โรคซึมเศร้า

โรคซึมเศร้า (อังกฤษ: major depressive disorder ตัวย่อ MDD)ทางการเเพทย์เเผนจีนคือ 抑郁症 เป็นความผิดปกติทางจิตซึ่งทำให้ผู้ป่วยเกิดอารมณ์ซึมเศร้าอย่างน้อย 2 สัปดาห์ในแทบทุกสถานการณ์ มักเกิดร่วมกับการขาดความภูมิใจแห่งตน การเสียความสนใจในกิจกรรมที่ปกติทำให้เพลิดเพลินใจ อาการไร้เรี่ยวแรง และอาการปวดซึ่งไม่มีสาเหตุชัดเจน ผู้ป่วยอาจมีอาการหลงผิดหรือมีอาการประสาทหลอน ผู้ป่วยบางรายมีช่วงเวลาที่มีอารมณ์ซึมเศร้าห่างกันเป็นปี ๆ ส่วนบางรายอาจมีอาการตลอดเวลา โรคซึมเศร้าสามารถส่งผลกระทบในแง่ลบให้แก่ผู้ป่วยในหลาย ๆ เรื่อง เช่น ชีวิตส่วนตัว ชีวิตในที่ทำงานหรือโรงเรียน ตลอดจนการหลับ อุปนิสัยการกิน และสุขภาพโดยทั่วไป ผู้ป่วยโรคซึมเศร้าผู้ใหญ่ประมาณ 2–7% เสียชีวิตจากการฆ่าตัวตาย และประมาณ 60% ของผู้ฆ่าตัวตายกลุ่มนี้มีโรคซึมเศร้าร่วมกับความผิดปกติทางอารมณ์ชนิดอื่น คำว่า ความซึมเศร้า สามารถใช้ได้หลายทาง คือ มักใช้เพื่อหมายถึงกลุ่มอาการนี้ แต่อาจหมายถึงความผิดปกติทางจิตอื่นหรือหมายถึงเพียงภาวะซึมเศร้าก็ได้ โรคซึมเศร้าเป็นภาวะทำให้พิการ (disabling) ซึ่งมีผลเสียต่อครอบครัว งานหรือชีวิตโรงเรียน นิสัยการหลับและกิน และสุขภาพโดยรวมของบุคคล ในสหรัฐอเมริกา ราว 3.4% ของผู้ป่วยโรคซึมเศร้าฆ่าตัวตาย และมากถึง 60% ของผู้ที่ฆ่าตัวตายนั้นมีภาวะซึมเศร้าหรือความผิดปกติทางอารมณ์อย่างอื่น ในประเทศไทย โรคซึมเศร้าเป็นความผิดปกติทางจิตที่พบมากที่สุด (3.7% ที่เข้าถึงบริการ) เป็นโรคที่สร้างภาระโรค (DALY) สูงสุด 10 อันดับแรกโดยเป็นอันดับ 1 ในหญิง และอันดับ 4 ในชาย การวินิจฉัยโรคซึมเศร้าอาศัยประสบการณ์ที่รายงานของบุคคลและการทดสอบสภาพจิต ไม่มีการทดสอบทางห้องปฏิบัติการสำหรับโรคซึมเศร้า ทว่า แพทย์อาจส่งตรวจเพื่อแยกภาวะทางกายซึ่งสามารถก่อให้เกิดอาการคล้ายกันออก ควรแยกโรคซึมเศร้าจากความเศร้าซึ่งเป็นธรรมดาของชีวิตและไม่รุนแรงเท่า มีการตั้งชื่อ อธิบาย และจัดกลุ่มอาการซึมเศร้าว่าเป็นความผิดปกติทางอารมณ์ (mood disorder) ในคู่มือการวินิจฉัยและสถิติสำหรับความผิดปกติทางจิตปี 2523 ของสมาคมจิตแพทย์อเมริกัน คณะทำงานบริการป้องกันสหรัฐ (USPSTF) แนะนำให้คัดกรองโรคซึมเศร้าในบุคคลอายุมากกว่า 12 ปี แต่บทปฏิทัศน์คอเครนก่อนหน้านี้ไม่พบหลักฐานเพียงพอสำหรับการคัดกรองโรค โดยทั่วไป โรคซึมเศร้ารักษาได้ด้วยจิตบำบัดและยาแก้ซึมเศร้า ดูเหมือนยาจะมีประสิทธิภาพ แต่ฤทธิ์อาจสำคัญเฉพาะในผู้ที่ซึมเศร้ารุนแรงมาก ๆ เท่านั้น ไม่ชัดเจนว่ายาส่งผลต่อความเสี่ยงการฆ่าตัวตายหรือไม่ ชนิดของจิตบำบัดที่ใช้มีการบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (cognitive behavioral therapy) และการบำบัดระหว่างบุคคล หากมาตรการอื่นไม่เป็นผล อาจทดลองให้การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า (ECT) อาจจำเป็นต้องให้ผู้ป่วยที่มีควมเสี่ยงทำร้ายตนเองเข้าโรงพยาบาลแม้บางทีอาจขัดต่อความประสงค์ของบุคคล ความเข้าใจถึงธรรมชาติและสาเหตุของความซึมเศร้าได้พัฒนาขึ้นเรื่อย ๆ แม้ว่าจะยังไม่สมบูรณ์และยังมีประเด็นมากมายที่ยังต้องวิจัย เหตุที่เสนอรวมทั้งเป็นปัญหาทางจิต ทางจิต-สังคม ทางกรรมพันธุ์ ทางวิวัฒนาการ และปัจจัยอื่น ๆ ทางชีวภาพ การใช้สารเสพติดเป็นเวลานานอาจเป็นเหตุหรือทำอาการเศร้าซึมให้แย่ลง การบำบัดทางจิตอาศัยทฤษฎีต่าง ๆ เกี่ยวกับบุคลิกภาพ การสื่อสารระหว่างบุคคล และการเรียนรู้ ทฤษฎีทางชีววิทยามักจะพุ่งความสนใจไปที่สารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีน คือ เซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดพามีน ซึ่งมีอยู่ตามธรรมชาติในสมองและช่วยการสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาท โรคซึมเศร้ามีผลกระทบอย่างสำคัญต่อความสัมพันธ์กับครอบครัวและในระหว่างบุคคล ชีวิตการทำงานหรือในโรงเรียน นิสัยการนอนและการกิน และสุขภาพโดยรวมอื่น ๆ ผลเสียต่อการทำหน้าที่และความเป็นอยู่ที่ดีเทียบได้กับโรคเรื้อรังอื่น ๆ เช่น โรคเบาหวาน ผู้ป่วยโรคซึมเศร้าปกติจะมีอารมณ์เศร้าเกี่ยวกับทุกด้านของชีวิต และไม่สามารถเพลิดเพลินกับกิจกรรมเดิมที่เคยชอบ ผู้ป่วยอาจหมกมุ่นครุ่นคิดถึงความคิดและความรู้สึกว่าตนไร้ค่า ความรู้สึกผิดหรือเสียใจอย่างไม่เหมาะสม ไร้ที่พึ่ง สิ้นหวัง และเกลียดตนเอง ในกรณีที่รุนแรง คนซึมเศร้าอาจมีอาการโรคจิต (psychosis) ได้แก่ ความหลงผิด หรือที่พบน้อยกว่าคือ ประสาทหลอน อาการอื่นมีทั้งสมาธิและความจำไม่ดี โดยเฉพาะผู้ที่มีอาการเหงาหงอย (melancholic) หรือมีลักษณะโรคจิต การปลีกตัวจากสถานการณ์หรือกิจกรรมทางสังคม ความต้องการทางเพศที่ลดลง ความขัดเคืองง่าย และความคิดเกี่ยวกับความตายหรือการฆ่าตัวตาย การนอนไม่หลับเป็นเรื่องสามัญในคนไข้ ซึ่งปกติเป็นแบบนอนตื่นเช้ามากแล้วนอนต่อไม่ได้ แม้ว่าการนอนมากเกินไป (Hypersomnia) ก็พบได้ ยาแก้ซึมเศร้าบางอย่างอาจทำให้นอนไม่หลับเพราะมีฤทธิ์กระตุ้น ผู้ซึมเศร้าอาจรายงานอาการทางกายหลายอย่างรวมทั้งล้า ปวดศีรษะ และปัญหาการย่อยอาหาร ซึ่งเกณฑ์โรคซึมเศร้าขององค์การอนามัยโลก อาการทางกายเป็นปัญหานำมาที่พบมากที่สุดในประเทศที่กำลังพัฒนา มักมีความอยากอาหารตามด้วยน้ำหนักลด แม้จะมีที่ความอยากอาหารและน้ำหนักเพิ่มขึ้นบ้าง ครอบครัวและเพื่อนอาจสังเกตว่า ผู้ป่วยมีกายใจไม่สงบหรือง่วงงุนผิดปกติ ส่วนผู้สูงอายุอาจมีอาการของการรู้อื่นที่เริ่มต้นไม่นานนี้ เช่น ขี้ลืม และการเคลื่อนไหวช้าลงที่เห็นชัดขึ้น โรคซึมเศร้าบ่อยครั้งเกิดร่วมกับโรคทางกายที่สามัญกับผู้สูงอายุ เช่น โรคหลอดเลือดสมอง โรคระบบหัวใจหลอดเลือด โรคพาร์คินสัน และโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง เด็กที่ซึมเศร้ามักแสดงอารมณ์หงุดหงิดไม่ใช่อารมณ์ซึมเศร้า และแสดงอาการต่าง ๆ ขึ้นกับอยู่กับอายุและสถานการณ์ โดยมากจะไม่สนใจเรียนและมีสมรรถภาพทางวิชาการด้อยลง และอาจจะมีอาการติดคน เรียกร้อง ต้องพึ่งคนอื่น หรือขาดความมั่นใจ อาจวินิจฉัยโรคได้ช้าหรือพลาดเมื่อตีความอาการว่าเป็นสภาพอารมณ์ปกติ บ่อยครั้งโรคซึมเศร้าเกิดขึ้นร่วมกับปัญหาทางจิตเวชอื่น ๆ การสำรวจโรคร่วมแห่งชาติ (National Comorbidity Survey) ปี 2532–2534 ของสหรัฐ รายงานว่า ผู้ป่วยโรคซึมเศร้าครึ่งหนึ่งมีความวิตกกังวลตลอดชีวิตและโรคที่เกี่ยวข้องกันคือ โรควิตกกังวลทั่วไป (GAD) และอาการวิตกกังวลอาจมีผลสำคัญต่อวิถีการดำเนินของโรคซึมเศร้า คือ ทำให้ฟื้นตัวได้ช้าลง เสี่ยงต่อการกำเริบมากขึ้น และเกิดความพิการและอัตราพยายามฆ่าตัวตายที่สูงขึ้น มีความเสียงการติดแอลกอฮอล์และยาเสพติด และผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นโรคสมาธิสั้น (ADHD) ประมาณหนึ่งในสามจะมีโรคซึมเศร้าเกิดร่วมด้วย โรคซึมเศร้าอาจเกิดร่วมกับโรคสมาธิสั้น อาจทำให้วินิจฉัยและบำบัดโรคทั้งสองยากขึ้น ความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD) และโรคซึมเศร้ามักจะเกิดร่วมกัน