サルコイドーシス

サルコイドーシス (sarcoidosis) とは、非乾酪性の類上皮細胞肉芽腫が臓器に認められる疾患である。日本では厚生労働省が認定する特定疾患の1つである。 サルコイドーシスは、リンパ節、肺、皮膚、眼を侵す場合が比較的多いものの、心臓、骨格筋、肝臓、脾臓、唾液腺などが侵される場合もあるように、全身諸臓器に乾酪壊死を認めない類上皮細胞による肉芽腫の結節が形成される、全身性の肉芽腫性疾患である。典型的には若年女性に好発し、肺門部リンパ節腫脹および肺野病変、皮膚、関節および眼症状にて初発する場合が多く、約90％が肺病変を形成すると言われている。 サルコイドーシスには、Th1が関与した過敏性の免疫反応が、背景に存在していると考えられている。サルコイドーシスの免疫病態は、活性化したマクロファージとT細胞の集積であり、その結果が、肉芽腫の形成である。マクロファージが放出するTNF-αは、肉芽腫の形成において重要な役割を担っていると考えられている。また、サルコイドーシスでは、マクロファージ活性化作用を有する、CD4陽性T細胞が放出するIFN-γも、重要な役割を発揮していると考えられている。 しかしながら、1869年にサルコイドーシスの皮膚病変が、イギリスの内科医のジョナサン・ユッチンソン（英語版）らによって報告されて以来、その原因は、なお不明である。 本症の病因として疑われている要因として、サルコイドーシスを引き起こし易い素因を有する宿主が、環境中の何らかの抗原物質（起因体）に暴露された結果として誘導される、Th1タイプの過敏性免疫反応に起因すると考えられている。その起因体の候補としては、例えば、グラム陽性の嫌気性細菌であるアクネ桿菌（英語版）だという説も有る。このような常在菌による感染を起因体だと考える根拠の1つとして、抗菌薬の1種であるミノサイクリンの長期投与によって、皮膚サルコイドーシスが寛解したという報告が有る事が挙げられる。しかし、それこそ、どこにでも見られるような、種々の環境刺激に対して、サルコイドーシスの際で見られるような免疫反応が起きたとする報告も有る。さらには、ストレス等が遠因だとも言われるものの、その真偽は不明である。 日本での有病率は人口10万人当たり7.5～9.3で、罹患率は平均0.7である。女性に好発する傾向が見られる。アメリカ合衆国での人口10万人当たりの有病率は、男性5.9、女性で6.3である。好発年齢は40歳以下の成人に好発し、20歳代から30歳代に発症のピークが有る。ただし、スカンジナビア諸国と日本では、発症のピークが2峰性を示し、20歳代から30歳代だけでなく、50歳代から60歳代の女性が第2の発症のピークとして見られる。 また、地域別に見ると、北欧や北米、日本では北海道や東北地方など、寒冷地に多く見られる。 サルコイドーシスの肉芽腫形成や進展機序にはTh1細胞による免疫応答の関与が考えられている。有機粒子や無機抗原、病原体などの抗原がマクロファージなどの抗原提示細胞で処理され、MHC class2分子を介してT細胞に提示され、CD4陽性のTh1細胞の活性化と増殖が起こる。T細胞やマクロファージからIL-2やIFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-18などのサイトカインやケモカインが産出され肉芽腫形成に関与する。肉芽腫は成熟とともにTh2細胞を介して消退し、TGF-βなどにより線維化をきたす。さらにTh17細胞がサルコイドーシスの肉芽腫形成や線維化の進展に寄与することが示唆されている。 サルコイドーシスの病理は多彩だが、リンパ組織や肺に多い肉芽腫性病変、全身性の微小な血管炎（マイクロアンギオパチー）が多いとされている。肉芽腫性病変が肺で発生した場合は、リンパ管に沿うように間質に分布する場合が多いものの、その癒合性、局在部位、臓器特異性によって様々な形態像を見せる。 