羟醛反应

羥qiǎng醛反应（英語：aldol reaction）是有机化学及生物化学构建碳－碳键的重要反应。该反应由查尔斯·阿道夫·武兹和亞歷山大·波菲里耶維奇·鮑羅丁于1872年分别独立发现[b]，它是指有α氢原子的醛或酮在一定条件下形成烯醇负离子，再与另一羰化物分子发生加成反应，并形成β-羟基羰基化合物的一类有机化学反应。反应连接了两个羰基受質（最初反应使用醛）合成的β-羟基酮产物，其命名取用了醇羟基的“羟”（ol）字和醛化物的“醛”（ald）字，也称作“羟醛”（aldol）化合物。 典型的现代羟醛加成反应如上图所示，即酮的烯醇负离子对醛的亲核加成。反应后，羟醛产物在一定条件下可以失一分子水形成α,β-不饱和羰基化合物，这时的羟醛反应及脱水过程可称「羟醛缩合反应」。在羟醛反应中可以参与反应的亲核试剂有：烯醇、烯醇负离子、酮的烯醇醚、醛和其他羰化物。与之反应的亲电试剂通常是醛或酮（包括许多反应变种，如曼尼希反应）。若亲核试剂和亲电试剂不同，反应称「交叉羟醛反应」；若亲核试剂和亲电试剂相同则称「羟醛二聚反应」。 羟醛反应首先由法国化学家查尔斯-阿道夫·武尔茨和俄国化学家亞歷山大·波菲里耶維奇·鮑羅丁于1872年分别独立发现，最初以氢氧化钠為乙醛加成反应之条件，产物是有羟基的醛化物，羟醛即由此得名。由于羟醛反应的产物控制方法学还未出现，交叉羟醛反应总会产生大量无任何合成价值的副产物，除了利用简单醛酮分子的羟醛缩合反应可用于合成共轭不饱和醛酮之外，该反应在发现后的近一个世纪内一直没有廣泛用處。 羟醛反应第一件具里程碑意义的事件出现于1957年，当时美国西北大学的H.E.齐默曼（Zimmerman）和M.D.特拉克斯勒（Traxler）为解释格氏试剂介导的伊万诺夫反应中反式产物占优势的问题，提出了著名的六元环过渡态模型，后人常称之齐默曼－特拉克斯勒模型。该模型首次从立体化学角度剖析羟醛反应，指出烯醇盐构型与产物立体化学之间的对应关系，成为羟醛反应历史上的第一个理论突破并在很长一段时间内成为后续研究的关键指导理论。以后众多的实验结果也证明这模型的準确度，依据模型设计的实验大多得到模型预期的立体化学结果。 二十世纪六十年代，核磁共振和X单晶衍射技术大力推动了立体化学的发展，也为羟醛反应研究带来了极大便利。通过氢谱中获得的大量积分、化学位移、偶合常数等数据，可方便快捷地分析鉴定产物的立体化学结构；X单晶衍射可以通过晶体衍射来分析化合物的绝对构型，而在此背景下羟醛反应的研究也开始逐步升温。 1973年日本北里大学教授向山光昭发现了用硅醚形态稳定烯醇以促成羟醛反应的新方法，该发现为羟醛反应研究揭开新一页。向山羟醛反应通过预先制备烯醇硅醚与醛酮混合后在路易斯酸催化下反应得到羟醛产物。由于产物的立体化学与烯醇硅醚的构型之对应关系不再符合齐默曼－特拉克斯勒模型，因此提出向山开链过渡态理论以解释相关反应结果。通过路易斯酸在向山羟醛反应中的研究，羟醛反应立体化学控制技术得以发展，并成为该羟醛反应立体化学三大控制方向之一。 二十世纪六十年代到八十年代是有机化学发展史上的重要时期，出现了众多不对称合成技术和著名的有机化学家，如：野依良治，巴里·夏普莱斯和威廉·斯坦迪什·诺尔斯。羟醛反应立体控制技术同样在这段期间发生了重大的突破。1981年哈佛大学教授大卫·埃文斯发明了手性噁唑烷酮配体介导的不对称羟醛反应技术，第一次实现高对映选择率的不对称羟醛反应。此外日本的向山光昭、克里明斯等都在这段时间在羟醛反应立体控制技术有重大贡献。 近年来，化学家对于羟醛反应的研究集中在催化剂的发现领域。许多更新颖的催化剂出现，包括酶类与抗体型催化剂:pp. 273–310、手性金属络合物催化剂，以及众多小分子催化剂。 