โรคซึมเศร้ายังมักเกิดร่วมกับโรคบุคลิกภาพ บ่อยครั้งโรคซึมเศร้าและความเจ็บปวดเกิดร่วมกัน อาการเจ็บปวดตั้งแต่หนึ่งอย่างขึ้นไปพบใน 65% ของผู้ป่วยซึมเศร้า และผู้ป่วยระหว่าง 5–85% ที่กำลังเจ็บปวดจะมีโรคซึมเศร้าขึ้นอยู่สถานการณ์ คือ มีความชุกในระดับต่ำกว่าในเวชปฏิบัติทั่วไป และสูงกว่าในคลินิกพิเศษ การวินิจฉัยโรคซึมเศร้าบางครั้งล่าช้าหรือพลาด และผลสามารถเลวลงได้หากสังเกตโรคซึมเศร้าได้แต่เข้าใจผิดถนัด โรคซึมเศร้ายังสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจที่สูงขึ้น 1.5–2 เท่า โดยเป็นอิสระต่อปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ และสัมพันธ์โดยตรงหรือโดยอ้อมกับปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ เช่น การสูบบุหรี่และโรคอ้วน ผู้ซึมเศร้ามีโอกาสปฏิบัติตามคำแนะนำของแพทย์เพื่อบำบัดหรือป้องกันโรคหัวใจน้อยกว่า ยิ่งทำให้มีโอกาสเสี่ยงต่อโรคต่าง ๆ มากขึ้น นอกจากนั้นแล้ว หทัยแพทย์อาจไม่สามารถพบโรคซึมเศร้าพื้นเดิมที่ทำให้ปัญหาโรคหัวใจที่ตนกำลังบริบาลอยู่ยุ่งยากขึ้น แบบจำลองทางสังคม-จิตใจ-ชีวภาพ (biopsychosocial) เสนอว่าปัจจัยทางสังคม ทางจิตใจ และทางชีวภาพล้วนแต่มีบทบาทให้เกิดความซึมเศร้า ส่วนแบบจำลอง diathesis-stress (ความเสี่ยงโรค-ความเครียด) กำหนดว่าความซึมเศร้าจะปรากฏเมื่อความเสี่ยง/ความอ่อนแอ คือ diathesis ถูกกระตุ้นโดยเหตุการณ์เครียดในชีวิต ความเสี่ยงที่มีอาจจะเป็นทางกรรมพันธุ์ ซึ่งแสดงนัยว่ามีปฏิสัมพันธ์ระหว่างระบบชีวภาพและการเลี้ยงดู (nature and nurture) เป็นผลจากทัศนคติเกี่ยวกับโลกที่เรียนรู้ตั้งแต่เด็ก โรคอาจจะเป็นผลโดยตรงจากความเสียหายในสมองน้อยดังที่พบใน cerebellar cognitive affective syndrome แบบจำลองเชิงปฏิสัมพันธ์เหล่านี้มีหลักฐานสนับสนุน ยกตัวอย่างเช่น นักวิจัยในประเทศนิวซีแลนด์ได้ทำงานศึกษาตามรุ่นตามแผนในประเด็นว่า ความซึมเศร้าปรากฏในกลุ่มบุคคลที่ตอนแรกเป็นปกติได้อย่างไร แล้วสรุปว่า ความแตกต่างกันของยีน serotonin transporter (5-HTT) มีผลต่อคนที่ประสบกับเหตุการณ์เครียดว่าจะประสบกับความซึมเศร้าหรือไม่ โดยเฉพาะก็คือ ความซึมเศร้าอาจจะติดตามเหตุการณ์เช่นนั้น แต่ดูเหมือนจะมีโอกาสสูงกว่าในบุคคลที่มีอัลลีลสั้น ๆ 1-2 แบบของยีน 5-HTT นอกจากนั้นแล้ว งานศึกษาประเทศสวีเดนได้ประเมินการสืบทอดกรรมพันธุ์ของความซึมเศร้า ซึ่งก็คือระดับความแตกต่างการเกิดขึ้นของความซึมเศร้าที่สัมพันธ์กับความแตกต่างทางกรรมพันธุ์ ว่าอยู่ประมาณ 40% สำหรับหญิงและ 30% ในชาย นักจิตวิทยาวิวัฒนาการได้เสนอว่า มูลฐานทางกรรมพันธุ์ของโรคซึมเศร้าเกี่ยวเนื่องอย่างลึกซึ้งกับการปรับตัวที่คัดเลือกโดยธรรมชาติ นักวิจัยได้พบว่า ความผิดปกติทางอารมณ์ที่เกิดจากสาร (Substance induced mood disorder) ที่คล้ายกับ MDD มีเหตุมาจากการเสพยาเสพติดระยะยาว หรือเกิดจากการขาด (withdrawal) ยาระงับประสาทหรือยานอนหลับบางประเภท ยาแก้ซึมเศร้าโดยมากเพิ่มระดับสารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีน (monoamine) อย่างน้อยชนิดหนึ่ง คือ เซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดพามีน โดยเพิ่มในช่องไซแนปส์ที่อยู่ระหว่างเซลล์ประสาทในสมอง แต่ก็มียาบางอย่างที่มีผลต่อตัวรับโมโนอะมีน (monoamine receptor) โดยตรง มีสมมติฐานว่า เซโรโทนินควบคุมระบบสารสื่อประสาทอื่น ๆ ดังนั้น ระดับที่ลดลงของเซโรโทนินอาจมีผลให้ระบบเหล่านั้นทำงานอย่างผิดปกติหรืออย่างผิดพลาด ตามสมมติฐานนี้ (เรียกว่า permissive hypothesis) ความซึมเศร้าเกิดขึ้นเมื่อระดับต่ำของเซโรโทนินโปรโหมตนอร์เอพิเนฟริน ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทอีกอย่างหนึ่งให้มีระดับต่ำลง มียาแก้ซึมเศร้าที่เพิ่มระดับของนอร์เอพิเนฟรินโดยตรง เทียบกับอย่างอื่นอีกที่เพิ่มระดับโดพามีน ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีนอย่างที่สาม สังเกตการณ์เหล่านี้รวม ๆ กันแล้วทำให้เกิดสมมติฐานโรคซึมเศร้าที่เรียกว่า สมมติฐานโมโนอะมีน (monoamine hypothesis) ซึ่งแบบปัจจุบันสันนิษฐานว่า การขาดสารสื่อประสาทบางอย่างเป็นเหตุของลักษณะต่าง ๆ ของความซึมเศร้า คือ "นอร์เอพิเนฟรินอาจสัมพันธ์กับความตื่นตัวและความกระปรี้กระเปร่า รวมทั้งความวิตกกังวล ความใส่ใจ และความสนใจในชีวิต เซโรโทนินอาจสัมพันธ์กับความวิตกกังวล ความหมกมุ่น และการควบคุมใจไม่ได้ (compulsion) และโดพามีนอาจสัมพันธ์กับความใส่ใจ แรงจูงใจ ความรื่นเริงใจ และความพอใจ รวมทั้งความสนใจในชีวิต" ผู้สนับสนุนทฤษฎีนี้แนะนำให้ใช้ยาแก้ซึมเศร้าที่มีฤทธิ์ต่อระบบที่แสดงอาการมากที่สุด คือ คนไข้ที่วิตกกังวลและขัดเคือง ควรใช้ยาแบบ Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) หรือ norepinephrine reuptake inhibitor และคนไข้ที่ไม่กระปรี้กระเปร่าหรือไม่ยินดีพอใจในชีวิต ควรจะได้ยาที่เพิ่มนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีน นอกจากข้อสังเกตทางคลินิกว่า ยาที่เพิ่มระดับโมโนอะมีนสามารถแก้ความซึมเศร้า ความก้าวหน้าของการศึกษาทางกรรมพันธุ์แสดงว่า ความแตกต่างของลักษณะทางพันธุกรรม (phenotypic variation) ในระบบสมองที่ใช้โมโนอะมีน อาจมีส่วนบ้างเกี่ยวกับความเสี่ยงต่อความซึมเศร้า และถึงจะพบผลดังที่กล่าวมานี้ เหตุของความซึมเศร้าก็ไม่ใช่เป็นเรื่องการขาดโมโนอะมีนเพียงเท่านั้น ใน 2 ทศวรรษที่ผ่านมา งานวิจัยได้ส่องให้เห็นถึงข้อจำกัดของสมมติฐานโมโนอะมีน และความไม่สมบูรณ์ในการอธิบายประเด็นต่าง ๆ ของสมมติฐานได้กลายเป็นเรื่องที่เด่นชัดในวงจิตแพทย์ ข้อโต้แย้งอย่างหนึ่งก็คือ การปรับอารมณ์ของยา Monoamine oxidase inhibitor และ SSRI ใช้เวลาเป็นอาทิตย์ ๆ กว่าจะเริ่มได้ผล แม้ว่าการเพิ่มระดับโมโนอะมีนจะปรากฏตั้งแต่ชั่วโมงแรก ๆ ที่เริ่มยา ข้อโต้แย้งอีกอย่างหนึ่งอาศัยการทดลองยาที่ลดโมโนอะมีน คือ แม้ว่าการลดระดับโมโนอะมีนในระบบประสาทอาจจะทำอารมณ์ของคนไข้ที่ไม่ได้ทานยาให้ซึมเศร้าลงนิดหน่อย แต่ว่ากลับไม่มีผลอะไรต่อคนปกติ นอกจากนั้นแล้ว สมมติฐานโมโนอะมีนซึ่งจำกัดอยู่แล้ว ยังอธิบายอย่างง่าย ๆ เกินต่อสาธารณชนทั่วไปโดยเป็นวิธีการตลาด ที่เรียกอาการว่า เป็นการขาดความสมดุลทางเคมี (ในสมอง) ในปี 2546 มีทฤษฎีใหม่เกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ของยีน-สิ่งแวดล้อม (GxE) ที่อธิบายว่า ทำไมความเครียดในชีวิตจึงเป็นตัวพยากรณ์อาการซึมเศร้าในบางคน แต่ไม่ใช่ทุกคน คือขึ้นอยู่กับความแตกต่างของอัลลีลใน serotonin-transporter-linked polymorphic region (5-HTTLPR) แต่ว่างานวิเคราะห์อภิมานปี 2552 กลับแสดงว่า แม้ว่าเหตุการณ์เครียดในชีวิตจะสัมพันธ์กับความซึมเศร้า แต่ก็ไม่พบหลักฐานว่ามีความสัมพันธ์กับลักษณะทางพันธุกรรม 5-HTTLPR และก็มีงานวิเคราะห์อภิมานปี 2552 อีกงานหนึ่งที่เห็นด้วยกับข้อสรุปหลัง ส่วนงานทบทวนวรรณกรรมปี 2553 