なお、非乾酪性肉芽腫を形成する異物型巨細胞の細胞質には、星状（英: asteroid）小体やシャウマン（英: Schaumann）小体が見られる場合があるものの、これは本症に特異的ではなく、例えば、結核やベリリウム症などでも認められる。肉芽腫性の病変の大部分は自然退縮するが、硝子化として残存したり、少数例では繊維化へと進展する。ミクロアンギオパチーは肉芽腫が血管壁を侵襲し、血管壁の構造破壊によって発生すると考えられている。病理学的な検討によると、血管壁での肉芽腫の分布は分節的であり、外膜から中膜にかけての分布が多いとされている。 脳サルコイドーシスの病理所見は硬膜や軟髄膜の肥厚、視床下部、下垂体茎あるいは脳神経周囲にも病変が認められる。非乾酪性肉芽腫性病変であり、肉芽腫性炎症が髄軟膜、脳室、近接する脳実質、脊髄などに認められる。非乾酪性であるが、中心部に線維化を認めることがあり、限局性に壊死を認めることもある。また小血管にも肉芽腫が認められる。通常は類上皮細胞と多核巨細胞が認められる。多核巨細胞はCD68陽性で、細胞体の周囲に核が偏在するラングハンス型の場合もある。サルコイドーシスに特徴的とされるアステロイド小体またはシャウマン小体は必ずしも特異的ではない。真菌や結核が認められないことを組織学的あるいは培養で確認することも重要である。神経系以外のサルコイドーシスが確定していても中枢神経系に同一の病変があるとは限らない。 クリプトコッカス髄膜炎や結核性髄膜炎など他疾患に注意が必要である。 脊髄サルコイドーシスでは脊髄は急性、亜急性期には浮腫により腫大するが、慢性期には脳実質の破壊によって萎縮を示すようになる。病変はくも膜と脊髄実質内、神経根に認められる。これらの部位は活動期にはリンパ球・マクロファージを主体とする炎症細胞浸潤が強く、髄膜・脊髄・神経根炎の所見を示す。病変は髄膜から血管周囲腔に沿って脊髄実質内に広がっていく傾向がある。髄膜および脊髄実質内に巨細胞を伴う非乾酪性上皮肉芽腫病変を認め、炎症の陳旧化した場所では硝子化、線維化した小結節もみられる。ときに血管病変からの二次的循環障害によると思われる脊髄実質の壊死も認められる。また髄外に肉芽腫を形成することもある。 サルコイドニューロパチーでは神経上膜を中心に肉芽腫と壊死性血管炎の所見に加え、血管炎ニューロパチーで見られるような、急性軸索変性像と神経束ごとの有髄神経線維密度の偏りが報告されている。 サルコイドミオパチーにおける類上皮細胞肉芽腫は他臓器と同様で、中心部に活性化されたCD4陽性T細胞、類上皮細胞やマクロファージなどのCD68陽性細胞、ラングハンス巨細胞が多数集簇して存在し、周辺部にCD8陽性T細胞やB細胞が見られるのが特徴である。類上皮細胞はリンパ球に比べるとやや扁平で大きく、核はクロマチンに乏しい。CD68陽性細胞はカルパインやカテプシンB、ユビキチン・プロテアソームなどのタンパク分解酵素を強く発現する。これは全身の肉芽腫性病変に共通した所見である。肉芽腫は筋周膜や筋内鞘の小血管に形成され、周囲の筋線維を破壊しながら進展して形成していく。増大した肉芽腫では、周辺部から中心部に向けて線維化が進展し、硝子化病変となる。そして高度の線維化を残して自然消滅する。この肉芽腫の形成、消退、線維化のサイクルはearly、premature、mature、healingの各ステージに分けられ、症例や病変部位により種々のステージの肉芽腫が観察される。 またサルコイドミオパチーでは臨床病型に筋病理学の相違点が知られている。腫瘤型では筋周膜や筋内鞘などの間質の血管周囲を中心に肉芽腫が形成され、様々なステージの肉芽腫が認められる。筋線維内に炎症細胞が浸潤し、また筋束内の肉芽腫の増大とともに肉芽腫に接する筋線維が圧排されることで、筋線維の崩壊にいたる。病変の一部で筋鞘膜蛋白により周囲を囲まれた肉芽腫がみられることがあり、肉芽腫が筋線維内に形成されていることが示唆される。