Экологические аспекты канцерогенеза

14



План.

	Введение	с.  3

	Основная часть	с.  4

	Определение канцерогенеза	с.  4

	Стадии канцерогенеза	с.  4

	Понятие канцерогена	с.  6

	Химический канцерогенез	с.  9

	Влияние экологии на развитие рака	с.12

	Профилактика	с.13

	Заключение	с.15

	Список литературы	с.16



По сложности и важности для человечества проблема рака не знает аналогов. Ежегодно на земном шаре от злокачественных опухолей умирает 7 млн. человек, из них более 0, 3 млн. - в России. Раковые заболевания поражают все слои населения, нанося огромный ущерб обществу. Невозможно подсчитать все потери только в денежном выражении.

Рак - это один из видов злокачественных опухолей, который происходит из эпителия (поверхностная ткань организма, которая выстилает кожу, слизистые, некоторые внутренние каналы). В быту под термином "рак" люди подразумевают любые злокачественные опухоли.

В медицине под термином опухоль (tumor) понимают любое уплотнение, затвердение, припухлость самого разнообразного происхождения, часто не имеющие никакого отношения к раку. Например, в гинекологии tumor придатков матки гораздо чаще обозначает воспалительную, чем злокачественную опухоль. Поэтому столь широкое понятие как "tumor" используют для обозначения целой группы разнообразных "истинных" и "неистинных" опухолей, когда речь идет о предварительном диагнозе и природу их еще предстоит установить.

Онкология (наука об опухолях), исходя из практической важности, для обозначения истиных опухолей имеет достаточно обширную и точную терминологию.

Доброкачественная опухоль - растет медленно, имеет четкие границы и нередко окружена капсулой. При своем росте и развитии доброкачественная опухоль сдавливает и оттесняет окружающие ткани. Поэтому при операции она легко удалима.

Злокачественная опухоль агрессивно растет и имеют свойство проникать не только в окружающие ее ткани, но и распространяться по кровотоку и лимфатическим сосудам в другие органы (метастазирование). Попадая в другие органы и ткани, злокачественная опухоль нарушает их нормальную работу. Она очень быстро растет и питательные вещества для своего роста забирает у организма, как бы "обкрадывая" его, что вызывает похудание. Опухоль хорошо кровоснабжается, однако вследствие быстрого роста, ей не хватает кровеносных сосудов и она начинает разрушаться. Разрушение опухоли приводит к интоксикации - "наводнению" организма различными токсическими веществами.

Рак составляет лишь часть всех злокачественных опухолей. Тем не менее, в дальнейшем мы будем употреблять вместо термина "рак" в его бытовом смысле, термин "злокачественные опухоли". 

И хотя злокачественные опухоли чрезвычайно многолики и сложны для восприятия, о факторах риска и механизмах развития рака известно достаточно много, чтобы уже в настоящее время во многих случаях, не только лечить, но и, заняв активную позицию в оценке собственного риска, успешно вести его профилактику.

Процесс превращения нормальных клеток в злокачественные называется канцерогенезом. Это длительный многостадийный процесс, представляющий собой цепь генетических и эпигенетических повреждений, заканчивающийся тем, что клетка перестает отвечать на обычные ростовые ограничения со стороны хозяина. Своеобразный "клеточный бунт". В норме, деление клеток контролируется организмом с помощью гормонов, факторов роста. Кроме того, опухолевые клетки получают способность избегать действия факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета организма - хозяина. 

Клеточные изменения включают нарушения регуляции процессов пролиферации, дифференциации, апоптоза (запрограммированной, естественной гибели клеток после определенного числа делений) и морфогенетических реакций. 

В процессе канцерогенеза выделяют следующие стадии:

1. Мутация/активация клетки может вовлечь ростовые факторы, стимулирующие рост; структуры, дающие клетке метаболические преимущества; онкогены; инактиваторы функций генов-супрессоров и структуры, отвечающие за автономию клетки от контроля со стороны других клеток.

2. Селективный рост клона - обычно из одной клетки с новыми ростовыми преимуществами, что позволяет происходить дальнейшим мутациям.

