เจ็มไฟโบรซิล

เจ็มไฟโบรซิล (อังกฤษ: Gemfibrozil) เป็นชื่อสามัญของยาลดระดับไขมันในกระแสเลือดชนิดรับประทาน ซึ่งถูกจัดอยู่ในยากลุ่มไฟเบรต (Fibrate derivatives) มีโครงสร้างคล้ายคลึงกับคลอไฟเบรต ปัจจุบันมีจำหน่ายในชื่อการค้าต่างๆมากมาย เช่น Lopid, Jezil, Gen-Fibro เป็นต้น เจ็มไฟโบรซิลเป็นหนึ่งในสารประกอบที่หลายชนิดที่ถูกสังเคราะห์ได้ในห้องทดลองของบริษัทยาสัญชาติอเมริกันที่มีชื่อว่า ปาร์ค ดาวิส (Parke Davis) ในช่วงปลายทศวรรษ 1970 โดยการสังเคราะห์สารเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาวิจัยเพื่อคิดค้นสารประกอบที่มีฤทธิ์ลดระดับไขมันในกระแสเลือดทั้งในมนุษย์และสัตว์ เจ็มไฟโบรซิลออกฤทธิ์โดยการกระตุ้นการทำงานของตัวรับ peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARα) ภายในนิวเคลียส ผลจากการกระตุ้นที่ตัวรับนี้จะทำให้เกิดการเผาผลาญสารอาหารประเภทคาร์โบไฮเดรทและไขมันมากขึ้น ซึ่งรวมไปถึงกระตุ้นให้เกิดการเจริญของเซลล์เนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนังมากขึ้น (adipose tissue differentiation) นอกจากนี้ การกระตุ้นที่ตัวรับดังกล่าวจะทำให้ร่างกายมีการสังเคราะห์เอนไซม์ไลโปโปรตีนไลเปส (lipoprotein lipase) มากขึ้น ซึ่งผลจากการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์นี้ จะทำให้ไตรกลีเซอไรด์ถูกย่อยเป็นกรดไขมันและกลีเซอรอลมากขึ้น เป็นผลให้ระดับไตรกลีเซอไรด์ในกระแสเลือดลดลงได้ในที่สุด นอกจากนี้ เจ็มไฟโบรซิลยังมีฤทธิ์ยับยั้งการสร้างไตรกลีเซอไรด์ของตับ ผ่านกระบวนการการยับยั้งการสลายไขมันในกระแสเลือด (lipolysis) ทำให้มีปริมาณกรดไขมันอิสระในกระเลือดไม่มากพอที่จะนำไปสร้างไตรกลีเซอไรด์ อีกทั้งเจ็มไฟโบรซิลยังสามารถยับยั้งการสร้างการสังเคราะห์อะโปโปรตีนตัวพาของคอเลสเตอรอลชนิดความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL cholesterol) ทำให้ระดับ VLDL-C ลดลง ส่งผลต่อเนื่องให้ระดับ LDL-C ซึ่งสร้างมาจาก VLDL-C ลดลงได้ในที่สุด ทั้งนี้การศึกษาในสัตว์ทดลองหลายการศึกษาพบว่า เจ็มไฟโบรซิลมีผลลดการเกิดปฏิกิริยาการสลายไขมันในเซลล์เนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนัง รวมทั้งมีผลลดการรวมตัวของกรดพาล์มมิติคที่ได้รับการติดฉลากเภสัชรังสี (radiolabeled palmitic acid) เข้าไปในโมเลกุลของไตรกลีเซอไรด์ ซึ่งภายหลังจะถูกหลั่งออกมาจากตับในรูปของ VLDL-C เจ็มไฟโบรซิล (5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid) เป็นยาลดระดับไขมันในกระแสเลือดที่มีโครงสร้างทางเคมีที่คล้ายคลึงกับคลอไฟเบรต โดยเจ็มไฟโบรซิลมีประสิทธิภาพในการลดระดับไลโปโปรตีนคอเลสเตอรอลชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL cholesterol) และไลโปโปรตีนคอเลสเตอรอลชนิดความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL cholesterol) ได้เป็นอย่างดีในทางคลินิก นอกจากนี้ยังมีผลเพิ่มระดับไลโปโปรตีนคอเลสเตอรอลชนิดความหนาแน่นสูง (HDL cholesterol) ได้อีกด้วย อย่างไรก็ดี เมื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพระหว่างการลดระดับคอเลสเตอรอลกับการลดระดับไตรกลีเซอไรด์ของเจ็มไฟโบรซิลแล้วพบว่า เจ็มไฟโบรซิลมีประสิทธิภาพในการลดระดับไตรกลีเซอไรด์ในกระแสเลือดได้ดีกว่า ส่วนการลดระดับคอเลสเตอรอลนั้นจะลดได้อย่างมีนัยสำคัญเฉพาะในผู้ป่วยที่มีระดับคอเลสเตอรอลในเลือดสูงเท่านั้น การศึกษาทางคลินิกการศึกษาหนึ่งพบว่า นอกจากเจ็มไฟโบรซิลจะมีฤทธิ์ในการเพิ่มระดับ HDL-C และลดระดับ VLDL-C แล้ว ยังมีผลเพิ่มอะโปโปรตีนเอ-ทู (apoprotein A-II) ด้วย แต่ไม่มีผลต่ออะโปโปรตีนเอ-วัน (apoprotein A-I) นอกจากนี้แล้ว เจ็มไฟโบรซิลอาจมีผลชะลอการดำเนินไปของโรคหลอดเลือดแข็ง (atherosclerosis) ในผู้ป่วยไขมันในเลือดสูงชนิดที่ 2 และ 4 (type II and IV hyperlipidemia) โดยผ่านกระบวนการการลดความไวในการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของ LDL-C การศึกษาหลายการศึกษาในผู้ป่วยที่มีระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงพบว่า กระบวนการป้องกันการเกิดความผิดปกติของหลอดเลือดในรูปแบบดังกล่าวนั้น เป็นผลมาจากการลดการหลั่งไลโปโปรตีนที่เป็นสาเหตุของการเกิดความผิดปกติ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง VLDL-C ในบรรดาการศึกษาทางคลินิกที่ผ่านมา มีการศึกษาหนึ่งที่พบว่า การใช้เจ็มไฟโบรซิลในขนาด 600 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง มีผลเพิ่มการทำงานของเอนไซม์พาราออกซาโนส (paraoxanose) ในผู้ป่วยไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงจำนวน 57 คนได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p value < 0.001) ซึ่งเอนไซม์ดังกล่าวเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่สัมพันธ์กับ HDL-C ในการไฮโดรไลซ์สารประกอบเอสเทอร์ (high-density lipoprotein (HDL)-associated ester hydrolyase enzyme) โดยเอนไซม์ดังกล่าวจะทำให้ HDL-C มีคุณสมบัติในการต้านอนุมูลอิสระ โดยจากการทดลองพบว่า เอนไซม์ดังกล่าวมีผลลดการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของ LDL ที่เกิดจากการเหนี่ยวนำของทองแดง รวมไปถึงลดการตอบสนองต่อ LDL ที่ถูกออกซิไดซ์ (oxidized LDL) และสารประกอบไขมันที่เหนี่ยวนำให้เกิดการอักเสบ 9lipid-induced inflammatory) ของผนังหลอดเลือดแดงด้วย นอกเหนือไปจากการเพิ่มระดับ HDL และลดระดับไตรกลีเซอไรด์แล้ว การได้รับการรักษาด้วยเจ็มไฟโบรซิลในขนาด 300 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง จะส่งผลให้กระบวนการสลายลิ่มเลือดอุดตันในผู้ป่วยที่มีภาวะการทำงานของการสลายลิ่มเลือดบกพร่อง (้hypofibrinolytic state) ดีขึ้นได้ ซึ่งจะมีประโยชน์อย่างมากในผู้ป่วยที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจ ยิ่งไปกว่านั้น อีกการศึกษาหนึ่งพบว่า การได้รับเจ็มไฟโบรซิลในขนาดที่สูงขึ้น คือ 600 