また血管壁に浸潤して肉芽腫性血管炎を認めることもある。病変部位から離れた筋束の筋線維は正常である。 一方、ミオパチー型では、限局性の肉芽腫病変が多巣性にびまん性に形成され散在するが、時に見られないこともある。筋線維の著明な消失から筋束の基本構築の崩壊が認められる。残存する筋線維は高度の大小不同を認め、筋線維の壊死や再生、小角化線維、小円形線維が認められる。肉芽腫性病変から離れた筋束の筋線維でも変化が認められる。その他、縁取り空胞や赤色ぼろ線維、分葉線維、cytoplasmic bodyなどを有する線維が散見される。また筋周膜や筋内鞘の高度線維化と脂肪置換を認め、血管周囲の炎症細胞浸潤や肉芽腫性血管炎がみられる。 腫瘤型とミオパチー型は筋病理像が大きく異なる。腫瘤型がミオパチー型に進展する症例は殆どなく、腫瘤型では腫瘤が全身性に形成されても筋力低下がみられない。一方、ミオパチー型では四肢対称性に筋力低下を認めることから、ミオパチー型の高度のびまん性筋崩壊には腫瘤型と異なり、種々の自己免疫機序や内分泌因子、液性因子などの二次的な機序の関与も示唆される。実際、ミオパチー型においてTh2免疫応答を基盤としたM2分化型マクロファージが慢性型に関与することが報告されている。 サルコイドーシスの臨床所見、自然経過、予後は極めて多彩である。サルコイドーシスの症例の多く（28～70％）は、自然治癒するとされている。その場合は、2年以内に病変が消失する。予後不良因子としてはlupus pernio、慢性ブドウ膜炎、40歳以降での発症、慢性高カルシウム血症、腎臓の石灰化病変、黒色人種、進行性肺サルコイドーシス、鼻粘膜病変、嚢胞性骨病変、神経サルコイドーシス、心筋病変、慢性呼吸不全とされている。1～5％が本症のサルコイドーシスの病変で死亡する。典型的な死因は、進行性の呼吸不全、中枢神経系や心臓病変による。日本においてはサルコイドーシスによる死亡の77％が心筋病変によるのに対して、アメリカ合衆国では心筋病変よりも肺病変による死亡の方が多い。 サルコイドーシスの診断で重要な点として、サルコイドーシスの組織学的確認をする事、臓器病変の広がりとその程度を評価する事、病態が安定しているか進行性かを評価する事、治療が患者に利益を与えるかを評価する事の4点が挙げられる。なお、サルコイドーシスの診断のために、以下のような検査を実施する場合がある。 サルコイドーシスの胸郭内病変は肺門、縦隔のリンパ節病変と肺野病変に大別できる。胸部X線の所見に基づき病期分類があり予後と関連する。両側肺門リンパ節腫脹（BHL）が診断を強く示唆する特徴的な所見である。健康診断などで胸部X線撮影を行った結果、偶然発見される場合もある。BHL以外の胸部X線検査所見としては上肺野優位の粒状影や斑状影を中心としたびまん性肺野陰影、中枢部気管支血管周囲束の不整肥厚、進行期にみられる上肺野優位の収縮を伴う線維化病変がある。胸部X線検査でサルコイドーシスのリンパ節石灰化を認識できることは稀である。胸部X線撮影で観察された両側肺門リンパ節腫脹（BHL）と、肺野病変の有無によって5つのstageが存在する。ACCESSでは各病気の頻度としては、I期39.7％、II期36.7％、III期9.8％、IV期5.4％と報告されている。ステロイド系抗炎症薬の投与を行えば、短期的には病変の消失や縮小には寄与するものの、長期的な有効性は明らかになっていない。II期、III期において自覚症状、呼吸症状が認められる場合に、ステロイド系抗炎症薬の使用が検討される。 胸部X線写真の所見で、サルコイドーシスの予後を、ある程度予測できる。stage Iの場合は胸部X線写真所見は通常、自然に改善ないし安定化する。肺門リンパ節腫大の持続は、活動性病変が続いている事を意味するわけではないため、経過観察が行われる。自然寛解は16～39％の症例で発症後6～12ヶ月の間で認められている。自然寛解の85％以上は、発症後2年以内に起こる。自然寛解した症例ないし、安定化した症例で、後に再燃が認められた症例は、わずかに2～8％程度である。2年以内に自然消退しない場合は、慢性ないし持続性の経過をとる可能性が高まる。よって肺サルコイドーシスの長期観察は、発症後2年間に最も集中的に行われるべきである。stage Iでは6ヶ月毎、stage II～IVでは3～6ヶ月とより頻回の評価が必要である。治療を行った場合は、治療後最低3年間は追跡をする。また持続性のstage II～IVでは、少なくとも数年ごとに無期限に追跡をするべきとされている。重症の肺外病変がある場合も、長期の追跡が必要である。 サルコイドーシスの胸部CT所見としては小粒状影・気管支血管周囲間質の肥厚像、リンパ路に沿った粒状影が特徴的とされている。時に見られる所見として結節影、塊状影、均等影が知られている。非典型的な所見としては胸水、定型的な蜂巣肺を伴う線維化病変がある。ここではリンパ節病変、肺野病変、上腹部の異常所見に分類して述べる。サルコイドーシスの90％で胸部画像で異常所見が認められる。神経サルコイドーシスに限っても60～70％で胸部画像に異常が認められる。 BHLが特徴的なリンパ節病変である。サルコイドーシスは両側性が原則であり、片側性の場合は肺がんを疑う。サルコイドーシスのリンパ節も慢性期は石灰化を伴うことが少なくない。しかし結核感染後などに見られる均一で非常に高吸収を呈するリンパ節は稀でありある。 サルコイドーシスの肺野病変は病期や罹患期間により違いがあるが基本的には肉芽腫による微細粒状影と線維化により構成される。粒状陰影は多くが3～4mmくらいまでの微細な病変でリンパ路に沿って分布する傾向が強い。肺内でリンパ路は臓側胸膜直下、小葉間隔壁内、肺静脈周囲、気管支・肺動脈周囲の間質に分布しており、粒状影の好発部位もこれらの構造に一致する。肺胞隔壁にはリンパ管は存在せず、肺胞領域の粒状影は比較的少ないのが特徴である。微細粒状影は粟粒結核や甲状腺癌に血行性転移などでも認められるため鑑別にはリンパ路との関係が重要である。 サルコイドーシスの肉芽腫性病変はここの結節がある程度大きく病変の密度が低いときは粒状影を呈するが個々の結節がCTの分解能よりも小さい場合や病変が密集する場合は肺野濃度が上昇を呈しうる。肉芽腫に付随するマクロファージの浸潤の程度によりすりガラス状陰影から均等影（コンソリデーション）まで幅広い吸収値を呈しえる。広範な濃度上昇の場合は、間質性肺炎や肺水腫などが鑑別にあがる。濃度上昇した部位に比較的大きな粒状影が認められる場合が多い。斑状や限局性の濃度上昇では腫瘍性病変が鑑別にあがる。限局性病変の周囲には微細粒状影が認められることが多い。 サルコイドーシスの肉芽腫性病変は痕跡を残さずに消失することが多いが線維化が残存することがある。このため、慢性例では容積減少、牽引性気管支拡張など間質性肺炎類似の所見が生じうる。 上腹部の異常所見ではリンパ節腫脹が多く、膵臓周囲や胃噴門周囲で出現率が高い。 肺野病変を伴わない場合は呼吸機能に異常は認めない。肺野病変を合併すると何らかの呼吸障害が認められる。線維化病変が進行すれば間質性肺炎と同様に拘束性換気障害が認められる。気道壁やその周囲に肉芽腫が出現すれば閉塞性換気障害を示す。 心サルコイドーシスは房室ブロックや心室頻拍などの重症不整脈、重症心不全の原因となる。心サルコイドーシスの心電図では軸変異、ST-T異常、異常Q波、刺激伝導障害、上室性および心室性不整脈など様々な所見が認められる。特に完全右脚ブロックや房室ブロックを呈する例が多い。 心サルコイドーシスの心臓超音波所見は多彩である。サルコイドーシスによる肉芽腫性炎症の活動期には浮腫を伴うリンパ球浸潤や類上皮細胞肉芽腫によって、病変部の心室壁肥厚と壁運動低下を生じる。肉芽腫性炎症が線維化へ移行すると、病変部の心室壁菲薄化とエコー輝度の上昇が認められるようになり、時に心室瘤形成がみられることもある。