3. Селекция клеток с дополнительными злокачественными чертами приводит к прогрессии от доброкачественной гиперплазии к автономному злокачественному росту.

4. Многочисленные злокачественные клоны, развивающиеся под действием мутаций с различной мозаикой генетических и функциональных способностей, приводят к еще большей автономии от контролирующего действия гормонов и ростовых факторов.

5. Дальнейшие изменения способствуют инвазии и автономии метастазов - сначала групп клеток, а затем даже отдельных клеток.

Стоит отметить, что рождение одиночных злокачественных клеток - очень частое явление, но продолжение их роста случается редко. Супрессирующее взаимодействие с защитными факторами организма хозяина происходит на всех уровнях. Возможность обратного развития как установившегося новообразования, так и предраковых состояний подлинно доказана.

Перечисленные выше стадии не всегда прослеживаются отчетливо, каждая из них, возможно, включает множественные повреждения антигенности и регуляторных ферментов, нарушение экспрессии ростовых факторов и других центров активации генома.

В настоящее время общепринятой концепцией развития онкозаболевания является мутационно-генетическая. То есть считается, что в основе озлокачествления клетки лежат изменения ее генома. Нормальной клетке необходимо претерпеть целую длительную эволюцию, в ходе которой происходят генетические изменения и отбор клонов неопластических клеток с необходимыми признаками. Многоступенчатость опухолевой эволюции объясняется тем, что процесс перерождения обычной клетки затрагивает сумму генов, продукты которых находятся в состоянии кооперативного взаимодействия. Следовательно, только совокупность изменений генома может обеспечить формирование центра злокачественного роста, развитие злокачественного новообразования и формирование клинически выявляемой опухоли (Теория последовательной аккумуляции).

Два последних десятилетия характеризовались открытиями онкогенов, опухолевых супрессоров и мутаторных генов, с чем связан значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза.

Любая живая клетка на Земле содержит в себе протоонкогены (особые полипептидные субстанции), которые при тех или иных условиях переходят в активную форму - онкогены. А вот онкогены уже и выстраивают бластный, злокачественный вариант клетки, который дает начало росту опухоли. Факторов, способствующих переходу протоонкогена в активную форму великое множество. Традиционно среди причин возникновения злокачественных новообразований выделяют экзогенные (внешние) и эндогенные (внутренние). 90% всех форм рака у человека - результат действия факторов окружающей среды: химических веществ, вирусов и физических агентов.

Среди первых, прежде всего канцерогены.

Канцерогены - это химические, физические и биологические факторы, которые приводят к мутации или активации клеток, то есть запускают механизм канцерогенеза. Различают следующие виды канцерогенов: физические, химические, живые, инородные тела, хронические воспаления (редко).

Канцерогены могут быть также подразделены на:

• Врожденные генетические дефекты

• Чужеродные вещества - асбестовые волокна

• Специальные агенты, такие как табак и алкоголь

• Хроническое воспаление - например, неспецифический язвенный колит

• Вещества, связанные с профессией, такие как бензолы

• Ятрогенные факторы - например, цитостатики для лечения рака, облучение; эстрогены, назначенные беременным женщинам, вызывают рак влагалища у их дочерей

• Различные источники радиации

• Загрязнители пищи, такие как афлатоксин В

Под воздействием канцерогенных факторов и происходит бласттрансформация (злокачественное перерождение) клетки. Процесс этот постоянен, считается, что за сутки в организме может образовываться от тысячи до ста тысяч раковых (по сути - мутированных) клеток. Часть - трансформируется обратно в нормальные. Однако, большинство - уничтожаются организмом как чужеродные. Выделяют даже особый вид иммунитета - противоопухолевый.

Избежать контакта с канцерогенами нельзя. Влияния некоторых канцерогенов не избежать, однако можно значительно уменьшить это влияние. 

Например, курение - очевидная причина рака легких. У некурящих риск рака легкого значительно меньше. На организм человека воздействует очень много природных канцерогенов, поэтому не стоит добровольно подвергать себя дополнительному риску. 

Для реализации канцерогенеза у человека необходимо определенное время - от нескольких лет до десятков лет.