羟醛结构单元存在于许多分子（包括天然产物和合成分子）中。例如，通过羟醛反应大规模合成的日用化学品季戊四醇及心脏病药物阿托伐他汀。羟醛反应之所以应用广泛，是因为它将两粒相对简单的分子结合成一粒较复杂的分子，且通过形成两粒新的手性中心（于羟醛产物的α-碳原子上，在下述分子式当中标注）使分子更复杂。现代化学方法学不仅可以做到高收率的羟醛反应，而且能够控制反应产物的相对和绝对立体化学构型（見下文立體選擇性一節）。选择性合成特定的手性异构体对于现代药物化学非常重要，因为不同的手性异构体可能有完全不同的临床药理学特性。 手性羟醛单元在聚酮化合物中较常见，聚酮是在生物有机体发现的分子。在大自然，酶催化聚酮發生多重克莱森缩合反应。这些反应产生的1,3-二羰基化合物可衍生出各式各样有趣的结构，其中一些有强效生物活性，如强效免疫抑制剂他克莫司、抗癌药物盘皮海绵内酯及抗真菌药物两性霉素B。不对称羟醛反应在合成方法学的应用，使许多传统的天然产物分子合成成为可能，且在许多合成中成为关键步骤，如合成littoralisone，福司曲星及callipeltoside。 羟醛反应的具体机理还不确定，但现今广泛认可的机理有两种：羰化物如醛或酮可转化为烯醇或烯醇醚。它们的α-碳原子都亲核，可以进攻活泼的质子羰化物，如质子化醛，称“烯醇机理”。 羰化物或碳原子有活泼氢的有机物，可于羰基α位去质子形成烯醇负离子，而该离子形态比烯醇和烯醇醚更亲核，可直接进攻亲电试剂。常见的亲电试剂为醛类化合物，而酮活性较低，这类反应机理称“烯醇负离子机理”。 若反应条件特别剧烈，如：甲醇钠作碱，甲醇为溶剂的回流条件下，则会发生缩合反应；为了避免这种情况可以降低温度并使用温和碱如二异丙基氨基锂，并使用四氢呋喃为溶剂，在−78 °C反应。虽然羟醛加成反应通常能完全反應，却并非不可逆。用强碱处理羟醛加成产物，可逆向裂解羟醛而得到起始原料。羟醛缩合通常认为不可逆，但交叉羟醛反应动力学研究表明其实际可逆。 在酸催化条件下，反应机理的首步是酸催化羰基异构成烯醇，并加质子啟動另一分子羰基，使其高度亲电。烯醇的α碳原子亲核，能进攻质子化羰化物，而后脫质子形成羟醛。羟醛产物最后通常还会继续脱水得到不饱和羰化物。以下展示典型酸催化醛自身缩合反应： 若催化剂是温和的碱，如氢氧根离子或醇负离子，则羟醛反应可通过形成共振稳定的烯醇负离子而亲核进攻另一分子羰化物，形成羟醛产物醇盐，而后自身脱水得到不饱和羰化物。反应式展示了碱催化醛自身羟醛反应的机理： 图例使用−OCH3做碱 此反应通常错写为简单一步，见E1cB消除反应 某些情况下反应仅需要催化量的碱，但大多数反应都需要等当量的强碱介导反应，如二异丙基氨基锂（LDA）或二(三甲基硅基)氨基钠（NaHMDS）。这情况下烯醇负离子的形成是不可逆的，直到羟醛产物的金属醇盐在酸化处理后质子化，羟醛产物才得以形成。 有机反应过渡态是控制反应的关键要素之一。羟醛反应的第一个过渡态模型是1957年由霍华德·齐默曼和马乔里·特拉克斯勒提出的六元环过渡态模型，即如下图所示齐默曼-特拉克斯勒模型，M是由碱带入的金属离子。运用建立在环己烷上的构象分析理论可以看出，醛分子在受烯醇进攻时的构象形态主要是使羰基两侧较大的取代基处于六元环平伏键的位置，因为可以使各官能团之间空间位阻最小，过渡态的能量也最小，而导致优先形成相应立体构型的产物。 从图中同样可以看出，α-碳上的立体构型由烯醇盐的构型决定。Z型烯醇主要生成顺式羟醛，而E型烯醇生成以反式羟醛为主的产物。值得注意的是，上面的顺反构型是相对构型，因为存在两种顺式产物和两种反式产物。换言之，上面每个产物对应两种可能的绝对构型。 