セレコキシブ

セレコキシブ（Celecoxib, 日本における製品名：セレコックス）は、非ステロイド性消炎・鎮痛薬（英語: Non-steroidal anti-inflammatory Drugs：NSAIDs）であり、100mgと200mgの錠剤がある。セレコキシブは、COX-2を選択的に阻害することを目的にドラッグデザインされ、日本でCOX-2選択的阻害剤としてカテゴライズされている唯一の薬剤である。 商品名のセレコックスは、日本ではアステラス製薬が製造販売、ファイザーが販売提携を行っている。2020年6月に後発医薬品の発売が開始された。 COX-2選択的阻害薬は、消化管に対する高い安全性がよく知られたことではあるが、日本で調査したデータで、明確なエビデンスが得られた。 であった。 セレコキシブ群はロキソプロフェン群よりも、胃・十二指腸潰瘍の発現率が有意に低く（p＜0.0001、Cochran-Mantel-Haenszel検定）、プラセボ群と同程度（p＝0.7979、CMH検定）であった。 Sakamotoらは、これらのことから、セレコキシブは、ロキソプロフェンよりも胃・十二指腸潰瘍の発現率で有意に優れており、しかも忍容性に優れ、安全性に対して大きな懸念もなかった、と結論づけた。 日本においてセレコキシブは、2007年に関節リウマチ、変形性関節症、2009年に腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎の適応を取得した。また、2011年には急性疼痛として、手術後、外傷後、抜歯後の消炎・鎮痛の適応が承認された。日本以外の国では、強直性脊椎炎や月経困難症などの適応ももっている。セレコキシブは鎮痛効果を発揮しつつ、従来のNSAIDsで見られるような消化管への副作用を最小限に抑えることを目的としてドラッグデザインされたCOX-2選択的阻害薬である。 セレコキシブの日本国内における関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症の第III相試験結果、および肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎の国内一般臨床試験において、消炎・鎮痛効果で改善効果が認められた。 日本における副作用発現率は以下のとおりである。 消化性潰瘍のある患者は投与禁忌となっている。NSAIDsを服用中の患者においては、警告症状の有無にかかわらず中等度から重度の肝障害や消化管の副作用が発現する可能性がある。 セレコキシブは、本剤の成分に過敏症の既往のある患者には投与禁忌であることに加え、スルホンアミド部分を含むことから、スルホンアミドに対し過敏症の既往のある患者にも禁忌である。 セレコキシブは、主としてシトクロムP450（CYP）2C9を介して代謝される。CYP2D6の基質ではないが、CYP2D6の阻害作用を有するため、パロキセチンなど、CYP2D6で代謝される薬剤との併用により、併用薬の血漿中濃度が上昇し、併用薬の作用が増強する可能性があるため注意が必要である。また、他のNSAIDsと同様、セレコキシブは、一部のアンジオテンシンII受容体拮抗薬やヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と併用することで腎に対するリスクの上昇が考えられる。一方、多くの他のNSAIDsにあるニューキノロン系抗菌薬との相互作用は添付文書上記載はない。 妊娠末期には投与禁忌である。 妊娠中の投与に関する安全性は確立していないため、妊婦（妊娠末期以外）または妊娠している可能性のある場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。授乳中の場合には、授乳を避けさせる。 2004年にCOX-2阻害剤のロフェコキシブ（Vioxx）が市場から回収され、特にセレコキシブ等のCOX-2選択的NSAIDsをはじめとするNSAIDsの使用が心臓発作や脳卒中のリスクを増大させる懸念が高まった。時として致命的になる血栓塞栓性疾患のリスクを増大させ、投与期間とともにそのリスクが増大すると報告されている。アメリカでは、発売されている全てのNSAIDsで心血管系および消化管のリスクについてFDAは「黒枠警告」を義務付けている。 セレコキシブの心血管系リスクについては意見が分かれており、各臨床試験でさまざまな結果が出されている。 上記、APC、PreSAP、ADAPT試験は、いずれも中止された。 2005年に米国内科学会が発行しているAnnals of Internal Medicineで、COX-2阻害剤の循環器への影響は各剤で異なることが報告された。ロフェコキシブ等の他のCOX-2選択的阻害剤は、セレコキシブと比較して心筋梗塞の発症率が有意に高かった。2005年4月、FDAはデータを詳細に審査し、「どのNSAIDsでも心血管系リスクは共通して増大するであろう。」と結論づけた。無作為化試験に関する2006年に実施されたメタ解析では、COX-2阻害剤に関連する脳血管イベントについて検証が行われたが、非選択的NSAIDsやプラセボとの比較においてはリスクの有意性は示されなかった。 2006年には、セレコキシブと他のNSAIDsの心血管系リスクに関する2つのメタ解析研究が報告されている。