オンコリスバイオファーマ株式会社
有価証券報告書－第18期(令和3年1月1日－令和3年12月31日)

３【事業の内容】当社は創薬バイオベンチャー企業として研究開発先行型の事業を展開しており、独自性の高いウイルス遺伝子改変がん治療薬、重症感染症治療薬及びがん検査薬などの開発と事業化を推進しています。特に、がんのウイルス療法テロメライシン、次世代テロメライシンOBP-702、がんの早期発見・再発予測を行うテロメスキャンを揃え、がんの発見から治療までを網羅する「がん領域」と、コロナウイルス感染症治療薬OBP-2011を中心とした「重症感染症領域」でパイプラインを構築し、さらにこれまでHIV感染症治療薬として開発してきたOBP-601を神経難病治療薬として開発しており、「ウイルス創薬企業」として成長を目指しています。今後は、各パイプラインの製薬企業へのライセンス活動を推進して商業化を早め、さらに新規パイプラインの創製にも取り組んでゆく方針です。「オンコリスなしでは医療現場が、ひいては患者様が困る」そういう存在感ある創薬を展開することを基本方針とし、いち早く医療現場の課題解決に貢献してゆきたいと考えています。なお、当社は、創薬プランを開発し、その製造、前臨床試験及び臨床試験をアウトソーシングするファブレス経営による医薬品開発を行い、開発期間の短縮化・開発経費の最適化を図っています。当社の事業系統図は以下の通りです。また、当社は従来「医薬品事業」、「検査事業」の２つを報告セグメントとしておりましたが、当社売上高の99％以上が医薬品事業により構成されており、今後も継続が見込まれることから、当事業年度より業績管理の方法を変更し、「創薬事業」の単一セグメントへ変更いたしました。このためセグメント別の記載を省略しております。［事業系統図］(1)主要なパイプライン当社は、ウイルス遺伝子改変技術を活用した新規がん治療薬、新規がん検査薬、さらに感染症領域の新たな治療薬の開発を行い、がんや重症感染症領域の医療ニーズ充足に貢献することを目指しています。特にがん領域では、がんのウイルス療法テロメライシンの開発を進めると共に、がんの超早期発見または予後検査を行う新しい検査薬のテロメスキャンを揃えることで、がんの早期発見・初期のがん局所治療・予後検査・転移がん治療を網羅するパイプラインを構築しています。①がんのウイルス療法テロメライシン(OBP-301)テロメライシンは、５型のアデノウイルス[*１]を遺伝子改変した腫瘍溶解ウイルスです。５型のアデノウイルスは風邪の症状を引き起こすもので、自然界にも存在します。テロメライシンは、細胞の寿命を決定づけるテロメラーゼの活性が高いがん細胞で特異的に増殖することによって、がん細胞を破壊します。一方、がん細胞と比較してテロメラーゼ活性が低い正常な細胞の中では、増殖能力が極めて低いため、臨床的な安全性を保つことが期待されています。また、用法としては局所療法が中心となるため、体の負担も少なく、放射線治療や免疫チェックポイント阻害剤などとの併用により、さらに強力な抗腫瘍活性が導き出せることも明らかになっています。さらに局所注射した部位以外でのがんの縮小効果が示唆されており、がん免疫療法等との併用効果が期待されています。これまで嘔吐・脱毛・造血器障害などの重篤な副作用は報告されていないことから患者様のQOL(QualityofLife)の向上が期待されます。ａ)対象疾患食道がんなどの固形がんを対象にします。ｂ)技術導入の概況テロメライシンは、2006年10月に日本国内の特許(特許第3867968号)を、2012年４月に米国での特許(米国特許第8163892号)を取得したのをはじめ、欧州14か国を含む世界24か国での特許取得が完了しています。日本の特許は、当社と関西ティー・エル・オー株式会社の共有、海外指定国における特許及び特許出願は当社単独で保有しています。(特許取得済みの国)日本・米国・欧州(14か国)・南アフリカ・シンガポール・ニュージーランド・オーストラリア・中国・香港・韓国・カナダｃ)アライアンスの状況2008年３月にMedigenBiotechnologyCorp.