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง ยังมีผลเพิ่มความไวต่ออินซูลินและสารสื่อประสาทต่างๆที่มีผลทำให้หลอดเลือดขายตัว (Flow-mediated vasodilation) ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 อย่างไรก็ตาม การศึกษาดังกล่าวเป็นเพียงการศึกษาขนาดเล็กเท่านั้น (n=10) ควรใช้เจ็มไฟโบรซิลด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยต่อไปนี้: ผื่นผิวหนังอักเสบ (Eczema) เป็นอาการข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นได้ในผู้รับประทานเจ็มไฟโบรวิล ในการศึกษาแบบปกปิดทั้งสองด้าน, มีกลุ่มควบคุม-ทดลอง (double-blind, placebo-controlled trial) ที่มีชื่อว่า Helsinki study พบอุบัติการณ์การเกิดผื่นผิวหนังอักเสบในกลุ่มผู้ที่ใช้เจ็มไฟโบรซิลประมาณ 1.9% เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ที่เกิดความผิดปกติดังกล่าวได้ 1.2% ซึ่งไม่ได้มีความแตกต่างกันจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนี้แล้ว ยังมีรายงานการเกิดกล้ามเนื้ออักเสบร่วมกับผิวหนังอักเสบ (dermatomyositis/polymyositis) ในผู้ป่วยหญิงสูงอายุรายหนึ่งซึ่งอยู่ระหว่างการรักษาภาวะไขมันในเลือดสูงด้วยเจ็มไฟโบรซิล โดยผู้ป่วยมีอาการผิวหนังเป็นสะเก็ด, เกิดผื่นคัน, จ้ำผื่นสีม่วง, มีอาการอ่อนแรงมากขึ้น และมีระดับ Creatinin kinase (CPK) เพิ่มสูงขึ้นเป็นอย่างมาก หลังจากหยุดการใช้เจ็มไฟโบรซิล และให้การรักษาความผิดปกติดังกล่าวด้วยยาสเตียรอยด์ พบว่าผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และหายจาดได้ในที่สุด ส่วนการเกิดผื่นผิวหนังธรรมดา (Rash) ในการศึกษาดังกล่าว พบอุบัติการณ์การเกิดในผู้ที่ได้รับเจ็มไฟโบรซิลประมาณ 1.7% เปรียบทับกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอกที่เกิดความผิดปกติดังกล่าว 1.3% ซึ่งไม่ได้มีความแตกต่างกันจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญทางสถิติแต่อย่างใด การศึกษาในผู้ป่วยไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงที่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวานจำนวน 24 คน พบว่า เจ็มไฟโบรซิลไม่มีผลต่อระดับน้ำตาลและระดับอินซูลินในกระแสเลือดของผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว ในทางตรงกันข้าม มีรายงานจากอีกการศึกษาหนึ่งที่พบว่า ผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่อยู่ระหว่างการรักษาด้วยยากลุ่มซัลโฟนิลยูเรีย (sulfonylurea) ที่มีระดับน้ำตาลในกระแสเลือดเฉลี่ยสูงกว่า 9 มิลลิโมลต่อลิตร (กลุ่มที่ควบคุมน้ำตาลในกระแสเลือดได้ไม่ดี) มีระดับน้ำตาลในเลือดที่ลดลงจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อได้รับการรักษาด้วยเจ็มไฟโบรซิล 600-1200 มิลลิกรัมต่อวัน อย่างไรก็ตาม ในกลุ่มผู้ป่วยที่ควบคุมระดับน้ำตาลได้ดี กลับพบว่าการใช้เจ็มไฟโบรซิลในขนาดดังกล่าวทำให้ระดับน้ำตาลเฉลี่ยในกระแสเลือดเพิ่มขึ้นจาก 9.2 มิลลิโมลต่อลิตร เป็น 