1つは、過去に実施されたCOX-2阻害剤の全無作為化比較試験と他のNSAIDsの臨床試験における心血管系イベントの発生率を検討したもので、British Medical Journalに公表された。著者等は、セレコキシブを含む選択的NSAIDsおよび非選択的NSAIDsではリスクの大きな増大はないと結論づけた。セレコキシブでの心血管系リスクの増大は1日1回400 mgかそれ以上の用量に限り報告されている。もう1つのメタ解析はJAMAに公表され、無作為化試験ではなく観察研究が対象であったが（ほとんどが低用量）、セレコキシブとプラセボの比較では心血管系リスクの増大は認められなかった。 Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research （VIGOR）試験では、ロフェコキシブはナプロキセンとの比較でアテローム血栓性心血管系イベントが5倍増大すると発表された。Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study（CLASS）試験ではそのようなイベント発生率の増大は発表されなかったが、専門家の多くは、ロフェコキシブの長期服用に関連するリスクは薬理学的に3つの異なる機序においてセレコキシブにも当てはまると考えている。相対的に拮抗していない血小板由来のトロンボキサン（TXA2）の生成によるプロスタサイクリン（PGI2）阻害は、血栓リスクにつながることが示唆されている。COX-2が触媒となって血管内皮細胞からPGI2が産生され、血小板凝集抑制、血管平滑筋の増殖抑制、および血管拡張が生じる。これと相反し、血小板から生成されたTXA2は、不可逆的な血小板凝集、血管収縮、および平滑筋増殖作用により血管の恒常性を維持する。PGI2のバランスの失調によりTXA2の働きが強まり血栓症が助長される。さらに、COX-2選択的阻害剤では、血管収縮作用のあるTXA2は通常値であっても血管拡張作用を有するPGI2が著しく減少して血圧が上昇することがある。さらに、アテローム血栓性イベントを助長する第3の前提条件として、COX-2の発現増大は虚血プレコンディショニングの最終段階における循環器保護に重要な役割を果たす点があげられる。さまざまな意見があるため、処方医はセレコキシブを処方する際には注意を要することが求められており、現在、明確な治療の指標が示されるよう、合理的な治療計画がなされている。 ファイザーは、セレコキシブの実際の心血管系リスクをより明らかにするために、この目的で特別にデザインされたある大規模無作為化試験に資金援助することを同意した。クリーブランドクリニックを中心に実施されるこの試験には、ハイリスク患者20,000例の組み入れが予定されている。セレコキシブと非選択的NSAIDsであるナプロキセンおよびイブプロフェンの比較検討が行われる。患者は全員関節炎に罹患しているため、プラセボ群を置くことは倫理的に困難である。本試験は現在進行形であり、試験の完了は2014年5月以降と計画されている。最終的には、この臨床試験がセレコックスの心血管系リスクがナプロキセンやイブプロフェンよりも高いかどうかの答えを得る一助となるであろう。 腎において、プロスタグランジンは腎血流量や腎糸球体濾過率（GFR）の調節に関わっており、NSAIDs服用によるCOX阻害によるプロスタグランジンの産生抑制によって、腎血流量やGFRの低下、浮腫を招くことが知られている。腎保護作用のあるCOX-1を阻害しないCOX-2選択的阻害薬は従来のNSAIDsに比べ、腎への影響は小さいといわれてきた。しかし、近年、腎においてはCOX-2も構成型であることが明らかになってきたため、COX-2選択的阻害剤も従来のNSAIDsと有意差はない、という意見が定着しつつある。 37件の無作為化二重盲検比較試験のメタアナリシスにおいて、セレコキシブは、コントロールと比較して、腎関連イベント、高血圧、腎機能低下発現の相対リスクでやや優勢な結果が出されている。しかし、末梢の浮腫に関しては、同程度であることが示されている。 セレコキシブはCOX-2選択的阻害薬であり、主としてシクロオキシゲナーゼのこのアイソザイムを阻害し、プロスタグランジンの産生を阻害する。一方、非選択的NSAIDsは、COX-1とCOX-2の両方を阻害する。COX-1は従来、構成型の「ハウスキーピング」酵素と定義され、血小板で発現する唯一のアイソザイムであり、胃粘膜保護、腎臓のホメオダイナミクス、血小板血栓形成の役割に関わっている。一方、COX-2は、炎症に関与する細胞として広範囲に発現し、細菌リポ多糖、サイトカイン、成長因子、腫瘍促進因子などの刺激により増大する。セレコキシブはCOX-1と比較してCOX-2阻害の選択性がおよそ10～20倍も高く、スルホンアミド基がCOX-2の親水性のサイドポケットに結合する。以上のことから、理論的には、セレコキシブなどのCOX-2阻害剤は、この選択性によって炎症や疼痛を軽減させるのみならず、非選択的NSAIDsに共通してみられる消化管の有害事象（消化性潰瘍等）が最小限に抑えられる。 セレコキシブはCOX-1に影響することなくCOX-2を阻害する。COX-1は、プロスタグランジンの合成や血栓形成に関与しているが、COX-2はプロスタグランジンの合成のみに関与する。