ในเรื่องนี้พบความสัมพันธ์อย่างเป็นระบบระหว่างวิธีที่ใช้วัดความทุกข์ยากทางสิ่งแวดล้อม (environmental adversity) กับผลของงานศึกษาต่าง ๆ และพบด้วยว่า งานวิเคราะห์อภิมานปี 2552 ทั้งสองงานเอนเอียงอย่างสำคัญต่องานศึกษาที่แสดงผลลบ ซึ่งใช้วิธีการวัดความทุกข์ยากโดยการแจ้งเอง (self-report) การสร้างภาพสมองคนไข้ซึมเศร้าด้วย MRI พบโครงสร้างทางสมองที่แตกต่างจากบุคคลปกติ งานวิเคราะห์อภิมานในงานศึกษาที่สร้างภาพสมองรายงานว่า เทียบกับกลุ่มควบคุม คนไข้ซึมเศร้ามีปริมาตรของโพรงสมองข้าง (lateral ventricles) และต่อมหมวกไตที่สูงกว่า และมีปริมาตรของ basal ganglia, ทาลามัส, ฮิปโปแคมปัส, และสมองกลีบหน้า (รวมทั้งส่วน orbitofrontal cortex และ gyrus rectus) ที่น้อยกว่า ยังพบเขต Hyperintensities (เขตภาพที่มีสีเข้มกว่า) ในเนื้อขาวของสมอง ในคนไข้ที่เกิดโรคเมื่ออายุมากกว่าอีกด้วย ซึ่งทำให้เกิดทฤษฎี vascular depression (คือการไหลเวียนของเลือดที่ลดลงทำให้ซึมเศร้า) ความซึมเศร้าอาจสัมพันธ์กับกระบวนการกำเนิดของเซลล์ประสาท (neurogenesis) ของฮิปโปแคมปัส ซึ่งเป็นศูนย์ทางอารมณ์และความจำ การเสียเซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัสบางครั้งพบในคนไข้ซึมเศร้า และมีสหสัมพันธ์กับความจำที่แย่ลงและอารมณ์ซึมเศร้า ยาอาจจะเพิ่มระดับเซโรโทนินในสมอง และกระตุ้นการเกิดของเซลล์ประสาทและดังนั้นจะเพิ่มมวลรวมของฮิปโปแคมปัส ซึ่งอาจจะช่วยฟื้นสภาพอารมณ์และความทรงจำ ความสัมพันธ์ที่คล้าย ๆ กันก็พบด้วยระหว่างความซึมเศร้ากับบริเวณหนึ่งของ anterior cingulate cortex ซึ่งมีหน้าที่ควบคุมพฤติกรรมที่ประกอบด้วยอารมณ์ (emotional behavior) โปรตีน neurotrophin ประเภทหนึ่งที่มีส่วนในกำเนิดของเซลล์ประสาทก็คือ brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ระดับ BDNF ในน้ำเลือดของคนไข้ซึมเศร้าลดลงอย่างรุนแรง (ถึง 3 เท่า) เทียบกับปกติ ยาแก้ซึมเศร้าจะเพิ่มระดับ BDNF ในเลือด และแม้ว่า ระดับที่ลดลงของ BDNF ก็พบในโรคอื่น ๆ เหมือนกัน แต่ก็มีหลักฐานที่แสดงว่า BDNF เป็นเหตุส่วนหนึ่งของความซึมเศร้าและมีส่วนในกลไกการทำงานของยาแก้ซึมเศร้า มีหลักฐานบ้างว่าโรคซึมเศร้าอาจมีเหตุส่วนหนึ่งมาจากระบบแกนไฮโปทาลามัส-พิทูอิทารี-อะดรีนัล (hypothalamic-pituitary-adrenal axis หรือ HPA axis) ที่ทำงานเกินไป โดยมีผลคล้ายกับการตอบสนองทางประสาท-ต่อมไร้ท่อต่อความเครียด งานศึกษาได้พบระดับฮอร์โมน cortisol ที่สูงขึ้นและต่อมใต้สมองกับต่อมหมวกไตที่ใหญ่ขึ้น ซึ่งแสดงว่า ปัญหาในระบบต่อมไร้ท่ออาจมีบทบาทในโรคจิตเวชบางอย่างรวมทั้ง MDD และการปล่อย corticotropin-releasing hormone มากเกิดไปจากไฮโปทาลามัสเชื่อว่าเป็นตัวขับเคลื่อนกระบวนการนี้ และเป็นเหตุของอาการทางการรู้คิดและความตื่นตัว นอกจากนั้นแล้ว ฮอร์โมนเพศหญิงคือเอสโทรเจน มีหลักฐานว่าเป็นเหตุของความผิดปกติเกี่ยวกับความซึมเศร้าเพราะว่าหญิงมีโอกาสเสี่ยงสูงขึ้นหลังจากถึงวัยเจริญพันธุ์ ระหว่างตั้งครรภ์ก่อนคลอด และมีอัตราโรคที่ลดลงเมื่อถึงวัยทอง (menopause) แต่ว่านัยตรงกันข้ามกัน คือ ในช่วงก่อนระดูหรือหลังคลอดที่มีระดับเอสโทรเจนต่ำ ก็สัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นเช่นกัน นอกจากนั้นแล้ว การขาดยา (withdrawal) ความผันผัว หรือระยะที่มีระดับเอสโทรเจนต่ำยังสัมพันธ์กับอารมณ์เศร้าอย่างสำคัญ การสร้างความเสถียรหรือความคืนสภาพของระดับเอสโทรเจนสามารถรักษาความซึมเศร้าหลังคลอด ระหว่างวัยทอง และหลังวัยทองได้ งานวิจัยอื่นได้สำรวจบทบาทที่เป็นไปได้ของโมเลกุลที่จำเป็นต่อการทำงานของเซลล์ คือ cytokine เพราะว่า อาการของโรคแทบจะเหมือนกับพฤติกรรมเมื่อป่วย (sickness behavior) ซึ่งเป็นปฏิกิริยาของร่างกายเมื่อระบบภูมิคุ้มกันกำลังสู้กับการติดเชื้อ ซึ่งแสดงความเป็นไปได้ว่า ความซึมเศร้าอาจจะมาจากพฤติกรรมเมื่อป่วยที่เป็นการปรับตัวผิด (maladaptive) โดยเป็นผลจากความหมุนเวียนของ cytokine ที่ผิดปกติ งานวิเคราะห์อภิมานเกี่ยวกับวรรณกรรมทางคลินิกแสดงบทบาทของ cytokine ที่สนับสนุนให้เกิดการอักเสบ (pro-inflammatory) โดยแสดงว่า มี cytokine ประเภท Interleukin 6 และ TNF-α ในเลือดคนไข้ซึมเศร้าในระดับที่สูงกว่ากลุ่มควบคุม ความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันเช่นนี้อาจทำให้ผลิต prostaglandin E₂ (ซึ่งทำให้เกิดไข้) มากเกินไป และการแสดงออกของยีน COX-2 (ซึ่งทำให้เกิดการอักเสบ) มากเกินไป ความผิดปกติในการทำงานของเอนไซม์ indoleamine 2,3-dioxygenase และในเมแทบอลิซึมของทริปโตเฟน-kynurenine อาจทำให้เกิดเมแทบอลิซึมของทริปโตเฟน-kynurenine มากเกินไป ซึ่งก่อสารพิษต่อระบบประสาท (neurotoxin) คือ quinolinic acid ซึ่งช่วยให้เกิดโรคซึมเศร้า และการออกฤทธิ์ของ NMDA ที่นำไปสู่การสื่อสัญญาณประสาทแบบ glutamatergic มากเกินไป ก็อาจมีบทบาทด้วยเหมือนกัน ปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้นรวมทั้งอาหารที่ไม่สมบูรณ์ การสูบบุหรี่ และโรคอ้วน ล้วนสัมพันธ์กับความซึมเศร้า ลักษณะ (aspects) และพัฒนาการต่าง ๆ ทางบุคลิกภาพดูเหมือนจะเป็นส่วนสำคัญของการเกิดขึ้นและความยืนกรานของความซึมเศร้า โดยมีอารมณ์เชิงลบเป็นตัวนำโรคที่สามัญ แม้ว่า คราวแสดงออกของความซึมเศร้าอาจจะมีสหสัมพันธ์ในระดับสูงกับเหตุการณ์ร้ายในชีวิต แต่ว่า วิธีการรับมือปัญหาของบุคคลอาจจะสัมพันธ์กับการฟื้นสภาพจากเหตุการณ์นั้นได้ นอกจากนั้นแล้ว ความภูมิใจในตนที่ต่ำ (self-esteem) และความคิดโทษตัวเองหรือบิดเบือนจากความจริง ก็สัมพันธ์กับความซึมเศร้าด้วย ความซึมเศร้ามีโอกาสน้อยกว่าที่จะเกิด และถ้าเกิดก็ฟื้นเร็วกว่า ในกลุ่มบุคคลที่เชื่อมั่นในศาสนา บางครั้งก็ไม่ชัดเจนว่าปัจจัยอะไรเป็นเหตุอะไรเป็นผลของความซึมเศร้า แต่ว่า คนไข้ที่สามารถพิจารณาและต่อต้านรูปแบบความคิดเชิงลบ บ่อยครั้งจะมีอารมณ์ที่ดีขึ้นและภูมิใจในตนเองมากขึ้น ในต้นคริสต์ทศวรรษ 1960 จิตแพทย์ชาวอเมริกัน ศ. ดร. อารอน ที. เบ็ก ได้ต่อเติมผลงานของนักจิตวิทยาก่อน ๆ โดยพัฒนาแบบจำลองทางการรู้คิดของความซึมเศร้า (cognitive model of depression) เขาเสนอว่า มีตัวการ 3 อย่างที่เป็นมูลฐานของความซึมเศร้า คือ (1) ความคิดเชิงลบ (Beck's cognitive triad) ที่เป็นความคิดผิดพลาดเกี่ยวกับตัวเอง เกี่ยวกับโลก และเกี่ยวกับอนาคตของตน (2) รูปแบบที่เกิดซ้ำ ๆ ของความคิดที่ก่อความซึมเศร้า (schemas) (3) และความคิดที่บิดเบือนจากความจริง (distorted information processing) และจากหลักเหล่านี้ เขาได้พัฒนาเทคนิคการบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (cognitive behavioral therapy ตัวย่อ CBT) ขึ้น หลักฐานที่สนับสนุนแนวคิดเกี่ยวกับความคิดผิดพลาดยังมาจากงานวิจัยด้านอื่น ๆ อีกด้วย รวมทั้งในเรื่องการประมวลความใส่ใจ (attention processing) การประมวลรางวัล (reward) และการประมวลการลงโทษ (punishment) ตามนักจิตวิทยาชาวอเมริกันศาสตราจารย์มาร์ติน เซลิกแมน ความซึมเศร้าในมนุษย์เหมือนกับความรู้สึกว่าทำอะไรไม่ได้แบบเรียนรู้ (learned helplessness) ในสัตว์ทดลอง ที่ดำรงอยู่ในสถานการณ์ที่ไม่ดีทั้ง ๆ ที่สามารถหนีได้ เพราะว่าได้เคยเรียนรู้มาก่อนว่าไม่สามารถทำอะไรได้ ส่วนทฤษฎีความรัก (Attachment theory) ที่พัฒนาโดยจิตแพทย์ชาวอังกฤษ นพ. จอห์น โบล์บี ในคริสต์ทศวรรษ 1960 พยากรณ์ความสัมพันธ์ระหว่างโรคซึมเศร้าในวัยผู้ใหญ่กับคุณภาพความรักที่ได้เมื่อเป็นเด็กทารกจากผู้ใหญ่ที่ให้ความดูแล โดยเฉพาะก็คือ เชื่อว่า "ประสบการณ์การสูญเสีย การแยกจาก หรือการไม่ยอมรับจากพ่อแม่หรือคนที่ให้ความดูแล (ที่สื่อความว่า เด็กเป็นสิ่งที่รักไม่ได้) อาจจะนำไปสู่แบบจำลองความรู้สึกภายในใจที่ไม่ปลอดภัย ... การคิดถึงตนเองภายในใจว่าเป็นคนที่รักไม่ได้และถึงคนที่ควรจะรักว่า ไม่ให้ความรัก หรือว่าเชื่อถือไม่ได้ ก็จะเข้ากับแนวคิด Beck's cognitive triad เป็นบางส่วน" แม้ว่าจะมีงานศึกษาต่าง ๆ ที่ได้ยืนยันหลักพื้นฐานของทฤษฎีนี้ แต่ว่า ผลงานวิจัยก็ยังไม่มีผลสรุปที่แน่ชัดที่แสดงความสัมพันธ์ระหว่างความรักในวัยเด็กที่แจ้งเองกับความซึมเศร้าที่สังเกตได้ในภายหลัง คนซึมเศร้ามักจะโทษตัวเองสำหรับเหตุการณ์ร้าย ๆ และดังที่แสดงในงานศึกษาปี 2536 เกี่ยวกับเด็กวัยรุ่นที่เข้าโรงพยาบาลเหตุความซึมเศร้าที่แจ้งเอง คนที่โทษตัวเองในเหตุการณ์ร้าย ๆ อาจจะไม่ให้เครดิตตัวเองสำหรับเหตุการณ์ที่ดี ๆ แนวโน้มเช่นนี้เป็นลักษณะของการให้เหตุผลต่อพฤติกรรมหรือต่อเหตุการณ์แบบซึมเศร้า (depressive attribution) หรือลักษณะของสไตล์การอธิบายโลกในแง่ร้าย ตามนักจิตวิทยาชาวแคนาดา ดร. อัลเบิร์ต แบนดัวรา คนซึมเศร้าเชื่อในทางลบเกี่ยวกับตนเอง อาศัยประสบการณ์ความล้มเหลว การสังเกตเห็นความล้มเหลวของบุคคลในสังคม การขาดแรงจูงใจทางสังคมว่าตนสามารถที่จะสำเร็จได้ และสภาวะทางกายและทางอารมณ์รวมทั้งความเครียด ซึ่งอาจมีผลเป็นแนวคิดเกี่ยวกับตนเอง (self-concept) ในเชิงลบ และความไม่เชื่อมั่นในตนเอง (self-efficacy) ซึ่งก็คือ ไม่เชื่อว่าตนสามารถมีอิทธิพลต่อเหตุการณ์หรือสามารถบรรลุเป้าหมายที่ต้องการได้ งานศึกษาในหญิงซึมเศร้าแสดงว่า ปัจจัยเสี่ยงต่าง ๆ เช่น การมีลูกตาย การไม่มีคนที่ไว้วางใจ ความรับผิดชอบต่อเด็กเล็ก ๆ หลายคนที่บ้าน การไม่มีงานทำ สามารถมีปฏิสัมพันธ์กับความเครียดอื่น ๆ ในชีวิตและเพิ่มความเสี่ยงต่อความซึมเศร้า สำหรับผู้สูงวัย ปัจจัยเสี่ยงบ่อยครั้งเป็นปัญหาทางสุขภาพ การเปลี่ยนความสัมพันธ์กับคู่ชีวิตหรือลูกที่โตเป็นผู้ใหญ่แล้ว โดยอาจเปลี่ยนเป็นคนให้ความดูแล หรือคนจำเป็นต้องได้รับความดูแล การเสียชีวิตของคู่ชีวิต หรือความเปลี่ยนแปลงทางความสัมพันธ์กับเพื่อนสูงอายุไม่ว่าจะโดยจำนวนหรือโดยคุณภาพ เพราะว่าเพื่อนก็ประสบความเปลี่ยนแปลงเพราะเหตุสุขภาพเช่นกัน ความเข้าใจเรื่องธรรมชาติของความซึมเศร้าได้ข้อมูลจากจิตวิทยาเชิงจิตวิเคราะห์ (psychoanalytic) และเชิงมนุษยนิยม (humanistic) จากมุมมองเชิงจิตวิเคราะห์แบบดั้งเดิมของจิตแพทย์ชาวออสเตรียซิกมุนด์ ฟรอยด์ ความซึมเศร้าหรือที่เขาเรียกว่า melancholia อาจจะสัมพันธ์กับความสูญเสียอะไรเกี่ยวกับคนอื่น (interpersonal loss) และกับประสบการณ์เบื้องต้นของชีวิต ส่วน Existential therapy ได้เชื่อมความซึมเศร้ากับความปราศจากความหมายในชีวิตในปัจจุบัน และทัศนวิสัยในอนาคต ความยากจนและการหลีกจากสังคม (social isolation) สัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อสุขภาพจิตที่สูงขึ้นโดยทั่วไป การกระทำทารุณต่อเด็ก (ไม่ว่าจะทางกาย ทางใจ ทางเพศ หรือแม้แต่การละเลย) ก็สัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อโรคซึมเศร้าเพิ่มขึ้นภายหลังในชีวิตด้วย ความสัมพันธ์เช่นนี้ดูจะเป็นจริง เพราะว่า ในช่วงพัฒนาการ เด็กต้องเรียนรู้เพื่อที่จะเข้าสังคม และการทารุณเด็กโดยผู้ใหญ่ที่ให้ความดูแลจะบิดเบือนบุคลิกภาพที่กำลังพัฒนา และจะทำให้เสี่ยงมากขึ้นต่อความซึมเศร้า และสภาวะทางใจและอารมณ์อื่น ๆ ที่ก่อความพิการ ปัญหาครอบครัว เช่น ความซึมเศร้าของพ่อแม่ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งของแม่) การทะเลาะกันของพ่อแม่หรือการหย่าร้าง การเสียชีวิตของพ่อแม่ หรือปัญหาการเลี้ยงดูเด็กอื่น ๆ ต่างก็เป็นปัจจัยเสี่ยง ในวัยผู้ใหญ่ เหตุการณ์เครียดในชีวิตสัมพันธ์กับการเริ่มอาการซึมเศร้าอย่างสำคัญ ในบริบทเช่นนี้ เหตุการณ์ชีวิตที่เชื่อมกับความไม่ยอมรับทางสังคมดูเหมือนจะสัมพันธ์อย่างยิ่งต่อความซึมเศร้า หลักฐานว่า คราวแรกของอาการซึมเศร้ามีโอกาสจะเกิดตามเหตุการณ์เครียดในชีวิต มากกว่าคราวที่เกิดซ้ำ ๆ เข้ากับสมมติฐานว่า บุคคลอาจจะไวต่อความเครียดเพิ่มขึ้น (sensitization) เมื่อเกิดความซึมเศร้าแบบซ้ำ ๆ ส่วนความสัมพันธ์ระหว่างเหตุการณ์เครียดในชีวิตกับการมีบุคคลที่คอยช่วยเหลือ (social support) เป็นเรื่องที่ยังไม่ยุติ คือ การขาดความช่วยเหลือทางสังคมอาจจะเพิ่มโอกาสที่ความเครียดในชีวิตจะนำไปสู่ความซึมเศร้า หรือว่า อาจจะเป็นรูปแบบของความทุกข์ที่นำไปสู่ความซึมเศร้าโดยตรง มีหลักฐานว่าปัญหาสังคมใกล้ ๆ บ้าน เช่น อาชญากรรมหรือยาเสพติด เป็นปัจจัยเสี่ยงอย่างหนึ่ง และการอยู่ในบริเวณที่มีสถานะทางเศรษฐกิจ-สังคมที่ดีกว่า ที่มีสิ่งอำนวยความสะดวกดีกว่า เป็นปัจจัยป้องกันอย่างหนึ่ง ปัญหาที่ทำงาน โดยเฉพาะงานที่หนักมีหน้าที่มากแต่ว่าไม่เปิดโอกาสให้ตัดสินใจเอง สัมพันธ์กับความซึมเศร้า แม้ว่า ความหลากหลายและปัจจัยกวน (confounding factor) ทำให้ยากที่จะยืนยันว่าเป็นความสัมพันธ์แบบเหตุ ความซึมเศร้าอาจจะมีเหตุจากความเดียดฉันท์ ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อบุคคลมีทัศนคติเชิงลบต่อกลุ่มสังคมที่เกี่ยวกับตนเอง ซึ่งอาจจะสัมพันธ์กับความเป็นสมาชิกของคนบางกลุ่ม (เช่น ฉันเป็นเกย์ ไม่ดี) หรือไม่ (เช่น ฉันไม่ดี) ถ้าบุคคลเดียดฉันท์ต่อกลุ่มที่สังคม/คนอื่นประณาม แล้วต่อมากลายเป็นสมาชิกของกลุ่มนั้น อาจจะเกิดความเดียดฉันท์ต่อตนเองแล้วเกิดความซึมเศร้า ยกตัวอย่างเช่น เด็กชายในประเทศสหรัฐอเมริกาอาจจะเติบโตขึ้นแล้วเรียนรู้ทัศนคติเชิงลบต่อกลุ่มสังคมว่า ชายที่เป็นเกย์ไม่มีศีลธรรม เมื่อเขาโตขึ้นแล้วรู้ตัวว่าตนเป็นเกย์ เขาอาจจะรู้สึกเดียดฉันท์ต่อตนเองแล้วเกิดความซึมเศร้า บุคคลอาจจะเดียดฉันท์ตนเองเพราะประสบการณ์ที่ไม่ดีในวัยเด็กเช่นถูกทารุณกรรมทางวาจาหรือทางกาย จากมุมมองของทฤษฎีวิวัฒนาการ มีสมมติฐานว่า โรคซึมเศร้าเพิ่มความเหมาะสมทางการสืบพันธุ์ (reproductive fitness) ของบุคคลในบางกรณี แนวคิดทางวิวัฒนาการเกี่ยวกับความซึมเศร้าและจิตวิทยาเชิงวิวัฒนาการสมมุติกลไกโดยเฉพาะที่ความซึมเศร้าอาจรวมเข้าในกรรมพันธุ์ของมนุษย์ ซึ่งสามารถอธิบายอัตราการสืบทอดพันธุ์ (heritability) และความชุกของความซึมเศร้าในระดับสูง โดยเสนอว่า องค์ประกอบบางอย่างของความซึมเศร้าเป็นการปรับตัว (adaptation) เช่น พฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความรัก (attachment) และสถานะทางสังคม (social rank) คือ พฤติกรรมในปัจจุบันสามารถอธิบายว่าเป็นการปรับตัวเพื่อควบคุมสัมพันธภาพหรือทรัพยากร แม้ว่าผลอาจจะเป็นการปรับตัวผิด (maladaptive) ในโลกปัจจุบัน ส่วนจากอีกมุมมองหนึ่ง ผู้บำบัดแบบให้คำปรึกษาอาจจะไม่เห็นความซึมเศร้าว่าเป็นความเจ็บป่วยทางชีวภาพ-เคมี แต่เป็น "ชุดโปรแกรมทางอารมณ์ที่มีวิวัฒนาการในระดับสปีชีส์ที่ออกฤทธิ์ในเชิงลบมากเกินไปโดยมากเมื่อรับรู้ว่า ตนเองมีความหมาย/มีประโยชน์น้อยลงอย่างมาก ซึ่งบางครั้งเชื่อมกับความรู้สึกผิด ความอับอาย หรือความรู้สึกว่าไม่ได้ความยอมรับ" ชุดโปรแกรมนี้อาจจะปรากฏในนักล่า-เก็บของป่าวัยชราในอดีต ที่มีความสำคัญน้อยลงเพราะสมรรถภาพที่ลดลง โดยอาจจะปรากฏเป็นสมาชิกที่ต่าง/แยกห่างจากบุคคลอื่นในสังคมปัจจุบัน ความรู้สึกว่าตนไม่มีประโยชน์เช่นนี้โดยทฤษฎีสามารถกระตุ้นความสนับสนุนจากญาติและเพื่อนฝูง นอกจากนั้นแล้ว โดยคล้ายกับการที่ความเจ็บปวดทางกายได้วิวัฒนาการเป็นตัวขัดขวางการกระทำที่อาจทำให้บาดเจ็บหนักขึ้น ความเจ็บปวดทางใจอาจจะวิวัฒนาการขึ้นเพื่อป้องกันการตอบสนองแบบไม่คิดหรือแบบปรับตัวผิดต่อสถานการณ์ที่ก่อความเครียด การใช้สารเสพติดโดยเฉพาะเหล้า ยานอนหลับ และกัญชา อยู่ในอัตราที่สูงมากในกลุ่มประชากรที่มีปัญหาทางจิตเวช ความซึมเศร้าและปัญหาสุขภาพจิตอื่น ๆ สามารถมีเหตุจากการเสพสารเสพติด การวินิจฉัยแบบ differential หรือแบบ dual diagnosis ว่าความเจ็บป่วยทางจิตเกี่ยวข้องกับสาร หรือเกิดขึ้นกับการใช้สารหรือไม่ เป็นเรื่องสำคัญเมื่อประเมินคนไข้ทางจิตเวช ตามคู่มือวินิจฉัย DSM-IV การวินิจฉัยว่าเป็นความผิดปกติทางอารมณ์ (mood disorder) ไม่ควรทำถ้าเชื่อว่า เหตุมาจาก "ผลทางสรีรภาพโดยตรงของสาร" ดังนั้น เมื่ออาการคล้ายกับ MDD เชื่อว่ามีเหตุโดยตรงจากการเสพสารเสพติดหรือแม้แต่อาการไม่พึงประสงค์จากยา ควรจะเรียกอาการนั้นว่า "substance-induced mood disturbance" (ความปั่นป่วนทางอารมณ์ที่สารทำให้เกิด) การติดเหล้าหรือการเสพเหล้ามากเกินไปเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดความซึมเศร้าอย่างสำคัญ โดยมีฤทธิ์เหมือนกับแอลกอฮอล์ ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เป็นยาระงับระบบประสาทกลาง ซึ่งมักจะใช้บำบัดการนอนไม่หลับ ความวิตกกังวล และกล้ามเนื้อกระตุก และเหมือนกับแอลกอฮอล์เช่นกัน ยาประเภทนี้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นโรคซึมเศร้า ซึ่งอาจมีเหตุส่วนหนึ่งจากผลที่ไม่พึงประสงค์หรือพิษจากยาระงับประสาท-นอนหลับ (รวมทั้งแอลกอฮอล์) ต่อระบบเคมีประสาท เช่นระดับที่ลดลงของเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน หรือการทำงานของวิถีประสาทที่ทำให้เกิดการอักเสบผ่านระบบภูมิคุ้มกัน (immune mediated inflammatory pathway) ในสมอง การใช้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีนในระยะยาวสามารถเป็นเหตุหรือทำให้ความซึมเศร้าแย่ลง ความซึมเศร้าอาจจะเป็นส่วนของ protracted withdrawal syndrome (ปัญหาคงยืนที่เกิดขึ้นหลังจากขาดสารหรือยา) คนประมาณ 1/4 ที่กำลังฟื้นสภาพจากการติดเหล้าประสบกับความวิตกกังวลและความซึมเศร้า ซึ่งอาจจะเป็นนานถึง 2 ปี การติดเมแทมเฟตามีนก็สัมพันธ์กับความซึมเศร้าอย่างสามัญด้วย ทั้งแพทย์ทั่วไป จิตแพทย์ และนักจิตวิทยาที่ได้รับการฝึกที่สมควรสามารถวินิจฉัยโรคซึมเศร้าได้ ผู้ประเมินจะบันทึกเหตุการณ์ในชีวิต ประวัติชีวิต อาการปัจจุบัน และประวัติครอบครัวของคนไข้ จุดมุ่งหมายทางคลินิกกว้าง ๆ ก็คือ เพื่อหาปัจจัยทางชีวภาพ ทางจิตใจ และทางสังคมที่อาจมีผลต่ออารมณ์ของคนไข้ ผู้ประเมินอาจจะถามถึงวิธีการควบคุมอารมณ์ของคนไข้ในปัจจุบัน ไม่ว่าจะเป็นวิธีที่ดีหรือไม่ เช่น การเสพเหล้าหรือยาเสพติด การประเมินอาจรวมการตรวจสภาวะจิตใจ ซึ่งประเมินอารมณ์และสิ่งที่คิดในปัจจุบัน โดยเฉพาะเรื่องความสิ้นหวังหรือการมองในแง่ร้าย การทำร้ายตัวเองหรือการฆ่าตัวตาย และการปราศจากความคิดหรือแผนในทางบวก แม้แต่ในประเทศที่เจริญแล้ว สถานพยาบาลทางจิตเวชโดยเฉพาะจะไม่ค่อยมีในเขตชนบท และดังนั้น ทั้งการวินิจฉัยและการบริหารโรคจึงตกเป็นภาระของแพทย์ปฐมภูมิ ซึ่งยิ่งเป็นปัญหาในประเทศกำลังพัฒนา การตรวจสถานะะทางจิตใจอาจจะวัดโดยใช้ Hamilton Rating Scale for Depression หรือ Beck Depression Inventory หรือ Suicide Behaviors Questionnaire-Revised คะแนนที่ได้ยังไม่เพียงพอที่จะวินิจฉัยว่าเป็นความซึมเศร้าตามมาตรฐานของ DSM หรือ ICD แต่เป็นตัวชี้ความรุนแรงของอาการในช่วงระยะเวลาหนึ่ง ดังนั้น บุคคลที่คะแนนสูงกว่าเกณฑ์สามารถตรวจสอบเพิ่มขึ้นว่ามีโรคซึมเศร้าหรือไม่ และมีวิธีการวัดหลายอย่างที่ใช้เพื่อจุดหมายนี้โดยเฉพาะ แพทย์ปฐมภูมิหรือผู้ที่ไม่ใช่จิตแพทย์มีปัญหามากกว่าในเรื่องการวินิจฉัยและการรักษาโรคแบบน้อยเกินไป เทียบกับจิตแพทย์ โดยส่วนหนึ่งก็เพราะอาการทางกายต่าง ๆ ที่บ่อยครั้งประกอบกับความซึมเศร้า นอกเหนือไปจากเพราะเหตุอื่น ๆ เช่น ความต่าง ๆ ของคนไข้ ของคนให้การรักษา และอุปสรรคเป็นระบบอื่น ๆ งานทบทวนวรรณกรรมหนึ่งพบว่า แพทย์ที่ไม่ใช่จิตแพทย์พลาดการวินิจฉัยโรคอย่างถูกต้องในกรณี 2/3 แม้ว่าอัตราที่พบจะดีขึ้นในงานศึกษาต่อ ๆ มา ก่อนที่จะวินิจฉัยว่าเป็นโรคซึมเศร้า โดยทั่วไปแพทย์อาจจะตรวจแล้วเลือกวิธีการตรวจสอบเพื่อกันโรคที่อาจเป็นเหตุของอาการอย่างอื่น ๆ รวมทั้งการการรวัด Thyroid-stimulating hormone และ thyroxine เพื่อกันว่าเป็นโรคไทรอยด์ การวัดอิเล็กโทรไลต์และแคลเซียมในเลือดเพื่อกันว่าเป็นความผิดปกติทางเมแทบอลิซึม (Metabolic disorder) และการตรวจนับเม็ดเลือดอย่างสมบูรณ์ (CBC) รวมทั้งอัตราการตกตะกอนของเม็ดเลือดแดง (ESR) เพื่อกันว่าเป็นการติดเชื้อทั้งระบบ (systemic infection) หรือโรคเรื้อรังอื่น ๆ ปฏิกิริยาทางอารมณ์ที่เป็นผลข้างเคียงของการใช้ยาหรือแอลกอฮอล์อย่างผิด ๆ ก็จะต้องกันออกด้วยเหมือนกัน อาจจะต้องประเมินระดับฮอร์โมนเพศชายเพื่อกันโรค hypogonadism (การทำหน้าที่น้อยของอัณฑะ) ซึ่งเป็นเหตุซึมเศร้าในชาย บ่อยครั้งแพทย์จะวัดระดับวิตามินดี เพราะว่า ระดับวิตามินที่ต่ำสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อความซึมเศร้าที่สูงขึ้น ปัญหาทางการรู้คิดก็ปรากฏด้วยในคนซึมเศร้าสูงอายุ แต่ว่าอาจจะเป็นตัวชี้ภาวะสมองเสื่อมบางอย่างเช่นโรคอัลไซเมอร์ การตรวจสอบการรู้คิด (Cognitive testing) หรือการสร้างภาพสมองอาจช่วยแยกแยะโรคซึมเศร้าจากภาวะสมองเสื่อม การถ่ายภาพรังสีส่วนตัดอาศัยคอมพิวเตอร์ (CT scan) สามารถกันโรคสมองในบุคคลที่มีอาการของโรคจิต ที่เกิดโรคอย่างรวดเร็ว (rapid-onset) หรือที่มีอาการผิดธรรมดาอย่างอื่น โดยทั่วไปแล้ว การตรวจสอบเช่นนี้จะไม่ทำซ้ำในคราวแสดงออกครั้งต่อ ๆ ไปนอกจากจะมีอาการอย่างอื่น ยังไม่มีการตรวจสอบทางชีววิทยาที่สามารถยืนยันโรคซึมเศร้า แม้ว่าจะได้สืบหาตัวชี้ทางชีวภาพ (Biomarker) เพื่อหาวิธีวินิจฉัยโรคที่เป็นกลาง (คือวัดได้อย่างเป็นปรวิสัย) มีตัวชี้ทางชีวภาพบางอย่างที่เป็นไปได้ รวมทั้ง Brain-Derived Neurotrophic Factor และเทคนิคทาง fMRI ต่าง ๆ งานศึกษาหนึ่งได้พัฒนาแผนภูมิทางเลือกตัดสินใจ (decision tree) ที่แปลความหมายของรูป fMRI ที่ถ่ายในขณะทำกิจกรรมต่าง ๆ ในบุคคลที่ทดลองด้วย ผู้เขียนงานศึกษาได้ถึงระดับความไว (sensitivity) ที่ 80% และความจำเพาะ (specificity) ที่ 87% ซึ่งเท่ากับค่าทำนายผลลบ (negative predictive value) ที่ 98% และค่าทำนายผลบวกที่ 32% แต่ว่า ต้องมีงานวิจัยเพิ่มขึ้นเพื่อที่จะใช้วิธีการทดสอบเหล่านี้ในการรักษาจริง ๆ เกณฑ์ที่ใช้กันอย่างกว้างขวางที่สุดในการวินิจฉัยสภาวะซึมเศร้าอยู่ในหนังสือคู่มือการวินิจฉัยและสถิติสำหรับความผิดปกติทางจิต (DSM-IV-TR) ของสมาคมจิตแพทย์อเมริกัน และบัญชีจำแนกทางสถิติระหว่างประเทศของโรคและปัญหาสุขภาพที่เกี่ยวข้อง (ICD-10) ขององค์การอนามัยโลก ซึ่งใช้คำว่า depressive episode สำหรับอาการที่ออกคราวเดียว และ recurrent depressive disorder สำหรับอาการที่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ เกณฑ์แบบหลังมักจะใช้ในประเทศยุโรป ในขณะที่แบบแรกมักจะใช้ในสหรัฐอเมริกาและประเทศนอกยุโรปอื่น ๆ และผู้เขียนคู่มือทั้งสองคณะได้พยายามทำเกณฑ์ให้เข้ากัน คู่มือทั้งสองล้วนแต่กำหนดอาการหลัก ๆ ของความซึมเศร้า ICD-10 กำหนดอาการ 3 อย่างทั่วไปของความซึมเศร้ารวมทั้งอารมณ์เศร้า (depressed mood) ภาวะสิ้นยินดี และการหมดแรง (reduced energy) ซึ่งควรจะมีอย่างน้อย 2 อย่างเพื่อจะวินิจฉัยว่าเป็นอาการซึมเศร้า ส่วนตาม DSM-IV-TR มีอาการซึมเศร้าหลัก 2 อย่างคืออารมณ์เศร้า และภาวะสิ้นยินดี และจะต้องมีอาการอย่างใดอย่างหนึ่งเพื่อจะวินิจฉัยว่าเป็น คราวซึมเศร้า (major depressive episode) โรคซึมเศร้า คือ Major depressive disorder (MDD) กำหนดว่าเป็นความผิดปกติทางอารมณ์ (mood disorder) ใน DSM-IV-TR การวินิจฉัยขึ้นอยู่กับการมีคราวแสดงออกของโรค (major depressive episode) ครั้งหนึ่งหรือซ้ำ ๆ แต่มีตัวบ่งลักษณะอื่น ๆ ที่ใช้กำหนดทั้งการแสดงออก (episode) และวิถีการดำเนินของโรค และจะวินิจฉัยเป็น Depressive Disorder Not Otherwise Specified ถ้าอาการแสดงออกไม่ผ่านเกณฑ์ของ major depressive episode ส่วน ICD-10 ไม่ได้ใช้คำว่า major depressive disorder แต่กำหนดเกณฑ์ที่คล้ายกันมากในการวินิจฉัย depressive episode โดยแบ่งระดับเป็นอ่อน (mild) ปานกลาง (moderate) หรือรุนแรง (severe) คำว่า recurrent (กลับเป็นซ้ำ) ใช้เติมได้ถ้ามีการแสดงออกหลายคราวโดยไม่มีอาการฟุ้งพล่าน (mania) คราวซึมเศร้า (major depressive episode) กำหนดโดยการมีอารมณ์ซึมเศร้าอย่างรุนแรงที่คงยืนอย่างน้อย 2 อาทิตย์ คราวแสดงออกอาจจะเกิดขึ้นโดยลำพังหรือเกิดขึ้นซ้ำ ๆ และจัดว่า อ่อน (mild) คือมีออาการที่เกินเกณฑ์กำหนด ปานกลาง (moderate) หรือรุนแรง (severe) คือมีผลชัดต่อกิจกรรมทางสังคมหรือการงาน ส่วนคราวแสดงออกที่มีอาการโรคจิต ที่เรียกโดยสามัญว่า โรคซึมเศร้าแบบจิตหลอน (psychotic depression) จัดว่าเป็นแบบรุนแรงโดยอัตโนมัติ ถ้าคนไข้มีอาการฟุ้งพล่าน (mania) หรือมีอารมณ์ครึกครื้นอย่างเด่นชัด (hypomania) จะวินิจฉัยว่าเป็นโรคอารมณ์สองขั้ว (bipolar disorder) ความซึมเศร้าที่ไม่มีอาการฟุ้งพล่านบางครั้งกำหนดว่า unipolar (ขั้วเดียว) เพราะว่าอารมณ์อยู่ที่เพียงขั้วเดียวคือเศร้า DSM-IV-TR ยกเว้นกรณีที่เป็นผลของการเสียชีวิตของญาติและเพื่อนสนิท แม้ว่าจะเป็นไปได้ที่ความเสียใจจะกลายเป็นคราวแสดงออกของความซึมเศร้าถ้าอารมณ์คงยืน และลักษณะต่าง ๆ ที่กำหนดคราวซึมเศร้าเกิดขึ้น เกณฑ์นี้ถูกวิจารณ์ว่าไม่พิจารณาบริบทเกี่ยวกับเรื่องส่วนตัวและเรื่องทางสังคมอื่น ๆ ที่โรคเกิดขึ้น นอกจากนั้นแล้ว งานศึกษาบางงานไม่พบหลักฐานเชิงประสบการณ์ที่สนับสนุนขีดกำหนดของ DSM-IV ซึ่งแสดงว่า เป็นเพียงแค่ธรรมเนียมการวินิจฉัยที่กำหนดขีดอาการซึมเศร้าที่มีลำดับ มีความรุนแรง และระยะต่าง ๆ ยังมีวินิจฉัยที่สัมพันธ์กันอย่างอื่น ๆ อีกด้วยรวมทั้ง dysthymia ซึ่งเป็นปัญหาทางอารมณ์ที่เรื้อรังแต่อ่อนกว่า recurrent brief depression ซึ่งเป็นคราวซึมเศร้าเกิดซ้ำ ๆ แต่สั้นกว่า minor depressive disorder ที่มีอาการบางอย่างเท่านั้น และ adjustment disorder with depressed mood (ความผิดปกติในการปรับตัวพร้อมกับอารมณ์เศร้า) ซึ่งเป็นอารมณ์เศร้าอันเป็นปฏิกิริยาทางใจต่อเหตุการณ์หรือตัวก่อความเครียดอย่างใดอย่างหนึ่งที่กำหนดได้ DSM-IV-TR รับรองแบบย่อย 5 อย่างของ MDD ซึ่งเรียกว่า specifiers นอกเหนือไปจากการกำหนดระยะ ความรุนแรง และการมีอาการโรคจิตหรือไม่ คือ ในปี 2559 หน่วยงานเพื่อการป้องกันทางสุขภาพของสหรัฐอเมริกา USPSTF แนะนำให้ตรวจคัดโรคซึมเศร้าในผู้ใหญ่ เพราะมีหลักฐานว่า สามารถเพิ่มอัตราการตรวจจับโรคและถ้าได้การรักษาที่สมควร ผลที่ได้จะดีกว่า และยังแนะนำให้ตรวจคัดโรคในเด็กวัย 12-18 ปีอีกด้วย แต่ว่า งานทบทวนวรรณกรรมแบบคอเครนปี 2548 พบว่า การตรวจคัดโรคไม่ได้ปรับปรุงอัตราการตรวจจับโรค การบำบัดรักษา หรือผลที่ได้ เพื่อที่วินิจฉัยว่าเป็นโรคซึมเศร้า แพทย์จะต้องพิจารณาโรคที่มีอาการคล้ายกันอย่างอื่นรวมทั้ง dysthymia, ความผิดปกติในการปรับตัวพร้อมกับอารมณ์เศร้า, และโรคอารมณ์สองขั้ว (bipolar disorder) dysthymia เป็นความปั่นป่วนทางอารมณ์ที่เรื้อรังแต่รุนแรงน้อยกว่าที่คนไข้แจ้งว่ามีอารมณ์เศร้าเกือบทุกวันเป็นเวลาอย่างน้อย 2 ปี อาการจะไม่รุนแรงเท่า MDD แม้ว่าคนไข้ dysthymia จะเสี่ยงต่อคราวแสดงออกของ MDD โดยเป็นโรคที่สอง (ที่บางครั้งเรียกว่า double depression ) ความผิดปกติในการปรับตัวพร้อมกับอารมณ์เศร้า (adjustment disorder with depressed mood) เป็นความปั่นป่วนทางอารมณ์ที่ปรากฏเป็นปฏิกิริยาทางใจต่อเหตุการณ์หรือตัวก่อความเครียดเฉพาะที่กำหนดได้ ที่อาการทางอารมณ์และทางพฤติกรรมที่เป็นผลอยู่ในระดับสำคัญแต่ไม่ผ่านเกณฑ์ว่าเป็นคราวแสดงออกของโรคซึมเศร้า ส่วนโรคอารมณ์สองขั้ว (Bipolar disorder) หรือรู้จักอีกอย่างว่า manic-depressive disorder เป็นโรคที่ระยะความซึมเศร้าจะสลับกับระยะความฟุ้งพล่าน (mania) หรือระยะฟุ้งพล่านย่อย (hypomania) แม้ว่าปัจจุบันโรคซึมเศร้าจะจัดว่าเป็นโรคต่างหาก แต่ก็มีการคัดค้านว่า บุคคลที่เป็นโรคซึมเศร้ามักจะประสบกับความฟุ้งพล่านย่อย ซึ่งแสดงว่าอาจเป็นความผิดปกติทางอารมณ์ที่สืบเนื่องกัน โรคอื่น ๆ จะต้องกันออกก่อนที่จะวินิจฉัยว่าเป็น MDD ซึ่งรวมทั้งความซึมเศร้าที่มาจากโรคทางกาย การใช้ยา และการเสพสารเสพติด ความซึมเศร้าที่เกิดจากโรคทางกายจะวินิจฉัยว่า ความผิดปกติทางอารมณ์เนื่องจากสุขภาพทั่วไป (Mood disorder due to a