Опухоли могут появиться у человека в любом возрасте, но у детей значительно реже. Около 80% больных впервые заболевших в течение года злокачественными новообразованиями - лица старше 50 лет, достигая максимума к 65 годам. Но и в более молодом возрасте заболеваемость сравнительно велика, смертность от злокачественных опухолей у детей вышла на 2 место и уступает лишь смертности от несчастных случаев. Следует заметить, что для младших возрастных групп существует два пика заболеваемости: до 4 - 7 лет и в 11 - 12 лет. У детей младшего возраста - чаще заболевания крови, опухоли почек(Вильмса), нервной ткани (нейробластомы). В подростковом возрасте - опухоли костей и лимфатической ткани.

Несмотря на то, что риску ракового заболевания подвержен любой орган, частота поражений различных участков тела далеко не одинакова. 

В разных частях света общее число раковых заболеваний различно, так же как и частота поражения отдельных органов.

В цивилизованных странах каждый четвертый (1:4) человек рано или поздно в течение своей жизни заболевает той или иной формой злокачественной опухоли. Каждый пятый (1:5) умирает от рака; только сердечно - сосудистые заболевания по смертности опережают или разделяют эту трагическую "пальму первенства".

В развивающихся странах частота раковых больных была всегда ниже, чем в странах с высоким техническим уровнем. Причиной тому - низкая продолжительность жизни. В последнее время и в этих странах - с увеличением продолжительности жизни повышается онкологическая заболеваемость. К тому же, дурные привычки из развитых стран становятся легким, но трагическим достоянием развивающихся стран.

Вместе с тем, существуют и определенные этнически - географические отличия структуры отдельных форм злокачественных новообразований.

Казахи, туркмены и другие коренные жители Средней Азии часто страдают раком пищевода, что определенным образом связано с обычаями и особенностями приема пищи.

В Юго-Восточной Азии, в некоторых регионах Африки и Тюменской области распространен первичный рак печени. Для одних - причиной высокой частоты рака печени является использование в пищу злаковых культур (арахиса и др.), которые поражаются плесневым грибком, вырабатывающего афлотоксин. Последний оказался выраженным канцерогеном (ракообразующим агентом) с излюбленным действием на печень. Для других - причина высокой частоты кроется в высокой паразитарной инвазии желчных путей, как например, описторхозом населения Тобольского района Тюменской области.

Люди с белой кожей и голубыми глазами чаще страдают раком кожи, чем чернокожие, и наоборот, чернокожие более подвержены риску развития пигментных опухолей.

ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕHЕЗ

Еще в 18 веке заметили, что у людей, подвергшихся экспозиции определенных химических соединений, развивается рак. Однако идентификация первого канцерогена произошла лишь спустя 75 лет после получения экспериментальных моделей, впервые полученных М.А.Hовинским (1877).

С тех пор выявлено значительное число агентов различных по своей структуре, прямо или косвенно связанных с развитием злокачественных опухолей. По химической структуре могут быть выделены следующие основные классы:

1) Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и гетероциклические соединения - к этой группе относят вещества с тремя и более бензольными кольцами (например, вездесущий бензо(а)пирен (БП), в составе дегтя, сажи, никотина и других продуктов неполного окисления или сгорания в природе, хорошо известен в качестве причины рака кожи и легкого и других органов у человека);

2) ароматические аминосоединения - вещества, имеющие структуру дифенила, либо нафталина (например, 2-нафтиламин - побочный продукт производства красителей является потенциальным канцерогеном рака мочевого пузыря;

3) ароматические азосоединения - в большинстве своем это азокрасители натуральных и синтетических тканей, используемые в цветной печати, косметике, ранее добавки для придания свежести и цвета к маргарину и маслу. Установлена их канцерогенная избирательность к печени и мочевому пузырю;

4) нитрозосоединения (HС) и нитрамины - широко используются в качестве полупродуктов при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов , в качестве антиоксидантов, пестецидов, антикоррозивных средств и др. 

Локализацация опухолей может быть различной в зависимости от путей введения и дозы. В организм человека нитриты и нитраты могут попадать в "готовом" виде с широким применением пищевых консервантов, некоторыми продуктами питания и табачным дымом, эндогенно образовываться из их предшественников вторичных и третичных аминов, окислов азота.

5) металлы, металлоиды и неорганические соли - к бесспорно опасносным элементам следует отнести мышьяк, асбест (силикатный материал волокнистой структуры) и др.

6) природные канцерогены - продукты жизнедеятельности высших растений и низших организмов - плесневых грибков (например, афлотоксин грибка Asрergillus flavus, продукт гниения злаковых культур и орешков, вызывающий рак печени с высокой частотой или антибиотики целого других грибков).

Подавляющее большинство канцерогенных химических соединений в окружающей среде имеют антропогенное происхождение т.е. их появление связано с деятельностью человека.

Все существующие природные и искусственные химические вещества Международным агенством по изучению рака (МАИР,1982) в зависимости от степени опасности для человека предложено делить на три категории: 

канцерогенные для человека вещества и их процессы производства;

вероятно канцерогенные вещества и подгруппы соединений с высокой и низкой степенью вероятности;

вещества или группы соединений, которые из-за недостатка данных невозможно классифицировать.

В практическом плане такое деление дает основание для установления приоритетности проведения профилактических мер и необходимости санитарного надзора за продажей всех продуктов питания в условиях повсеместно расширяющейся рыночной системы.

Метаболизм химических канцерогенов в организме

Важное открытие в области химического канцерогенеза сделано Джеймсом и Елизабет Миллерами. Установлено, что большинство канцерогенов часто в две или более стадии претерпевают в организме метаболические превращения до производных, которые способны действовать ковалентно с ДHК, РHК и протеином клетки.

Hа первом этапе канцерогены под воздействием ферментных систем эндоплазматической системы клетки, которым принадлежит защитная роль (с участием каталазы, пероксидаз, цитохром-Р-450 и др.) подвергаются окислению, фосфорилированию и другим процессам в зависимости от структуры агентов. Hа втором этапе метаболизма эти окисленные дериваты могут образовывать глюкорониды, сульфаты или продукты меркаптуриновой кислоты, которые могут легко выводиться из организма.

Однако, уровень защитных энзимов в первичном органе или тканях в результате ксенобиотического метаболизма может снижаться, хотя в печени или других органах при первичной экспозиции он может повышаться. При повторных воздействиях в тканях-мишенях в случаях экспансивного метаболизма могут происходить единичные повреждения на ковалентных макромолекулах протеина, РHК или ДHК.

Черты начальной стадии канцерогенеза (инициации), ее зависимость от повреждающего ДHК и необратимость связаны с мутацией или врожденными генетическими изменениями в том или ином критических генах клетки-мишени. Идентификация потенциальных генов-мишеней была самой привлекательной целью в последнее десятилетие. Первый ключ к разгадке пришел из попыток слияния двух областей исследований: высокоонкогенных ретровирусов и химического канцерогенеза.

Оказалось, что ретровирусы, вызывающие быстрое развитие опухоли, являются носителями мутантных копий нормальных клеточных генов. Эти гены, внесенные ретровирусами и необходимые для клонирования опухолевых клеток были названы - онкогенами, а их неактивные аналоги нормальных клеток называют - протоонкогенами. Hесмотря на идентификацию более 20 таких онкоген/протоонкогенных пар, эти гены составляют лишь несколько семейств, играющих критическую роль в регуляции клеточного ответа на внешние сигналы. Cемейства онкогенов включают кодированные полипептидные факторы роста, их рецепторы и энзимы, которые модифицируют активность протеинов путем фосфорилирования и копирования других клеточных генов.

Таким образом, протоонкогены являются первыми "мишенями" инициации химического канцерогенеза. Локализация, латентный период и характер генетических изменений зависит, прежде всего, от химического состава канцерогена.

Таким образом влияние экологических проблем на рост заболеваний раком однозначно.

В промышленно-развитых странах около 80% случаев заболеваний населения являются следствием воздействия на организм человека загрязненной окружающей среды. Данные токсикологического прогноза свидетельствуют о том, что высокая концентрация тяжелых металлов в воздухе зон обитания станет одним из наиболее опасных экзогенных загрязнителей, нанося больший вред здоровью человека, чем отходы атомных электростанций и органические ксенобиотики.