羟醛反应的一个主要研究方向是如何“控制”反应产物，如以下假定反应的两粒不对称酮以乙醇钠為条件缩合。乙醇钠的碱性不能将其中任意一粒酮的邻位氢完全脫去，但可以将两种酮都形成少量的烯醇钠盐。这意味着两种酮分子不仅都是潜在的亲电试剂，而且都可以通过形成烯醇负离子成为亲核试剂。最后反应的结果是两种亲电试剂和两种亲核试剂形成的四种产物。 所以，若希望得到交叉羟醛反应-产物中的一种就必须严格的控制其中一个羰基分子成为亲核试剂，另一个羰基分子保持亲电的分子形式。 最常用的控制方法是：两种参与反应的羰基分子中只有一种具有α氢原子，而只有这种分子才能异构化成为烯醇式成为亲核试剂。例如，丙二酸酯和苯甲醛反应则只会形成一种产物。因为只有丙二酸酯具有α氢原子而成为亲核试剂，不能进行烯醇化的苯甲醛则只能成为亲电试剂： 丙二酸酯非常易脫质子形成烯醇负离子，因为其羰基α位连接另外一組羰基。1,3-二羰基形式能让形成的烯醇负离子更稳定，所以不需要很强的碱就能烯醇化。此效应可以引申出另外一种情况：即使羰基旁有两种α氢原子，却仍然可以控制形成哪种烯醇式。若两种α氢原子酸性差异夠大，碱就会中和较酸的质子形成烯醇，而酸性较弱的α氢原子则不受碱影响。这种控制方法，只存在于酸性差异够大而碱不过量的情况下。其应用在亚甲基临近于两組羰基或者氰基的分子中较常见，如Knoevenagel缩合反应和丙二酸酯合成的第一步。 另一种常用控制选择性的解决方案是先让其中一種羰化物形成烯醇负离子，然后在动力学控制下加入另一羰化物。动力学控制决定了正向羟醛加成反应必须明显快于反向羟醛反应。要达成这目的必须满足其他两項条件：1、量化形成其中一种烯醇负离子；2、正向羟醛反应明显快于烯醇离子的交换过程。常见的动力学控制操作是使用二异丙基氨基锂在−78 °C下和酮反应得到烯醇负离子，而后缓慢加入醛。 烯醇是醛或酮的异构体。在存在少量酸或碱的条件下烯醇和醛酮可以相互转化，属于一种互变异构，或称之为烯醇和醛酮互为互变异构体。酸性或中性条件下烯醇不稳定，互变异构的反应平衡有利于醛酮而不利于烯醇，所以醛酮中只含有微量的烯醇异构体。如下图所示： 相比酮式，通常烯醇式是一种不稳定的互变异构形态，有三种较稳定的烯醇化合物：一、形成烯醇的双键与分子内其他双键共轭。二、形成的烯醇式与较大的芳香基团连接。三、形成的烯醇式的双键碳原子直接连接多粒氟原子。而烯醇负离子可通过两种方法获得：1、强碱（“硬条件”） 2、路易斯酸和弱碱（“软条件”）。 要脫質子，立体电化学需要α-碳－氫σ键必须能够和羰基π轨道重叠。 如果不对称酮与碱反应，有生成两种「区域异构」烯醇的倾向（忽略烯醇本身的立体化学）[來源請求]，如： 三取代烯醇认为是「动力学控制」的烯醇，而四取代烯醇则认为是热力学控制的烯醇。α氢原子脫质子后形成的动力学烯醇相对位阻更小，脫質子更快。总体来说，四取代烯烃由于超共轭，比三取代烯烃更稳定。烯醇区域异构体的比例很大程度受反应中碱的影响。以上述为例，动力学控制可以通过二异丙基氨基锂在−78 °C下得到，且有99：1的动力学產物；而热力学烯醇可以通过三苯基甲基锂在室温得到1：9的热力学產物。一般来说，动力学烯醇更倾向于在低温下形成相对离子化的金属－氧键，而反应中快速脫質子須使用略过量的碱，该碱需是强且高位阻的碱。体积大的碱只会中和位阻小的氢原子，低温条件和过量的碱能防止在初步烯醇化时平衡转化为更稳定的烯醇式。热力学烯醇更倾向于长的平衡时间与更高温，这种条件形成了相对共价的金属－氧碱而且使用少量强碱。不足量的碱能同时脫去所有羰基分子的质子，不同的烯醇负离子和羰基之间交换质子并形成平衡，从而形成更稳定构型。这种选择可以由挑选金属离子和溶剂来控制。 