(台湾)と戦略的アライアンス契約を締結しました。また、2019年４月に中外製薬と日本・台湾における開発・製造・販売に関する再許諾権付き独占的ライセンス及び日本・台湾・中国・香港・マカオを除く全世界における開発・製造・販売に関する独占的オプション契約を締結しましたが、2021年12月に同ライセンスの解消契約を締結しました。なお、2016年11月に江蘇恒瑞医薬股份有限公司（中国以下「ハンルイ社」）と中国・香港・マカオでの研究・開発・製造・販売権に関するライセンス契約を締結しましたが、2020年６月に契約を合意解消しました。ｄ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。なお、食道がんへの開発に対して、2019年４月に日本国内において厚生労働省より先駆け審査指定制度の対象品目に指定されております。また、2020年６月に米国においてオーファンドラッグ（希少疾患治療薬）の指定を食品医薬品局（FDA：FoodandDrugAdministration）から受けております。ｅ)製造体制当社は本剤を自社製造しておらず、他の製造会社に委託して製造しております。ｆ)販売体制大手製薬企業等へライセンスを導出し、導出先が販売する予定です。＜テロメライシンの構造＞テロメライシンは、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)遺伝子プロモーターをアデノウイルス５型遺伝子のE1領域[*２]に組み込み、さらに同領域にIRES配列[*３]を導入することによってがん細胞内での複製効率を高めたがん細胞で特異的に増殖する腫瘍溶解ウイルスです。テロメライシンのDNA構造は以下の通りです。②新型コロナウイルス感染症治療薬OBP-2011OBP-2011は、新型コロナウイルス感染症の原因ウイルスであるSARS-CoV-2を強く阻害する新規メカニズムを持った治療薬として開発を行っています。これまでに行われた前臨床試験の結果から、経口投与が可能であることが確認され、探索的毒性試験や探索的遺伝毒性試験においても問題となるような検査の異常は認められていません。また、アルファ株・ベータ株・ガンマ株・デルタ株・オミクロン株などの変異型コロナウイルス株に対しても、野生型と同等の活性を示すことが細胞培養系の実験で確認されています。今後もさらに前臨床試験とGMP製造を進め、早期臨床入りを目指してゆきます。ａ)対象疾患新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を対象としています。ｂ)技術導入の概況当社は、2020年６月に鹿児島大学と抗SARS-CoV-2薬の特許譲受に関する契約を締結しました。ｃ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。ｄ)製造体制当社は、本剤を自社製造しておらず、他の製造会社に委託して製造する予定です。ｅ)販売体制大手製薬企業等へライセンスを導出し、導出先が販売を行う予定です。③核酸系逆転写酵素阻害剤OBP-601(Censavudine)OBP-601(censavudine)は、神経変性疾患への応用が新たに期待される核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）です。レトロトランスポゾン[*４]というヒトの遺伝子がRNAからDNAに逆転写されて、DNAの様々な場所に入り込んでしまうことで神経組織の炎症反応が起こり、その結果、筋萎縮性側索硬化症（以下「ALS」）などの神経変性疾患を引き起こされることが近年明らかになりました。OBP-601は、このRNAからDNAへの逆転写を司る酵素を抑制する作用を有しており、これまでにない新しい作用機序をもった神経変性疾患の治療薬になることが期待されています。ａ)対象疾患PSP（進行性核上性麻痺）、ALS（筋萎縮性側索硬化症）、FTD（前頭側頭型認知症）などの神経変性疾患を対象にします。ｂ)技術導入の概況当社は、OBP-601(censavudine)の特許を出願・保有するYale大学(米国)と独占的ライセンス導入契約を2006年６月に締結しています。