ブライトパス・バイオ株式会社
有価証券報告書－第19期(令和3年4月1日－令和4年3月31日)

３【事業の内容】当社は、新規の「がん免疫治療薬」の開発に領域を定める、探索研究から早期臨床試験段階にある複数のパイプラインを有する創薬ベンチャーです。事業モデル、技術の特徴は以下のとおりであります。(1)事業モデル当社の事業モデルは、新規がん免疫治療薬を自社創製もしくは導入し、探索研究から早期臨床試験までを手掛け、国内外の製薬会社に開発製造販売権をライセンスアウトし、ライセンス先からライセンス収入を得るものです。医薬品開発は上市までに一般的に10年以上かかり、投資回収までが長く、開発後期段階になるほど要する資金が大きくなるため、ベンチャーで創薬を事業として成立させるためには、開発投資を早期に回収できる仕組みが必要ですが、医薬品産業においては大手製薬企業が開発途上にあるベンチャーが創製するシーズをライセンスインする取引が豊富に行われています。現在は承認薬に至ったシーズのうち、ベンチャーが創製するシーズの数が、従来の大手製薬企業のそれを上回るようになっています。この事業モデルでは、上市前の開発段階で、ライセンス先製薬企業から開発進捗に応じたライセンス関連収入（ライセンス契約締結時の一時金、その後開発進捗に応じて設定したマイルストンを達成する毎に得られる開発マイルストン収入、上市後は製品売上高の一定割合を得る販売ロイヤリティ収入等）を得ることを目指します。ライセンス後もライセンス先企業と共同開発し、開発費の貢献に合わせて将来の利益を按分したり、ライセンス先から開発協力金を得て開発を主導する等、色々な形態があります。当社は、様々な開発ステージにあるパイプライン（医薬品候補）の開発を同時並行で進めることにより、投資早期回収と黒字転換後の継続的な収入の実現を図ります。(2)開発中のがん免疫治療薬の特徴がん免疫治療薬の開発では、動かなくなってしまったがん免疫を再び動くようにすること、いったん動いたがん免疫が、任務を終えた後に「元に戻る」仕組みによってブレーキをかけられるのを防ぎ、持続させることが、創薬のターゲットとなります。これに成功すればがんを治療できることは、2018年にノーベル賞を受賞したPD-1という免疫チェックポイント（免疫のブレーキ）を阻害する抗体が、がん治療に革新をもたらしたことによって、立証されてきました。今を生きる私たちは、この治療の革新の恩恵を受ける途上にあり、がんの個別性や免疫応答の多様性にどう対応していくか、未解明の領域がたくさん残されていると考えています。がん免疫にがんの目印を与えるがんワクチン、T細胞というがん免疫そのものを大量に外から投入する細胞医薬、PD-1以外にもいくつもある「免疫が元に戻る仕組み」を一定期間止める抗体医薬、これらが当社の開発している薬です。がんの克服を目指す人に、新たな治療選択肢を提供するために、これからも研究活動を推進してまいります。(3)開発パイプライン当社が優先して進めることを決めたパイプラインは以下のとおりです。このほか、次世代パイプラインの構築を目的として複数の探索・非臨床試験研究を実施しております。細胞医薬iPS細胞由来再生NKT細胞療法（iPS-NKT）iPS-NKTは、iPS細胞から分化誘導したNKT細胞*1をがん治療に用いる新規の他家細胞医薬です。多面的な抗腫瘍効果を持つものの血中に僅かしか存在しないため細胞医薬へは適用困難と考えられていたNKT細胞が、iPS細胞技術によって、ドナー健常人の血液由来のiPSマスターセルバンクから大量かつ均質に製造可能になりました。2020年６月より、世界でも初となるiPS細胞由来再生NKT細胞療法の医師主導治験が、頭頸部がんを対象として国立大学法人千葉大学医学部附属病院で進められています。当社は2018年に、理化学研究所が進める本開発プロジェクトに参画し、共同研究を進めており、iPS-NKTの独占的開発製造販売ライセンスの導入オプション権を有しています。