关于不同条件下烯醇化的扩展研究已经开始。当代有机化学在大多数情况下，已经可以得到想要的烯醇构型： 醛酮羰基的α氢pKa一般为23左右。为了避免自身发生羟醛加成则需要使用如二异丙基氨基锂的强碱，才可迅速地使整个反应体系完全烯醇化。由于使用强碱，且提高脫質子的选择性，通常在丙酮乾冰浴的低温下反应，溶剂则通常用四氢呋喃、二氯甲烷等非质子极性溶剂。由于二异丙基氨基锂（LDA）这类强碱属于硬碱，所以这种方法属于硬式烯醇化。如果使用路易斯酸先与醛酮羰基络合，则能极大地提高α氢的酸性，就可以使用诸如三乙胺的弱碱反应，从而实现脱质子烯醇化，这种方法就属于软式烯醇化。 烯醇或烯醇盐相当于烯烃的衍生物而有顺反异构体。一般用E表示反式，Z表示顺式。见图： 该烯醇的命名法与烯烃体系有区别，规则是：只要是羰基氧原子烯醇化后与双键另一端的大基团处在一端的都认为是顺式，而与另一个R'的基团大小无关。如： 图例之烯醇盐按照普通规则属反式，因硫的原子序数比氧大而基团优先，但在羟醛反应的研究中属顺式。而对于酮化物，大多数烯醇化条件都是得到Z烯醇。而对于酯化物，大多数烯醇化条件得到的是E烯醇。而在加入六甲基磷酰胺后，该脫質子过程的立体选择性可以与上述相反。 烯醇形成的立体选择性可用Ireland模型解释，虽然这种模型的准确度还未確定，如在大多数情况下无法得知在中间体是单体或是低聚体；即使如此Ireland模型仍然是理解烯醇化过程的有用工具。 Ireland模型中，去质子化过程可能有六元环过渡态。两个亲电取代基团当中偏大的基团（在例子当中，甲基比氢原子大）在过渡态中倾向于采取平伏键的位置，导致优先得到E构型的烯醇。在以下情况模型失效：溶剂体系从四氢呋喃变为23％的六甲基磷酰胺-四氢呋喃会造成烯醇的立体化学发生逆转。 羟醛反应非常重要，因为其过程能生成两粒手性中心。许多相关研究已经了解反应机理并能通过不同的条件提高反应选择性。顺反转化通常使用α和β碳原子上的相对构型表示。 文献也用过赤式／苏式来命名一些碳水化合物的立体构型。而有机化学家们一直感兴趣的问题是如何控制羟醛反应，使四种可能产物中的一种成为主要产物，并尽量减少其他异构体的生成。 每一个烯醇的双键构型都确定了主要产物的相对立体构型，E型双键得到反式产物；Z型双键得到顺式产物： 烯醇盐的顺反异构直接影响羟醛产物的立体化学，故須控制烯醇盐的顺反异构以期获得特定结构的烯醇盐。在胺类碱作用下，烯醇化的结果倾向于生成反式烯醇盐，如果在反应体系内添加六甲基磷酰胺（HMPA），则可以使上述结果相反。此现象可用「Ireland模型」解释： 生成反式烯醇盐的六元环过渡态大取代基间相互积压程度小、能量低，容易形成过渡态，进而得到反式烯醇盐；同理，生成顺式的过渡态存在大取代基1,3-竖键相互左右，挤压程度高、能量上不利于形成过渡态，故顺式含量低。 羟醛反应研究的发展产生了更为可靠的烯醇化技术，通过选择不同的碱和路易斯酸催化剂，可以有效地产生97%以上的单一烯醇盐。基本上而言，使用小位阻硼硬路易斯酸三氟甲磺酸二正丁基化硼（Bu2BOTf）和大位阻碱N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA）有利于生成顺式烯醇盐；反之，大位阻软路易斯酸氯代二环己基硼烷（Cy2BCl）和小位阻碱的搭配则有利于生成反式烯醇盐。见下图： 烯醇金属离子的在确定羟醛反应的立体选择性上有很重要作用。硼试剂就常用于选择羟醛反应的立体產物，因为其键长远比其他金属离子（如锂，铝或者镁）短。 硼－碳和硼－氧键长分别为1.4–1.5Å和1.5–1.6Å，而典型金属－碳和金属－氧键长分别为1.9–2.2Å和2