general medical condition) ซึ่งเป็นภาวะที่กำหนดได้อาศัยประวัติคนไข้ ผลแล็บ และการตรวจร่างกาย เมื่อความซึมเศร้าเกิดจากการใช้ยา การเสพสารเสพติด หรือการได้รับพิษ ก็จะวินิจฉัยว่าเป็น ความซึมเศร้าที่เกิดจากสาร/ยา (Substance/Medication-induced depressive disorder) หรือที่เรียกว่า Substance-induced mood disorder ใน DSM-IV-TR ความพยายามป้องกันอาจมีผลลดอัตราความซึมเศร้าได้ในระหว่าง 22-38% การรับประทานปลาเป็นจำนวนมากอาจจะลดความเสี่ยงด้วย การแทรกแซงทางพฤติกรรม เช่น interpersonal therapy หรือการบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (cognitive behavioral therapy) ได้ผลในการป้องกันการเกิดโรคอีก เพราะว่าการแทรกแซงเช่นนี้ดูเหมือนจะมีผลมากที่สุดเมื่อทำตัวต่อตัวหรือกับกลุ่มเล็ก ๆ จึงมีการเสนอว่าวิธีที่มีประสิทธิภาพที่สุดในการเข้าถึงบุคคลกลุ่มใหญ่ ๆ ก็โดยผ่านทางอินเทอร์เน็ต แต่ว่า งานวิเคราะห์อภิมานก่อนหน้านี้พบว่า โปรแกรมป้องกันที่ช่วยเพิ่มทักษะมีผลดีกว่าโปรแกรมทางพฤติกรรมโดยทั่วไป และพบว่า โปรแกรมทางพฤติกรรมไม่ได้ผลโดยเฉพาะต่อคนสูงอายุ ซึ่งเป็นกลุ่มบุคคลโดยเฉพาะที่โปรแกรมสนับสนุนทางสังคมได้ผลดี นอกจากนั้นแล้ว โปรแกรมที่ช่วยป้องกันความซึมเศร้าดีที่สุดต้องอาศัยการพบกับผู้รักษาพยาบาลอย่างน้อย 8 ครั้ง แต่ละครั้งใช้เวลา 60-90 นาที เป็นโปรแกรมที่ออกแบบดีมีคุณภาพสูง รายงานอัตราการลดจำนวนของผู้ร่วมการทดลอง (attrition rate) และมีวิธีการแทรกแซงที่กำหนดอย่างชัดเจน กระทรวงสาธารณสุขของประเทศเนเธอร์แลนด์ให้บริการแทรกแซงเพื่อป้องกัน เช่น คอร์สที่เรียกว่า "Coping with Depression (การรับมือกับความซึมเศร้า)" (ตัวย่อย CWD) สำหรับบุคคลที่ซึมเศร้าระดับยังไม่ถึงเกณฑ์ (sub-threshold) เป็นคอร์สที่อ้างว่า สำเร็จประโยชน์มากที่สุดในการให้การศึกษาเกี่ยวกับจิตใจเพื่อป้องกันและรักษาโรคซึมเศร้า (ทั้งเพราะว่าสามารถปรับใช้กับกลุ่มต่าง ๆ และเพราะว่าได้ผลดี) โดยลดความเสี่ยงประมาณ 38% สำหรับโรคซึมเศร้า และเป็นการบำบัดที่มีประสิทธิผลเทียบกับจิตบำบัดประเภทอื่น ๆ ในประเทศไทย แนวทางการปฏิบัติทางคลินิกของราชวิทยาลัยจิตแพทย์แห่งประเทศไทยและสมาคมจิตแพทย์แห่งประเทศไทย แนะนำให้ใช้การรักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้า หรือการแทรกแซงทางจิตโดยเฉพาะการบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (CBT) หรือทั้งสองอย่าง แม้ว่า CBT จะยังไม่ค่อยได้ใช้เพราะยังมีบุคลากรน้อยที่ได้รับการฝึก ยาสามัญที่มีใช้ในประเทศก็คือฟลูอ๊อกซิติน และ sertaline วิธีบำบัด 3 อย่างที่สามัญที่สุดต่อโรคซึมเศร้าในประเทศตะวันตกก็คือจิตบำบัด การให้ยา และการรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า (electroconvulsive therapy) จิตบำบัดเป็นวิธีรักษาที่เลือกมากที่สุด (เหนือยา) สำหรับเด็กอายุต่ำกว่า 18 ปี แนวทางรักษาประจำชาติของสหราชอาณาจักร (NICE) ปี 2004 แสดงว่า ไม่ควรใช้ยาในการรักษาความซึมเศร้าแบบอ่อนเป็นลำดับแรก เพราะว่า อัตราความเสี่ยง-ประโยชน์ที่ได้ไม่ดี และแนะนำให้พิจารณาใช้ยาแก้ซึมเศร้าบวกกับการแทรกแซงทางจิต-สังคมในกรณีดังต่อไปนี้ คือ คู่มือให้ข้อสังเกตเพิ่มเติมว่า ยาแก้ซึมเศร้าควรใช้ติดต่อกันเป็นระยะเวลาอย่างน้อย 6 เดือนเพื่อลดความเสี่ยงการเกิดขึ้นอีกของโรค และคนไข้รับยาประเภท SSRI ได้ดีกว่าประเภท tricyclic antidepressant แนวทางการรักษาของสมาคมจิตแพทย์อเมริกันแนะนำว่า การรักษาลำดับแรกควรเลือกทำเฉพาะบุคคลขึ้นอยู่กับปัจจัยต่าง ๆ รวมทั้งความรุนแรงของอาการ โรคที่เป็นร่วมกัน ประวัติการรักษา และความชอบใจของคนไข้ ทางเลือกรวมทั้งการรักษาด้วยยา, จิตบำบัด, การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า (ECT), การกระตุ้นด้วยสนามแม่เหล็กผ่านกะโหลก (transcranial magnetic stimulation), และการรักษาด้วยแสง ยาแก้ซึมเศร้าแนะนำว่าเป็นทางเลือกในการรักษาลำดับแรกสำหรับคนไข้แบบอ่อน ปานกลาง และรุนแรง และควรจะให้แก่คนไข้ขั้นรุนแรงทุกคนยกเว้นถ้าจะรักษาด้วย ECT ทางเลือกในการรักษามีน้อยกว่าในประเทศกำลังพัฒนา ที่การเข้าถึงผู้รักษาพยาบาลทางจิต การเข้าถึงยา และการเข้าถึงจิตบำบัด บ่อยครั้งเป็นเรื่องยาก การพัฒนาการบริการสุขภาพจิตเป็นเรื่องที่แทบไม่มีเลยในหลายประเทศ มีการมองว่า ความซึมเศร้าเป็นโรคของโลกพัฒนาแล้วแม้ว่าจะมีหลักฐานที่ยืนยันตรงกันข้าม และมองอีกด้วยว่า ไม่เป็นอันตรายต่อชีวิตโดยตัวมันเอง งานทบทวนวรรณกรรมแบบคอเครนปี 2557 ไม่พบว่ามีหลักฐานเพียงพอที่จะกำหนดประสิทธิผลของการรักษาทางจิตเทียบกับการรักษาด้วยยาในเด็ก ผู้รักษาพยาบาลสามารถให้การรักษาแบบจิตบำบัดโดยเป็นบุคคล เป็นกลุ่ม หรือเป็นครอบครัว งานทบทวนวรรณกรรมปี 2558 พบว่า การบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (CBT) ดูจะมีผลใกล้เคียงกับการให้ยา ส่วนงานปริทัศน์เป็นระบบปี 2555 พบว่า จิตบำบัดดีกว่าไม่ทำอะไรเลย แต่ไม่ดีกว่าการรักษาแบบอื่น ๆ สำหรับความซึมเศร้าที่ซับซ้อนหรือเรื้อรัง สามารถรักษาได้โดยการใช้ยาบวกกับจิตบำบัด ส่วนงานทบทวนวรรณกรรมแบบคอเครนปี 2557 พบว่า การแทรกแซงที่กำหนดโดยงานอาชีพ บวกการแทรกแซงทางคลินิก ช่วยลดวันขาดงานสำหรับคนที่มีโรคซึมเศร้า จิตบำบัดมีหลักฐานว่ามีผลดีในผู้สูงอายุ จิตบำบัดที่ทำสำเร็จปรากฏว่าช่วยลดการเกิดขึ้นอีกของความซึมเศร้าแม้หลังจากหยุดบำบัดแล้ว หรือว่าทดแทนด้วยการบำบัดแบบย้ำ (booster session) การบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (CBT) ปัจจุบันมีหลักฐานงานวิจัยมากที่สุดในการบำบัดความซึมเศร้าในเด็กและวัยรุ่น และ CBT กับ interpersonal psychotherapy (IPT) เป็นการบำบัดทีใช้มากที่สุดสำหรับวัยรุ่น NICE ชี้ว่า สำหรับเด็กอายุต่ำกว่า 18 ปี ยาควรจะให้บวกกับจิตบำบัด เช่น CBT, Interpersonal psychotherapy, หรือ family therapy เท่านั้น มีหลักฐานว่า CBT ลดจำนวนวันขาดงานสำหรับคนที่มีโรคซึมเศร้า ถ้าใช้ร่วมกับการรักษาพยาบาลขั้นปฐมภูมิ งานวิจัยเริ่มตั้งแต่กลางคริสต์ทศวรรษ 1990 แสดงว่า CBT สามารถมีผลเท่าหรือดีกว่ายาแก้ซึมเศร้าในคนไข้ปานกลางหรือรุนแรง CBT อาจได้ผลในวัยรุ่นที่มีโรคซึมเศร้า แม้ว่า ผลต่อคราวแสดงออกขั้นรุนแรงจะยังไม่ชัดเจน มีตัวแปรหลายตัวที่พยากรณ์ประสิทธิผลของ CBT ในเด็กวัยรุ่น รวมทั้ง ความคิดมีเหตุผลในระดับที่สูงกว่า ความสิ้นหวังที่น้อยกว่า ความคิดเชิงลบที่น้อยกว่า และความบิดเบือนทางความคิดที่น้อยกว่า CBT ได้ผลดีเป็นพิเศษในการป้องกันการกำเริบ มีการใช้ CBT ในรูปแบบต่าง ๆ เพื่อบำบัดความซึมเศร้า ที่เด่นที่สุดก็คือ rational emotive behavior therapy และ การบำบัดความคิดอาศัยสติ (mindfulness-based cognitive therapy) โปรแกรมลดความเครียดอาศัยสติก็สามารถลดอาการซึมเศร้าได้ด้วย โปรแกรมที่อาศัยสติดูเหมือนจะเป็นการแทรกแซงที่มีอนาคตดีในกลุ่มผู้เยาว์ จิตวิเคราะห์เป็นสำนักจิตวิทยาที่ตั้งขึ้นโดยจิตแพทย์ซิกมุนด์ ฟรอยด์ ซึ่งเน้นการแก้ความขัดแย้งใต้จิตสำนึก มีการใช้เทคนิคจิตวิเคราะห์เพื่อบำบัดคนไข้ที่มีโรคซึมเศร้า วิธีแบบผสมผสาน (eclectic) แบบหนึ่งที่เรียกว่า psychodynamic psychotherapy มีมูลฐานบางส่วนจากจิตวิเคราะห์โดยเน้นเรื่องความสัมพันธ์ในสังคมและระหว่างบุคคลมากขึ้น ในงานวิเคราะห์อภิมานเกี่ยวกับการทดลองที่มีกลุ่มควบคุม 3 งานที่ใช้ Short Psychodynamic Supportive Psychotherapy วิธีนี้พบว่ามีผลเท่ากับใช้ยาในโรคซึมเศร้าระดับอ่อนจนถึงปานกลาง งานที่ตรวจดูประสิทธิผลของยาแก้ซึมเศร้าในบุคคลที่เกิดโรคแบบฉับพลันขั้นอ่อนถึงปานกลางพบผลที่ไม่ชัดเจน มีหลักฐานที่ชัดเจนกว่าที่สนับสนุนการใช้ยาเพื่อบำบัดความซึมเศร้าที่เรื้อรัง (dysthymia) หรืออยู่ในขั้นรุนแรง แม้ว่าจะพบประโยชน์ในระดับต่ำ แต่ก็มีนักวิจัยที่อ้างในปี 2545 ว่า อาจเป็นปัญหาเกี่ยวกับการทดลองมากกว่าผลที่แท้จริงของยา ในงานที่พิมพ์ปี 2551 มีนักวิจัยคนหนึ่งจากงานในปี 2545 ที่สรุปว่า ผลโดยทั่วไปของยาแก้ซึมเศร้ารุ่นใหม่ไม่ถึงเกณฑ์นัยสำคัญทางคลินิก งานวิเคราะห์อภิมานในปี 2553 ก็พบผลเช่นเดียวกัน แต่ว่าก็มีงานวิจัยที่จัดทำโดย NICE ที่สรุปว่า มีหลักฐานที่ชัดเจนว่า SSRI มีประสิทธิผลดีกว่ายาหลอกในการลดระดับความซึมเศร้าถึง 50% ในคนไข้ระดับปานกลางและรุนแรง และก็ยังมีหลักฐานคล้าย ๆ กันสำหรับคนไข้ระดับอ่อนด้วย โดยคล้ายกัน มีงานปริทัศน์เป็นระบบแบบคอเครนที่ตรวจดูการทดลองทางคลินิกของยาสามัญแก้ซึมเศร้า amitriptyline ที่สรุปว่า มีหลักฐานที่ชัดเจนว่ามีประสิทธิผลดีกว่ายาหลอก ในปี 2557 องค์กรอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) พิมพ์งานปริทัศน์เป็นระบบของงานทดลองยาแก้ซึมเศร้าที่ทานเพื่อดำรงสภาพ (maintenance) ที่ส่งให้แก่องค์การระหว่างปี 2528-2555 ผู้เขียนสรุปว่า ยาลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคอีก (relapse) ในระดับ 52% เทียบกับยาหลอก และผลที่ได้นี้เป็นเพราะความซึมเศร้าที่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ ในคนไข้กลุ่มยาหลอก (กลุ่มควบคุม) ไม่ใช่จากการขาดยา (drug withdrawal) เพื่อที่จะให้ยาที่มีประสิทธิผลมากที่สุดโดยมีผลข้างเคียงน้อยที่สุด อาจจะต้องปรับขนาดยา และถ้าจำเป็น ลองใช้ยารวมโดยเป็นยาชนิดต่าง ๆ อัตราการตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้าที่ให้เป็นยาแรกอยู่ที่ 50-75% และอาจใช้เวลาอย่างน้อย 6-8 อาทิตย์จากที่เริ่มให้ยาจนกว่าอาการจะทุเลา หมอมักจะให้ยาต่อไปเป็นเวลา 16-20 อาทิตย์หลังจากทุเลา เพื่อที่จะลดโอกาสการเกิดขึ้นอีกของโรค และการให้ยาต่อก็แนะนำจนกระทั่งแม้ถึงปีด้วย คนไข้ที่มีโรคซึมเศร้าแบบเรื้อรังอาจจะต้องทานยาตลอดชีวิตเพื่อไม่ให้โรคเกิดขึ้นอีก Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) เป็นยาหลักที่หมอสั่ง เพราะว่ามีผลข้างเคียงที่เบา และเป็นพิษน้อยกว่าเมื่อทานยาเกินเทียบกับยาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ คนที่ไม่ตอบสนองต่อยา SSRI อย่างหนึ่งสามารถเปลี่ยนยา ซึ่งมีผลดีขึ้นในกรณีเกือบ 50% ทางเลือกอีกอย่างก็คือเปลี่ยนไปใช้หรือเพิ่มยาแก้ซึมเศร้านอกแบบคือ bupropion อีกอย่างหนึ่ง ยาแก้ซึมเศร้าที่มีกลไกการออกฤทธิ์ที่ต่างกัน คือ Venlafaxine อาจมีประสิทธิผลที่ดีกว่า SSRI พอประมาณ แต่ว่า เป็นยาที่ไม่แนะนำให้ใช้เป็นลำดับแรกในสหราชอาณาจักรเพราะว่ามีหลักฐานแสดงว่า ความเสี่ยงอาจจะไม่คุ้มกับประโยชน์ที่ได้ และไม่แนะนำโดยเฉพาะในเด็กและวัยรุ่น สำหรับโรคซึมเศร้าในวัยรุ่น ฟลูอ๊อกซิตินเป็นยาที่แนะนำ แต่เป็นยาที่ดูเหมือนจะมีประโยชน์เพียงเล็กน้อยในเด็ก แต่นี่เทียบกับยาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ ที่ไม่มีหลักฐานแสดงว่ามีผล นอกจากนั้นแล้ว ก็ยังมีหลักฐานไม่เพียงพออีกด้วยที่จะกำหนดประสิทธิผลในคนไข้ที่มีภาวะสมองเสื่อม (dementia) ด้วย ยาแก้ซึมเศร้าชนิดใดก็ได้สามารถเป็นเหตุให้มีระดับโซเดียมในเลือดต่ำ (ภาวะมีโซเดียมในเลือดน้อยเกิน) แต่มีรายงานภาวะนี้เพราะเหตุยา SSRI มากกว่าอย่างอื่น ไม่ใช่เรื่องผิดปกติที่ SSRI จะเป็นเหตุหรือทำให้การนอนไม่หลับแย่ลง ถ้าเป็นเช่นนั้น ยาแก้ซึมเศร้าที่ช่วยให้นอนหลับคือ mirtazapine อาจจะใช้ได้ Irreversible monoamine oxidase inhibitor เป็นประเภทของยาที่เก่าแก่กว่า แม้ว่าจะมีปัญหาเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์กับอาหารและยาประเภทอื่นที่อาจทำให้ถึงเสียชีวิต ยังมีการใช้อยู่แม้น้อยมาก แม้ว่าจะมียาอื่นที่ใหม่กว่าและมีผลเสียน้อยกว่าที่เป็นยาประเภทเดียวกัน ส่วนยาประเภท reversible monoamine oxidase inhibitor เช่น moclobemide มีลักษณะความปลอดภัยที่ไม่เหมือนกัน โดยมีโอกาสเสี่ยงเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์กับอาหารน้อยมาก และจึงต้องจำกัดอาหารน้อยกว่า สำหรับเด็ก วัยรุ่น และอาจผู้ใหญ่ในระหว่าง 18-24 ปี จะมีโอกาสเสี่ยงในการคิดและพฤติกรรมเรื่องฆ่าตัวตายสูงกว่ากลุ่มอื่น ๆ ถ้าใช้ยา SSRI สำหรับผู้ใหญ่ ไม่ชัดเจนว่า SSRI มีผลต่อความเสี่ยงฆ่าตัวตายหรือไม่ งานทบทวนวรรณกรรมงานหนึ่งไม่พบหลักฐานอะไร อีกงานหนึ่งพบความเสี่ยงที่สูงขึ้น และอีกงานหนึ่งไม่พบความเสี่ยงในบุคคลอายุระหว่าง 25-65 ปี และความเสี่ยงที่ลดลงในผู้มีอายุมากกว่า 65 ปี องค์การอาหารและยาสหรัฐบังคับให้บริษัทยาติดป้ายเตือนในปี 2550 สำหรับยาแก้ซึมเศร้ารวมทั้ง SSRI ว่าเพิ่มโอกาสเสี่ยงการฆ่าตัวตายสำหรับคนไข้อายุต่ำกว่า 24 ปี กระทรวงสาธารณสุขของประเทศญี่ปุ่นก็ทำเช่นกัน วันที่ 22 กันยายน 2023 US FDA ได้อนุมัติยาต้านซึมเศร้าชนิดใหม่ชื่อ Exxua (Gepirone Hydrochloride) ของบริษัท Fabre-Kramer Pharmaceuticals ตัวยามีประสิทธิภาพในการเข้าไปปรับปรุงการทำงานของตัวรับสารเซโรโทนิน 1A ซึ่งมีส่วนช่วยในการควบคุมอารมณ์ โดยจะเข้าไปกระตุ้นการทำงานให้สามารถรับสารชนิดนี้ได้ง่ายขึ้น ถือเป็นการรักษาอาการซึมเศร้าที่เกิดขึ้นโดยตรง และยังมีผลกระตุ้นการหลั่งโดปามีนที่หากมีน้อยเกินไปอาจนำไปสู่อาการเครียดและวิตกกังวล ยาใหม่ดังกล่าวมีผลข้างเคียงต่อผู้ป่วยน้อยเมื่อเทียบกับยาต้านซึมเศร้าชนิดอื่นที่อาจส่งผลกระทบต่อระบบขับถ่าย สมรรถภาพทางเพศ หรือผลกระทบต่อหัวใจและหลอดเลือด ผลข้างเคียงที่พบมีเพียงอาการเวียนศีรษะและคลื่นไส้ในช่วงสั้นๆ คาดว่ายาจะค่อยๆ มีจำหน่ายในสหรัฐอเมริกาหลังจาก US FDA อนุมัติแล้วระยะหนึ่ง  วันที่ 5 มีนาคม 2019 US FDA อนุมัติยาพ่นจมูก Spravato (Esketamine) สำหรับผู้เป็นโรคซึมเศร้าที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษา โดย Esketamine (S-ketamine) เป็น S-enantiomer ของ ketamine (racemic form) ออกฤทธิ์เป็น non-selective, non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist แต่ละขวดมี esketamine hydrochloride 32