本治験は順調に進んでおり、当社は本治験を支援するとともに、次相企業治験を見据えた製造工程改良を進めています。iPS-NKTを幅広いがん種・地域へ展開するためのプラットフォームの構築を目指しており、その構成要素となるのが、iPS由来NKT細胞の活動領域を広範かつ排他的に保護する「特許」（日米欧で登録済み）、本治験によって臨床上の安全性と一定の有効性の示唆が期待される「iPSマスターセルバンク」及び現在工程改良に取り組んでいるマスターセルバンクからNKT細胞への「分化誘導法」の３つです。このプラットフォームにキメラ抗原受容体(CAR)導入等の遺伝子改変技術を組み合わせることによって、新たな遺伝子改変iPS-NKT細胞医薬への展開も可能になります。HER2CAR-T細胞療法（BP2301）BP2301は、さまざまな固形がんで高発現するHER2を標的抗原とするキメラ抗原受容体遺伝子導入Ｔ細胞（CAR-T細胞）療法*2であり、2023年３月期の第１四半期にHER2陽性の再発・進行骨・軟部肉腫及び婦人科悪性腫瘍を対象に、第Ⅰ相医師主導治験が開始されます。数年間を予定する本治験で臨床上の安全性及び薬効が示唆された後は、企業治験となる第Ⅱ相臨床試験へ進みます。これまで血液がんを標的とするCAR-T細胞療法は70-90％の奏効率に至ることもあり、優れた臨床効果をもってグローバルで承認されてきました。HER2を標的とするBP2301は、より多くの患者がいる固形がんへとCAR-T細胞療法の適用を拡げる可能性をもっています。しかし、固形がんへの展開には、がん免疫に抑制がかかる腫瘍微小環境においてCAR-T細胞が疲弊し十分に機能を発揮できないという課題がありました。この課題を解決するために、BP2301では、体内での優れた複製能と長期生存能を特徴とし、それによって腫瘍微小環境における疲弊抵抗性と持続的抗腫瘍効果が期待される幹細胞様免疫記憶型（ステムセル・メモリー・フェノタイプ）細胞を多く含むCAR-T細胞を用います。これは、国立大学法人信州大学の中沢洋三教授の非ウイルス遺伝子導入法に基づき、中沢教授及び同大学柳生茂希教授と新規の細胞培養法を共同開発したことによって可能になりました。抗体医薬抗CD73抗体（BP1200）、抗CD39抗体（BP1202）、抗TIM-3抗体（BP1210）について、「先行開発品と機能的に差別化された抗体の取得」を目指して開発を進めてきました。現在では複数のターゲットに対して先行品と差別化されたリード抗体を有し、担がんマウスモデルでの有効性を確認し、非臨床コンセプト証明に至っています。今後はこれらの非臨床試験を進めるとともに、まだ非臨床コンセプト証明に至っていない抗体をその段階へ到達させます。また、これらの１つの標的抗原に対する抗体を基に、免疫抑制性の腫瘍微小環境でより高い抗腫瘍免疫を発揮させることを目的として、２つの標的抗原に対する二重特異性を付与したバイスペシフィック抗体を作製し、付加価値を高めていく展開を想定しています。他社先行抗体とスペックにおいて差別化されたシングル標的抗体の抗CD39抗体（BP1202）、抗TIM-3抗体（BP1210）に、BP1210開発過程において樹立した二重特異性抗体化技術を掛け合わせることにより、抗CD39×抗TIM-3二重特異性抗体（BP1212）を創出しました。がんワクチン免疫チェックポイント抗体連結個別化ネオアンチゲン・ワクチン（BP1209）BP1209は、腫瘍特異的で高い免疫原性を持つネオアンチゲンを標的にした抗腫瘍免疫を、患者一人ひとりに対応して惹起するのに最適化された、完全個別化ネオアンチゲン・ワクチン*3・プラットフォームです。これまで開発を進めてきたBP1101のモダリティ（医薬品形態）はペプチドワクチンであるのに対し、BP1209は免疫チェックポイント抗体とネオアンチゲン・ペプチドの複合体ワクチンです。