病変が局在する場合、局所的な壁運動異常や心室瘤として観察される。左室全体にびまん性に波及した場合には拡張型心筋症様の所見を呈するようになる。また、時に肥大型心筋症と同様に非対称性中隔肥厚を示す症例も存在する。 心サルコイドーシスでは早期例では心サルコイドーシスのリモデリング予防効果、中等度では心機能改善効果がステロイドにはあるのかもしれない。 ACEはアンギオテンシンⅠやブラジキニンのような種々のペプチドを切断する。ヒトではACEは血管内皮に膜結合型として広く分布し、健常者では内皮型ACEが細胞表面から切り取られて血中に可溶型ACEが循環している。サルコイドーシスでは肉芽腫内の類上皮細胞を含む単球系細胞からACEが産出される。血清ACE値は疾患活動性マーカーであり肉芽腫量を反映している治療によって低下が認められる。酵素活性で測定しているためACE阻害薬内服時は低値になる。 マクロファージで産出がさかんでありサルコイドーシスの疾患活動性マーカーである。 悪性リンパ腫など造血腫瘍のほか、乳がんなど非造血腫瘍、結核などの感染症、膠原病で高値を示す。サルコイドーシスでも疾患活動性マーカーでありT細胞活性化の指標と考えられている。サルコイドーシスの診断基準2015では、血清可溶性インターロイキン2レセプター(sIL-2R)高値も、特徴的な検査所見として記載されている。 サルコイドーシスによる細胞性免疫低下のために、ツベルクリン反応が陰転化する事が知られているものの、サルコイドーシス診断基準2015では参考所見から除外された。 軟膜病変の好発部位は脳底部、後頭蓋窩、視交叉であり、同部位にびまん性または結節性のGd増強効果を認める。軟膜病変がGd造影剤を使用しないと認識できないことが多い。Gd造影剤はT1短縮効果を持つため、造影後の画像評価は一般的にはT1WIで行われるが、造影後のFLAIR画像は軟膜の異常造影効果をT1WIより明確に描出することができる。またGd-T1WIでは脳表の静脈が高信号を示すがFLAIR画像ではこの信号が抑制されるため髄膜炎所見がよりわかりやすい。病変は豊富な肉芽腫を反映しT2WIでは低信号になることが多いとされている。また髄膜病変は拡散制限は乏しく、悪性リンパ腫や髄膜腫との鑑別に有用である。硬膜に腫瘤を形成することもある。硬膜の腫瘤は豊富な線維成分を反映し、T2WIでは低信号を呈し、比較的均一なGd増強効果を認める。 下垂体と視床下部は脳底部に位置しており神経サルコイドーシスの好発部位の一つである。下垂体柄の肥厚とGd増強効果や下垂体後葉T1WI高信号の消失などが知られる。下垂体後葉T1WI高信号の消失は尿崩症に対応する。 サルコイドーシスはしばしば水頭症をきたすことがある。交通性水頭症と非交通性水頭の両者ともありえる。SSFP（3D-stedy-state free precession）を撮影することで狭窄部位が同定できることがある。交通性水頭症は軟膜病変により脳脊髄液の吸収が阻害されることで生じる。 サルコイドーシスの血管病変は稀とされているが剖検例ではしばしば肉芽腫の血管浸潤が認められる。病理学的にはサルコイド肉芽腫は軟膜から穿通動脈のVirchow-Robin腔に沿って脳実質に浸潤することが知られている。血管周囲腔の肉芽腫は好中球などの炎症細胞とともに血管壁に浸潤しフィブリノイド壊死を起こす。これにより血管壁の内弾性板が破壊され血管の閉塞や破綻が生じ脳梗塞に至る。また心サルコイドーシスも心筋症の結果心原性脳塞栓症を起こす。 しばしばGd増強効果が認められる。 脊髄サルコイドーシスのMRI所見はJungerらによって4期に分類される。第1期は脊髄腫大はないがGd造影で脊髄表面の軟膜が線状に造影される。これはくも膜下腔の炎症の表現である。第2期は髄膜から血管周囲腔を通って脊髄実質内に炎症が広がる。この時期には脊髄が腫大し、Gd造影では造影されない場合からびまん性に造影される場合まで様々である。