また、神経変性疾患治療薬の開発を目的に設立されたTransposon社と、2020年６月に全世界における再許諾権付き独占的ライセンス導出契約を締結しました。今後の開発は、Transposon社が全額費用負担し、欧米を中心に実施します。ｃ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。ｄ)製造体制当社は本剤を自社製造しておらず、製造はライセンス導出先のTransposon社が行います。ｅ)販売体制Transposon社が第三者である大手製薬企業等へOBP-601のライセンスを再許諾した場合、ライセンス再許諾先が販売を行います。＜OBP-601(Censavudine)の作用メカニズム＞④次世代テロメライシンOBP-702OBP-702は、テロメライシンに強力ながん抑制遺伝子p53を搭載した次世代テロメライシンです。p53遺伝子[*５]の欠失または変異によって細胞ががん化する割合は、がん全体の30～40％になると報告されています。OBP-702はがん細胞に投与されると、ウイルス自体ががん細胞のテロメラーゼ活性を介して増殖し、がん細胞を破壊するのに加え、同時にp53蛋白をがん細胞の中で生成させることにより、更に強力にがん細胞をアポトーシスさせる機能を有しています。これまでの非臨床試験の結果では、テロメライシンと比較し、抗がん活性が約10倍～30倍高いことが示唆され、免疫チェックポイント阻害剤との併用効果が示されています。今後、既存の治療法に抵抗を示すがんや、テロメライシンで効果が得られにくかったがん種等、アンメット・メディカル・ニーズを充足させる治療薬を目指して開発してゆきます。ａ)対象疾患膵臓がんなどの各種固形がんを対象にします。ｂ)技術導入の概況当社は、2015年に次世代テロメライシンOBP-702をパイプラインに加えています。ｃ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。ｄ)製造体制当社は、本剤を自社製造しておらず、他の製造会社に委託して製造する予定です。ｅ)販売体制大手製薬企業等へライセンスを導出し、導出先が販売する予定です。＜次世代テロメライシンOBP-702の構造＞⑤検査薬テロメスキャン（OBP-401）テロメスキャンは、がん細胞内で特異的に増殖し、緑の蛍光色を発するタンパク質(GFP)を産生させてがん細胞を特異的に発光させる機能を持った遺伝子改変アデノウイルスです。５型のアデノウイルスの基本構造を持ったテロメライシンにクラゲの発光遺伝子を組み入れ、がん細胞や炎症性細胞などのテロメラーゼ陽性細胞で特異的に蛍光発光させる検査用ウイルスです。＜テロメスキャンの構造模式図＞テロメスキャンを用いた検査プラットフォームは、これまでの技術では検出が困難であった血液中の微量な生きたままのがん細胞(CTC：CirculatingTumorCell)の検出を可能とし、幅広いがん種での体外検査による予後予測・がん遺伝子検査・超早期発見などへの応用を目指して開発を進めています。特に、肺がん等でがんの組織生検を行うことなく、血液採取でがん患者様に適したがん治療の選択肢を増やすことを目指しており、医療現場での高品質な検査への応用が期待されています。ａ)技術導入の概況テロメスキャン(OBP-401)は、テロメライシンと同様に発明者及び関西ティー・エル・オー株式会社から「特許を受ける権利」や「特許権」を正当に譲り受け、事業化が推進できる体制を築いています。今後、AIを用いた検査系の立ち上げを行い、検査感度・精度及びスループットの向上を目指してゆきます。テロメスキャンF35(OBP-1101)は医薬基盤研究所より2011年４月28日付で世界における独占実施権を獲得しています。ｂ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。ｃ)アライアンスの状況2015年11月にペンシルベニア大学の研究成果商業化を目的に設立されたLiquidBiotechUSAInc.