BP1101に免疫チェックポイント抗体への結合が可能となる当社オリジナルのリンカー技術を付加し、免疫チェックポイント抗体がワクチン抗原を樹状細胞へ送達するとともに、ワクチンによる腫瘍特異的T細胞誘導を促進する、新規の薬効メカニズムを織り込みました。抗腫瘍免疫を指令する樹状細胞に効率よくワクチン抗原を送達することによって、腫瘍抗原を標的とする細胞性免疫をBP1101よりもはるかに強力に惹起させることを、担癌マウスモデルで証明しました。今後、個別化ネオアンチゲン・ワクチン開発は、BP1209のフォーマットに絞って、臨床応用に向けて準備を進めていきます。がんペプチドワクチン(GRN-1201)GRN-1201は、欧米人に多いHLA-A2型の共通抗原ペプチド４種で構成される、米国や欧州を始めとするグローバル展開を想定したがんペプチドワクチンです。米国で、非小細胞肺がんの一次治療患者を対象に、免疫チェックポイント阻害抗体ペムブロリズマブとの併用による第Ⅱ相臨床試験を実施してきました。一定の症例数で中間評価を行い、併用療法の安全性とペムブロリズマブ単剤を上回ることが期待される臨床効果が示唆されたら、そのままライセンスアウトに移行する計画でした。しかし、新型コロナウイルス感染症の拡大によって、米国で実施する臨床試験は、特に当事業年度後半から症例登録において影響を受けており、想定よりも長い試験期間がかかりました。この間に、同対象疾患における標準治療も免疫チェックポイント抗体と化学療法剤の併用療法が大いにシェアを占めるように変遷し、症例登録競争はますます激しくなる見通しです。一方で、オープンラベル*4の臨床試験で、かつこれまで長期間かかっていることにより、本試験の主要評価項目であるORR*5（ObjectiveResponseRate:奏効率）の妥当性や、より長期的な指標となるPFS*6（ProgressionFreeSurvival:無増悪生存期間）やOS*7（OverallSurvival:全生存期間）といった本来がんワクチンが存在感を示すことができる臨床データも見えてきました。1.GRN-1201の米国第Ⅱ相臨床試験の早期中止の決定当社は、2022年５月12日開催の取締役会で、米国で実施してきたGRN-1201の非小細胞肺がんを対象とする免疫チェックポイント抗PD-1抗体併用第Ⅱ相臨床試験（以下、「本試験」）を計画より早く切り上げることを決議しました。本試験は64例の症例登録を計画しておりました。しかし、2020年以降、新型コロナウイルス感染症の世界的大流行が深刻化すると、医療機関における急性期医療・感染症外来への医療資源のシフト、患者側の受診抑制等が起こり、多くの臨床試験が滞りました。加えて、時間の経過とともに、試験開始当初は現在の治験対象（非小細胞肺がんで、50%以上のがん細胞でPD-L1が発現する患者:約2割と推定される）では抗PD-1抗体のぺムブロリズマブ単剤投与が標準療法であったのに対し、現時点ではぺムブロリズマブと化学療法剤の併用が標準療法に加わり、むしろ主流を占めるようになりました。その結果、患者登録が当初計画に比べてかなりの遅れが生じており、2022年5月時点で、本試験の累計登録症例数は20例にとどまり、当初計画の約3割に過ぎない状況となっております。一方で、本試験が長期に渡ったことから、オープンラベル試験として臨床成績がタイムリーに得られる中で、当初設計した試験プロトコルでは、本剤の適切な評価が難しいことが徐々に明らかになってきました。・主要評価項目であるORRでは、ペムブロリズマブ単剤と同程度であるが、臨床効果を見るのにより適切なPFSやOSではペムブロリズマブ単剤を上回ることが示唆されること・奏功例*8以外でも、総合効果*9で安定(SD:StableDisease)*10と評価された３例はいずれも生存期間が70週以上に達しており、臨床効果の持続傾向が示唆されること以上より、主要評価項目としては、ORRではなく、OSまたはPFSが適切と考えられます。