Установлено, что при уровнях загрязнений окружающей среды, близких к предельно допустимым концентрациям, иммунная система человека испытывает значительное напряжение. При увеличении отрицательных антропогенных воздействий, в результате которых концентрация вредных веществ увеличивается в несколько раз, растет число детей с тяжелыми формами хронических заболеваний. Многократно увеличивается количество случаев сложной и сочетанной форм патологии. Угнетение иммунобиологической активности организма человека вследствие воздействия промышленных токсикантов может приводить к иммунодефициту и повышенному риску возникновения онкологических заболеваний.

Особенно вредное воздействие химические вещества (в частности, тяжелые металлы) оказывают на растущий детский организм.

ПРОФИЛАКТИКА

Современные знания механизмов развития злокачественных опухолей (канцерогенеза) позволяют определить подходы к уменьшению частоты многих злокачественных опухолей.

Различают профилактику:

Вторичную (медицинскую)

 Первичную (санитарно - гигиеническую).

Первичная профилактика направлена на устранение или снижение воздействия канцерогенных факторов (химических, физических и биологических) на клетки - мишени, повышение специфической и неспецифической сопротивляемости организма. Она осуществляется с помощью санитарно - гигиенических мероприятий, а также путем коррекции биохимических, генетических, иммунобиологических и возрастных нарушений.

Вторичная или медицинская профилактика включает в себя выявление, лечение и наблюдение лиц, уже имеющих хронические или предраковые заболевания, а также контингентов людей, подвергнутых или подвергнувшихся длительному воздействию канцерогенных факторов и нуждающихся в хирургической, лекарственной или иной коррекции.

Представляется, что более надежный путь профилактики - полное устранение воздействия канцерогенных факторов. Однако там, где невозможно устранение, в частности на промышленных предприятиях, в зонах движения автомобильного транспорта и повышенной радиоактивности требуется гигиеническое регламентирование и соблюдение безопасных или предельно допустимых доз и концентраций канцерогенов путем установления ПДД и ПДК. Для каждого вида факторов свои ПДД и ПДК. В частности, доза ионизирующего воздействия на человека не должна превышать 0, 5 бэр в год и не более 35 бэр за жизнь (бэр - биологический эквивалент рентгена = 0, 01 Дж/кг).

Имеются основания полагать, что с помощью только индивидульных санитарно - гигиенических и биохимических мер, отказа от вредных привычек и создания оптимальных условий течения физиологических процессов в организме человека можно снизить заболеваемость раком на 70 - 80%.

Hе случайно, во многих экономически развитых стран первичная профилактика в здравоохранении завоевывает все большую популярность, приоритетное значение в котором принадлежит самому человеку. 

Если бы удалось положить конец курению сигарет, то это дало бы намного больше для улучшения состояния здоровья населения и увеличения продолжительности жизни, чем любая иная акция профилактической медицины. ВОЗ, 1987.

Hаряду с отказом от курения ответственной задачей является борьба за чистоту атмосферного воздуха, которая приобретает особое значение для работающих с производственными вредностями и жителей индустриальных городов. Профилактическими мерами являются установление улавливающих фильтров, создание замкнутых циклов, безотходных технологий, расширение зон зеленых насаждений.

Индивидуальными мерами очищения "бронхиального дерева" и легких являются еженедельные прогулки, пробежки (пешие, лыжные) в лесу или горах и русские бани "по чистому" с можжевельниковыми, багульниковыми, березовыми, эвкалиптовыми и др. настоями и вениками. Эти и другие рекомендации хорошо ассоциируются с природной потребностью человеках физических движений и смены положения тела.

Hесомненно, профилактика рака - задача, выходящая далеко за пределы самой медицины, хотя активное участие медицинских работников, особенно первого звена, имеет ведущее значение.

Список литературы:

1. Мари Э. Вуд, Пол. А. Банн. Секреты гематологии и онкологии, Москва, Бином, 1997 год. стр. 224-225, 256-257