（米国、以下「LiquidBiotech社」）との間で、北米エリアでの独占使用権を付与するライセンス契約を締結しましたが、2021年12月に同契約を解消しました。ｄ)製造体制当社は、兵庫県神戸市の神戸リサーチラボにおいて、自社製造体制を構築しています。また、必要に応じて他社に委託して製造する予定です。ｅ)販売体制国内外の検査会社等への遺伝子改変ウイルスを用いたがん検査薬の実施権の許諾と、研究機関や製薬企業へのがん検査及び検査薬販売が主体となります。将来は、検査キットを検査会社や医療機関に提供してゆきます。⑥HDAC阻害剤OBP-801OBP-801はヒストン脱アセチル化酵素(HistoneDeacetylase：HDAC)阻害剤[*６]です。OBP-801は、正常細胞のがん化に強く関係しているHDACという酵素の活性を阻害することで、がん細胞の増殖抑制や細胞死などを誘導する効果を示すことを期待して開発されていました。しかし、米国での各種固形がんを対象にしたPhase１臨床試験で用量制限毒性が生じたため新規患者様の組込みを中断しています。現在、眼科領域への応用が試みられています。ａ)対象疾患眼科疾患領域への応用ｂ)技術導入の概況当社は、2009年10月にアステラス製薬株式会社よりOBP-801に関する独占実施権を獲得しています。ｃ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。ｄ)製造体制当社は本剤を自社製造しておらず、他社に委託して製造しております。ｅ)販売体制将来的に大手製薬企業等へライセンスを導出し、導出先が販売を行います。〔主要なパイプラインにかかる用語解説〕[*１]アデノウイルスアデノウイルスは、正二十面体構造の二本鎖DNAウイルスで、ヒトの場合は気道に感染し、のどの腫れなどのいわゆる風邪の症状を起こします。アデノウイルスには、１型から51型まで51の血清型があり、ヒトアデノウイルス５型は小児の上気道感染症の原因となるウイルスで、36kbの２本鎖直線状のDNAゲノムを有しています。組換えDNA実験ではアデノウイルス５型がよく使われます。この属のウイルスは深刻な疾患の原因とはならず、サイズの大きな遺伝子を組み込むことができることから、遺伝子治療に応用されてきました。[*２]E1領域ヒトアデノウイルスゲノムは、5'逆方向末端反復配列(ITR)、パッケージングシグナル(ψ)、初期遺伝子領域E1A及びE1BからなるE1、E2、E3、E4、後期遺伝子領域L1～L5、及び3’ITRを含みます。E1及びE4は調節タンパク質を含み、E2は複製に必要なタンパク質をコードし、L領域はウイルスの構造タンパク質をコードします。E1A及びE1B遺伝子は、ウイルスの増殖に必須な初期遺伝子です。[*３]IRES配列IRES(InternalRibosomeEntrySite)と呼ばれる遺伝子配列は、一本のメッセンジャーRNAの途中から翻訳を開始させることができる配列です。このため複数の遺伝子を含むベクターに組み込んで使われています。[*４]レトロトランスポゾンヒトゲノムの約40%を占めており、逆転写酵素などの作用によってレトロトランスポゾンの複製が行われ、遺伝子内にランダムに転移が起きます。その結果、遺伝子の突然変異が起こりやすくなり、様々な病気が発生すると考えられています。このレトロトランスポゾンがランダムに複数コピーされてくると、様々な反応によりインターフェロンが産生され、神経細胞を傷つけることによりALSなどの神経変性疾患が発生すると考えられています。[*５]p53遺伝子がん抑制遺伝子の中でも代表的な遺伝子の１つであり、「細胞分裂の停止により、破損した遺伝子が修復するための時間稼ぎ」と「変異した遺伝子を持つ細胞の分裂を、強制的に阻止させる細胞死の発動」の役割を担っています。そのため、p53遺伝子は、ゲノム（遺伝子）の守護神という別名を持っています。[*６]ヒストン脱アセチル化酵素(HistoneDeacetylase;HDAC)阻害剤染色体を構成するタンパク質を脱アセチル化することで染色体構造を緊密にし、遺伝子の発現を抑制する酵素を阻害する薬の総称です。