第3期では脊髄が腫大する場合と正常に復する場合があり、Gd造影では髄内に単発あるいは多発する結節性の造影が認められる。第4期は慢性期で脊髄組織の壊死のため脊髄は萎縮してGdでは造影もされなくなる。すべての脊髄サルコイドーシスが上記のような経過をとるとは限らず、初期から腫瘤を形成する場合もある。なお軟膜のGd増強効果は背側面から髄内に浸潤性に進展することが多いが、特に三日月状に広がった軟膜のGd増強効果と中心管のGd増強効果が合わさってみられるtrident signは脊髄サルコイドーシスの89％で認められる。脊髄サルコイドーシスは頸部脊柱管狭窄の強い部位に後発する。 腫瘤型の筋サルコイドーシスではT1WI、T2WIの横断像で腫瘤の周辺部分の肉芽腫病変が高信号、線維化している中心部が低信号を示す。Gd造影では周辺部が著明に増強され、星型の中心部は造影されずdark starと言われる。冠状断では、中心部の低信号層が両側の高信号層に挟まれた三層構造がみられる。三層構造をthree stripesといい、腫瘤型の筋サルコイドーシスの疾患特異度が高い所見である。あたかもthree stripesにみえる所見はしばしばサルコイドーシス以外の筋炎でも認められることがある。特に低信号病変認められない時は注意が必要である。治療後はGd増強効果の消失と腫瘤性病変の縮小・消失が認められる。ミオパチー型は、筋萎縮所見とともにT1WIでは低信号、T2WIで高信号の多発結節状の非特異的病変を認め、しばしば淡いGd増強効果を示す。 放射性同位体である67Ga（英語版）のクエン酸塩を注射して、体外で67Gaから放出される放射線を検知して画像化する事で、炎症が起きている箇所を検索する検査である。この検査によって得られた、縦隔や両側肺門上部に、67Gaの集積が亢進した結果の画像であるラムダサインや両側耳下腺、両側涙腺の左右対称性の集積亢進の結果の画像であるパンダサインはサルコイドーシス診断を支持する。 18F-FDG/PETでは病変に一致して集積増加を認めることが多いため、サルコイド病変部位の同定に有効な可能性がある。サルコイドーシスで観察されるFDG集積像は病変部における活性化マクロファージなどの炎症細胞浸潤を反映したものと考えられる。炎症細胞への18F-FDG集積機序はがん細胞とほぼ共通であり細胞膜のグルコーストランスポーターのうち、GLUT1やGLUT3の増加、ヘキソキナーゼの活性化によるとされている。筋サルコイドーシスでは全身の筋肉に結節が多発する傾向があり18F-FDG/PETでの所見はleopard-man、tiger-manと呼ばれることがある。サルコイドーシスの脊髄病変にも集積効果があり有用という報告もある。しかし頚椎症でも陽性を示すことがあり疾患特異性は低いと考えられる。 気管支鏡観察所見では粘膜発赤、網目状血管増生、黄白色小結節などが知られている。網目状血管増生はミクロアンギオパチーの所見という解釈もある。 TBLBにEBBを追加すると診断率が向上するという研究がある。 TBLBで4ないし5個の肺生検を行えば、診断率は40～90％である。 殆ど侵襲なしに終末細気管支、肺胞領域からの細胞、吸入粉塵、病原物質、液体成分を採取できる。サルコイドーシスのような、びまん性肺疾患の場合、BALは中葉から行われる。サルコイドーシスにおいては多くの場合、気管支肺胞洗浄液（BALF）中の総細胞数、リンパ球比率、CD4/CD8比が増加する。総細胞数やリンパ球比率の上昇は、種々のびまん性肺疾患で観察されるものの、CD4/CD8比の上昇が加わった場合はサルコイドーシスを疑う大きな根拠とされる。BALF中のCD4/CD8比が3.5以上に上昇すれば、サルコイドーシス診断の感度は52％、特異度は94％であり、CD4/CD8比が5.0では特異度97％となり生検しなくともサルコイドーシスと診断できるという報告がある。CD4/CD8比が4