また、現在の治験対象患者の標準治療において、投与適格者をPD-L1発現率50%以上に限定しない化学療法剤併用が主流になってきている中で、もはやGRN-1201においてもこれに限定する必要はなくなってきています。以上より、開発方針としては、このまま現在の治験対象と試験プロトコルで継続するよりも、評価項目、適格要件を再検討して、仕切り直す方が適切と判断しました。2．その他、見直しを行ったパイプライン群新型コロナウイルス感染症の世界的流行の長期化による臨床試験の停滞はその後の開発に爪跡を残しています。開発領域によっては、その間に発表された先行開発品の臨床試験成績がどれも振るわず、その特定の標的や作用メカニズムに依拠する創薬の可能性そのものに疑義が生じるようになったものもあります。さらに、開発投資が先行する創薬バイオベンチャーにとって重要な意味をなす資金調達環境が、特に2021年後半からグローバルで悪化しています。当社は、かかる環境に適合するために、優先して資金を投入し開発を進めるパイプラインの順位付けを見直し、整理を行いました。・TLR9アゴニストLNP製剤（BP1401）強い免疫抑制下にある腫瘍（腫瘍微小環境）を、多くの免疫細胞が浸潤し抗腫瘍免疫が活性化している環境へと変えること、いわゆる“ColdTumor”を“HotTumor”へと変えることをコンセプトとするTLR9アゴニスト製剤は、臨床開発段階にある先行品が数多くありました。それらはすべて、腫瘍にいるTLR9発現樹状細胞(pDC)に送達されるよう、腫瘍に直接投与する腫瘍局所投与を投与経路としています。BP1401は「薬効が示され承認へと向かう先行開発品を、腫瘍への集積の問題があるため少し薬効は落ちるかもしれないものの利便性が高い全身投与（静脈投与経路）が可能なLNP(脂質ナノパーティクル)製剤をもって置き換える」ことを開発コンセプトとして、2019年末から国立大学法人大阪大学の青枝大貴特任准教授らのもつ技術を導入して開発に取り組んできました。これまでの大阪大学との共同研究で、担がんマウスモデルにおいて腫瘍局所投与に遜色ない腫瘍縮小効果を確認し、LNP製剤の安定性においても確認に成功しております。しかし、2020年から2021年にかけて発表された腫瘍局所投与の先行臨床開発品の臨床試験成績が総じて不振で、有望な早期臨床試験結果をもって次相臨床試験へと進んでいるものがなくなってしまい、もはや当初想定した開発コンセプトが成立しなくなりました。TLR9アゴニストを用いた創薬の難しさが浮き彫りとなった現在、パイプラインに開発資金投入の優先順位を付けるのであれば、BP1401については下げざるを得ないと判断し、パイプライン表からは外すことに致しました。・抗HLA-DR抗体（BP1206）、抗PVR抗体（BP1211）標的分子の作用機序の複雑さから、抗体による阻害効果が他の免疫調整機構と免疫細胞へ影響が出ることと、その解決に時間を要することが開発を進めるにしたがって分かってきました。よって、CD73(BP1200)、CD39(BP1202)やTIM-3(BP1210)といった臨床上の有用性の解明が進んでいる標的分子に対する抗体開発を優先し、BP1206とBP1211に関してもパイプライン表から外すことに致しました。