そのため、COX-2を阻害したとしてもトロンボキサン（TXA2）には影響がなくプロスタグランジンの合成のみが阻害され、非選択的NSAIDsのように心保護作用は発揮されない。 セレコキシブの合成は、1997年にサールリサーチ・アンド・ディベロップメント社の研究チームにより初めて報告された。セレコキシブの合成法は、以下のとおりである。まず、強塩基のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを触媒としたアセトフェノンとN-（トリフルオロアセチル）イミダゾールのクライゼン縮合反応により1,3-ジカルボニル付加体を生成する。続いて、得られた付加体と（4-スルファモイルアフェニル）ヒドラジンの縮合により、1,5-ジアリルピラゾール部位が合成される。 サール社の研究グループは、COX-2を十分に阻害するには適切に置換された2つの芳香環が中心環付近に位置していなければならないことを発見した。セレコキシブの構造活性相関を推定するにあたり1,5-ジアリルピラゾール部分にさまざまな修飾を施すことが可能である。ピラゾール1位にあるパラ-スルファモイルフェニル基は、パラ-メトキシフェニル基よりもCOX-2を選択的に阻害することが分かった（Compound［化合物］1-3を参照）。さらに、COX-2を阻害するには4-（メチルスルフォニル）フェニル基か4-スルファモイルフェニル基が必要なことも知られている（Compound 2-4を参照）。例えば、これらのいずれかを–SO2NHCH3置換基に置きかえると、非常に高い50%阻害濃度が認められ、COX-2の阻害活性は減少する（Compound 5を参照）。また、トリフルオロメチル基やジフルオロメチル基が、ピラゾール3位に導入された場合、フルオロメチル基やメチル基よりも優れた選択性と阻害力を発揮する（Compound 6、7、8、9を参照）。 ピラゾールの4位は立体障害により大きく影響を受ける。すなわち、置換基のかさ高さが増大するほど阻害能は減少する。例えば、R1基の大きさをメチル基からプロピル基にまで徐々に拡大した場合、エチル基以上の大きさの置換基を有するとCOX-2阻害力が減少した（Compound 12、13、14を参照）。さらに、この位置にハロゲン原子を組み込むことでCOX-2阻害力が非常に大きくなる（Compound 15、16を参照）。ピラゾールの5位には芳香環が必要であることが知られているが、その柔軟性により、どういった修飾の組み合わせにより最大の阻害能と選択性が得られるかは不明であるため、この置換基の最適化は困難である。メタ部位（3-置換）と比較してパラ部位（4-置換）やオーソ部位（2-置換）での置換は力価が高くなることがわかっている（Compound 17、18、19を参照）。 これらの位置に-CN等の電子吸引基を有する場合は、COX-1およびCOX-2の阻害力が弱い。また、メトキシル等の電子供与基はCOX-1およびCOX-2のいずれも強力に阻害してしまうため、COX-2選択的阻害剤としては不十分である（Compound 20、21を参照）。パラ-メトキシ基の強力なCOX-1阻害力はα位でハロゲン原子を置換することにより軽減することができる。例えば、3-フルオロ基や3-クロロ基の導入によりCOX-1阻害作用がそれぞれ43倍および33倍減少する（Compound 22、23を参照）。5位の芳香環のパラ置換基により創出される立体障害を考慮することが必要である。パラ位のメチル化および4-エチル化によるCOX-2阻害力を考えた場合、メチル化した場合は50%阻害濃度が0.040μMでCOX-2を阻害することができるが、一方エチル化した場合では0.86μMであり、これはパラメチル置換基の阻害力が少なくとも20倍高いことを意味している（Compound 10、11を参照）。 Compound 10がセレコキシブである。COX-2の阻害にはピラゾール環の1位に4-スルファモイルフェニル基が必要であり、また、ピラゾール環5位の4-メチルフェニル基は阻害力を最大にするうえでの立体障害が低い一方、3位のトリフルオロメチルグループはより優れた選択性と阻害力を有する。セレコキシブの選択性を説明するには、薬物分子とCOX-1およびCOX-2酵素の結合差の自由エネルギーを解析しなければならない。構造の最適化は、シクロオキシゲナーゼの523番目のサイドポケット部位（COX-1ではイソロイシン、COX-2ではバリン）への結合が重要であることを見出した。この（523番目のアミノ酸の）変異は、セレコキシブ‐COX-1複合体を不安定化するようなスルホンアミド基の酸素とイソロイシンのメチル基の間の立体障害を作り出すことにより、COX-２選択性に寄与することが明らかとなった。従って、COX-2選択的阻害剤は非選択的NSAIDsよりも立体構造がかさ高いと考えるのが妥当である。 セレコキシブは、G.D.サール社が開発し、セレブレックスの製品名でモンサント社（サール社の親会社）とファイザーが共同販売した。モンサント社はファルマシア社と合併し、ファイザーがファルマシア社から医療研究部門を買収したことで、権利はファイザーに移行した。 セレコキシブは、2004年にサール社（後にファイザー）の勝訴で解決した大きな特許紛争の争点であった。ロチェスター大学とG.D.サール社（358 F.3d 916、Fed. Cir. 2004）の裁判で、ロチェスター大学は米国特許 No