11.7 มิลลิโมลต่อลิตร นอกจากนี้แล้ว ยังมีการศึกษาทางคลินิกอีก 2 การศึกษาที่ให้ผลสอดคล้องกับการศึกษาดังข้างต้น โดยพบว่า การใช้เจ็มไฟโบรซิลในผู้ป่วยโรคเบาหวานที่มีไตรกลีเซอไรด์สูงมีผลลดภาวะทนต่อต่อการเพิ่มของกลูโคสในกระแสเลือดไม่ได้ (glucose intolerance) และลดระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร (fasting blood glucose) ในขณะที่ผลดังกล่าวจะไม่เกิดขึ้นจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญทางสถิติในผู้ป่วยที่มีระดับน้ำตาลในเลือดปกติ เช่นเดียวกับการศึกษาของ Pagani A. และคณะ ที่พบว่าการใช้เจ็มไฟโบรซิลไม่มีผลต่อระดับน้ำตาลในเลือดในผู้ที่ไม่ได้เป็นโรคเบาหวาน อย่างไรก็ตาม การศึกษาดังกล่าวใช้ระยะเวลาในการศึกษาเพียง 15 วันเท่านั้น จึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมถึงผลของเจ็มไฟโบรซิลต่อระดับน้ำตาลในกระแสเลือดในระยะยาว มีรายงานการเกิดภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูงที่รุนแรงจนถึงระดับที่ต้องทำการช่วยชีวิต (Life-threatening hyperkalemia) ร่วมกับการเกิดการสลายของกล้ามเนื้อแบบ rhabdomyolysis ในผู้ป่วยสูงอายุเพศหญิงที่เป็นโรคเบาหวานร่วมกับการมีระดับไขมันในเลือดสูง โดยหลังจากผู้ป่วยได้รับเจ็มไฟโบรซิลร่วมกับเซอริวาสแตตินเป็นเวลา 3 วัน ผู้ป่วยต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยอาการเจ็บแน่นหน้าอกและปวดเมื่อยกล้ามเนื้ออย่างรุนแรง ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติพบว่าระดับโพแทสเซียมในกระแสเลือดสูง, ปริมาณยูเรียและไนโตรเจนในเลือดสูง, ระดับครีทินินในเลือด (serum creatinine) สูง, และครีทินินไคเนส (creatine kinase)สูง ทำให้ผู้ป่วยรายนี้ต้องได้รับการรักษาด้วยการฉีดอินซูลินและกลูโคสร่วมกับการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม (hemodialysis) อย่างเร่งด่วน หลังจากการรักษาพบว่าระดับโพแทสเซียมในกระแสเลือดของผู้ป่วยและผลการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจเป็นปกติ แต่ผู้ป่วยยังจำเป็นต้องได้รับการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียมต่อเนื่องอีกเป็นระยะเวลา 7 วัน จากความผิดปกติทั้งหมดที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยรายนี้ ผู้ทำการศึกษาคาดว่าน่าจะเป็นผลมาจากการที่ผู้ป่วยได้รับเซอริวาสแตตินร่วมกับเจ็มไฟโบรซิล อาการไม่พึงประสงค์ของเจ็มไฟโบรซิลค่อระบบทางเดินอาหารที่พบได้บ่อย คือ อาการปวดท้อง และอาการท้องเสีย ในการศึกษาแบบปกปิดทั้งสองด้าน, มีกลุ่มควบคุม-ทดลอง (double-blind, placebo-controlled trial) ที่มีชื่อว่า Helsinki study พบอุบัติการณ์การเกิดอาการปวดท้องและท้องเสียในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเจ็มไฟโบรซิลประมาณร้อยละ 9.8 และ 7.5 ตามลำดับ เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาหลอก ที่เกิดความผิดปกติดังกล่าวเพียงร้อยละ 5.6 และ 6