(4)許認可、免許及び登録等の状況について①許認可、免許及び登録、行政指導等医薬品開発は、各国の医薬品の開発及び当局への申請等に関する法律、日本では「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」（略称：薬機法、2014年11月25日施行、「薬事法」から改称）、米国では「連邦食品・医薬品・化粧品法（FederalFood,Drug,andCosmeticAct）及びその関連する法令」、上記の他、日本及び米国を含め各国における当局の省令やガイダンス、ならびに安全性に関する非臨床試験の実施基準（GLP；GoodLaboratoryPractice)、臨床試験の実施基準（GCP；GoodClinicalPractice)、製造管理及び品質管理規則（GMP；GoodManufacturingPractice)の下で進めております。②知的財産権の状況知的財産は、個別のペプチドの物質特許を押さえ、その上で複数ペプチド投与を前提とするためその組み合わせの臨床上の有用性を、実際の臨床試験のデータを実施例として特許化する２層構造が骨格となります。なお、GRN-1201については、物質特許を含め当社が特許を有しております。＜主要な特許の状況＞発明の名称特許登録番号出願国（登録国）権利者上皮細胞増殖因子受容体（EGFR）由来ペプチド4579836日本当社7655751米国2554195カナダ腫瘍抗原4035845日本当社4624377日本CD4陽性Ｔ細胞に認識されるペプチド4443202日本当社副甲状腺ホルモン関連タンパク質のHLA-A24またはHLA-A2結合ペプチド4579581日本当社がんペプチドワクチン2591799欧州（注）当社5706895日本5980303日本（注）欧州については、ドイツ、スペイン、フランス、英国、イタリアが含まれております。[用語解説]*1（NKT細胞）がん細胞を直接殺傷する能力をもつと同時に、他の免疫細胞を活性化させるアジュバント作用をもつ免疫細胞のこと。活性化すると、多様なサイトカインを産生し、自然免疫系に属するNK細胞の活性化と樹状細胞の成熟化を促す。成熟した樹状細胞は、さらに獲得免疫系に属するキラーＴ細胞を増殖・活性化させることで、相乗的に抗腫瘍効果が高まる。また、自然免疫系を同時に活性化させることで、T細胞では殺傷できないHLA陰性のがん細胞に対しても殺傷能を持つ特徴がある。*2（CAR-T細胞療法）ChimericAntigenReceptorT-cellTherapy：キメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞療法。がん細胞が発現する抗原を認識するキメラ抗原受容体を、T細胞（抗腫瘍免疫をもつリンパ球の一種）に遺伝子導入し、培養で増殖させて投与する治療法。*3（完全個別化ネオアンチゲン・ワクチン）個々の患者のがん細胞にあるネオアンチゲンを探索し、これに対するオーダーメイドのがんワクチン。海外ではアカデミアや先行開発企業による臨床試験が行われている。*4（オープンラベル）臨床試験を行う際に、患者がどのような治療を受けているか、医師、患者、スタッフがわかっている試験法。*5（ORRObjectiveResponseRate：奏効率）あるがん治療法を患者に用いた際、その治療を実施した後に腫瘍が縮小もしくは消滅した患者の割合を示したもの。*6（PFSProgressionFreeSurvival:無増悪生存期間）治療中あるいは治療後にがんが進行せず安定した状態である期間。*7（0SOverallSurvival:全生存期間）致死的疾患の臨床試験において、患者の登録から死亡前の最終生存確認日までの期間。療中あるいは治療後にがんが進行せず安定した状態である期間。*8（奏功例）腫瘍が縮小もしくは消滅した患者。*9（総合評価）腫瘍縮小効果の判定法。*10（安定）腫瘍縮小効果の判定:完全寛解（PR:CompleteResponse）、部分奏功（PR:PartialResponse）、安定（SD:StableDisease）、進行（PD:ProgressiveDisease、評価不能（NE:NotEvaluable）のうちの１つで、腫瘍縮小や腫瘍増大を認めない場合をいう。