ароматических альдегидов с кетонами.

В трегорлую колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, капельной воронкой и внутренним термометром, помещают раствор 1 моля свежеперегнанных альдегида и кетона в 200 мл метилового спирта. Если берут кетоны с более чем с одной реакционноспособной метильной или метиленовой группой и хотят получить продукты моноконденсации, то молярное соотношение кетона к альдегиду должно составить 3:1; если хотят получить продукт конденсации двух молекул альдегида с 1 молекулой кетона, то это соотношение должно быть 0.5:1. К раствору при хорошем перемешивании прибавляют из капельной воронки 0.05 моля гидроксида калия в виде 15%-ного раствора в метаноле при температуре в колбе 20-25оС. Реакционную смесь перемешивают еще 3 ч, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, образовавшиеся твердые продукты реакции отфильтровывают и промывают водой. В других случаях реакционную смесь разбавляют водой и фильтруют или извлекают эфиром. Эфирные вытяжки промывают водой, сушат сульфатом натрия и перегоняют.

При получении нитростиролов следует брать 1 моль щелочи, вести реакцию в течение 0.5 ч и после этого вылить реакционную смесь в двойное молярное количество 20%-ной соляной кислоты.

II Постановка задачи.

В рамках фундаментального исследований, проводящихся в ИОХ РАН, необходимо было осуществить синтез ряда продуктов альдольно-кротоновой конденсации: ароматических альдегидов (в качестве карбонильных компонентов) с метилалкил- и метиларилкетонами (в качестве метиленовых компонентов).

В нашу задачу также входила оптимизация методики синтеза соединений данного типа. В качестве основного приема оптимизации мы запланировали проведение реакции конденсации в насыщенном водно-спиртовом растворе исходных веществ с добавлением водного раствора щелочи. (Согласно основной литературной методике реакцию проводят в спиртовом растворе [1]) Поскольку продукты конденсации, как правило, существенно хуже растворимы, чем исходные вещества мы рассчитываем, что целевые продукты будут выделяться в виде осадка; т.е. уходить из сферы реакции, что ,по-нашему мнению, может ослабить процессы более глубокой конденсации и привести к упрощению методики выделения продуктов реакции.

Мы полагали, что особенно актуальной может оказаться такая оптимизация для синтеза соединений, содержащих 2 метиленовых компонента (например, ацетон ), чтобы свести к минимуму образование продуктов бис-конденсации.

III Обсуждение результатов.

Мы осуществили синтез 15 продуктов альдольно-кротоновой конденсации. Структура и чистота которых подтверждена методом ПМР-спектроскопии. Благодаря оптимизации методики были получены чистые вещества, выделение которых из реакционной смеси стало более простым по сравнению с выделением продуктов, по литературной методике. В частности, в большинстве случаев удалось избежать необходимости перекристаллизацию.

В результате реакции альдольно-кротоновой конденсации получены ожидаемые продукты с выходом  50-90%.

Так же мы получили практически чистый продукт моно-конденсации при реакции анисового альдегида с ацетоном.

IV Выводы.

Осуществили синтез 15 целевых продуктов количество. Структура подтверждена данными ПМР спектров.

Адаптирована и оптимизирована применительно к синтезу целевых продуктов литературная методика.

V Экспериментальная часть.

Осуществили синтез следующих продуктов:

№

Формула

tплo

1



150-152

2



65-68

3



90-91

4



77-79

5



98-100

6



106-107

7



124-125

8



65-67

9



202-205

10



177-180

11



145-146

12



148-150

13



143-153

14



99-100

15



95-97



VI Спектры.





Хим. Сдвиг

Константа спин-спинового расщепления

CH3

721.94



H5

1984.22

1.34

H6

1987.58

1.34

H7

2200.86

8.05



2262.57

6.04



2321.59

1.35

H6

2390.01

8.05





Хим. Сдвиг

Константа спин-спинового расщепления

H5     H6

1.01

0.0112 0.0134 0.01343 0.0906 0.1587 0.16

H7

2.21

0.0156 0.0112 0.0134 0.0156

H3

6.94

0.0537



7.58

0.0536



7.69

0.0274



8.23

0.029



Хим. Сдвиг

Константа спин-спинового расщепления

273.78

4.01 3.35 4.02 3.36 4.02

281.16



339.51



654.08



2020.33



2068.62



2249.03



2266.48











Хим. Сдвиг

Константа спин-спинового расщепления

721.27



1158.57



1182.72



1974.89

2.63 6.03 2.01 3.36 2.01

2195.50

8.05

2304.83

15.42

2328.47

9.22

2394.70

8.05

2416.34

16.59



Хим. сдвиг

Константа спин-спинового расщепления





2069.83

8.73 6.7 6.39

2268.36

8.72

2332.69

5.43 

2402.52

8.7



Хим. Сдвиг

Константа спин-спинового расщепления

741.18

12.65 6.76

841.75

2.01 4.7 1.34

854.49

2.01 9.39 5.37 5.37

1148.94



2069.16

4.79 3.26 5.36

2212.02

8.72 7.38 8.72 12.74

2328.73





Общая методика

К эквимолярной смеси реагирующих веществ добавляли некоторое количество Н2О, а затем, при перемешивании, этилового спирта до образования гомогенной смеси (раствора). Далее прибавляли концентрированный раствор щелочи ( от исходного количества реагирующих веществ) и оставляли реакционную смесь при комнатной температуре до полного исчезновения исходных веществ (по данным ТСХ). Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывали и промывали спиртом. Если выделялось масло, то его отделяли, промывали водой и вызывали кристаллизацию. При необходимости закристаллизовавшееся масло подвергали перекристаллизации.





В колбу объемом 50мл поместить 2.000 г альдегида и эквимолярное количество кетона. Добавить 20 мл воды и при перемешивании долить 25 мл этилового спирта, затем долить 1 мл 8 М раствора КОН. Реакционную массу оставить при комнатной температуре с перемешиванием. Через 3 ч. Выделившиеся кристаллы отфильтровать и промыть большим количеством воду и небольшим спирта. Выход 74,07%.



Список литературы.

“Органикум” т.1 издательство “Мир” 1992 - 488 с.

 “Органикум” т.2 издательство “Мир” 1992 - 472 с.

 “Механизмы реакций в органической химии” Б.Сайкс издание 4-е. Москва “Химия” 1991 г

 “Органическая химия” Ю.С.Шабаров Москва “Химия” 1994 г.

 “Курс органической химии” А.П.Писаренко издание 3-е. Москва “Высшая школа” 1975 г.

8