カルナバイオサイエンス株式会社
有価証券報告書－第19期(令和3年1月1日－令和3年12月31日)

５【研究開発活動】当社は、主にキナーゼ(*)タンパク質を標的とした低分子の分子標的薬(*)であるキナーゼ阻害薬(*)の創製研究(*)及び医薬品候補化合物の開発を行うため、研究開発へ積極的に先行投資を行っております。さらに、キナーゼ阻害薬等を創製するための基盤となる技術である「創薬基盤技術」をさらに強化するための研究開発を行うとともに、長年培ってきたこの創薬基盤技術を駆使し、他の製薬企業やアカデミア等からのニーズが高いキナーゼ関連製品・サービスを開発するための研究開発も行っております。当連結会計年度において当社グループが支出した研究開発費の総額は1,841,854千円であり、セグメント別の研究開発活動は以下のとおりであります。(1)創薬事業当社は、がん、免疫・炎症疾患を重点領域としてキナーゼ阻害薬を中心に低分子医薬品の創薬研究開発を行なっています。2021年12月末現在で、がん領域においては2つのキナーゼ阻害剤（AS-0141,AS-1763）の臨床開発を実施しており、さらに2つの創薬標的キナーゼについて阻害剤の研究開発を進めています。また当社が創出した新規脂質キナーゼ阻害剤のプログラムについて導出先であるギリアド社が研究開発を進めており、AS-1763の中華圏での臨床開発はバイオノバ社が進めています。免疫・炎症疾患領域ではBTK阻害剤のAS-0871の臨床試験を実施しており、また次世代パイプラインの一つであるSTINGアンタゴニストのプログラムが前臨床開発段階にあります。重点領域以外にも大日本住友製薬と共同で研究開発している精神神経疾患を標的とした創薬プログラムや新規抗マラリア薬の創出を目指した研究開発を実施しております。この他、次世代パイプラインの構築を目的として複数の探索研究を実施しています。主な創薬プログラムの2021年12月期の研究開発の概況は以下のとおりです。BTK阻害剤AS-0871（免疫・炎症疾患）BTKは血液がんだけでなく、自己免疫疾患やアレルギー疾患の治療標的分子としても注目されていますが、これまでに同適応疾患を対象として承認されたBTK阻害薬はありません。AS-0871は当社が創製した非共有結合型BTK阻害剤で、BTKに対して非常に高い選択性を示すことから、現在、免疫・炎症疾患を対象に開発を進めています。AS-0871のフェーズ1試験はオランダで、健康成人男女を対象とした単回投与用量漸増(SAD)試験および反復投与用量漸増(MAD)試験の2つの試験として実施しています。このうちSAD試験はすでに完了しており、全ての用量で安全性、忍容性および良好な薬物動態プロファイルが確認されています。また、薬力学的評価の結果から血中の好塩基球およびB細胞の活性化を100mg以上の用量で強く持続的に阻害することが確認されています。SAD試験に続き、2021年12月から新製剤を用いたフェーズ1試験のMAD試験を開始しています。MAD試験は、新製剤を用いた相対的バイオアベイラビリティを評価するBAパート、反復投与時の安全性、忍容性、血中濃度、薬力学的作用を評価するMADパート、アンメット・メディカル・ニーズの高い慢性特発性蕁麻疹を想定した抗原誘発皮膚反応テスト(SkinPrickTest)を行うSPTパートの3つのパートで構成されています。BTK阻害剤AS-1763（血液がん）イブルチニブを代表とする第1世代の共有結合型BTK阻害薬は、慢性リンパ性白血病(CLL)を含む成熟B細胞腫瘍の有効な治療薬として幅広く使われていますが、これらBTK阻害剤に対する薬剤耐性が深刻な問題となってきています。近年、耐性患者においてC481S変異したBTKが高頻度に見い出され、この変異が第1世代BTK阻害剤の共有結合を妨げ阻害活性を低下させることが主な薬剤耐性の原因と考えられています。このような背景からBTKC481S耐性変異に対する新しい治療方法の開発が非常に望まれています。当社が創製した非共有結合型AS-1763は野生型BTKだけでなく、変異型BTKにも高い阻害効果を示すことから、第1世代の共有結合型BTK阻害薬耐性患者を対象とした次世代型BTK阻害剤として開発を進めています。AS-1763のフェーズ1試験は、2021年上期からオランダで実施しており、健康成人男女を対象としたSADパートにおける全ての投与が完了し、安全性、忍容性および良好な薬物動態プロファイルを確認しています。2021年12月からは、患者を対象としたフェーズ1b試験で用いる新製剤を用いたBAパートを開始しています。当社は、慢性リンパ性白血病およびB細胞リンパ腫の患者を対象としたフェーズ1b試験を2022年中に米国で開始する予定にしており、当該試験の実施に必要なIND申請に向けた準備を行っています。AS-1763については、中華圏における開発・商業化の権利をバイオノバ社に供与する契約を2020年3月に締結しております。バイオノバ社が中国において臨床試験を実施することで、当社はバイオノバ社が実施したAS-1763（同社の開発番号：BN102）に関するより多くの臨床試験データを収集・利用することができ、AS-1763の臨床開発を加速できると考えております。バイオノバ社は、2022年1月にIND申請を中国国家薬品監督管理局（NationalMedicalProductsAdministration,NMPA）に提出しています。同IND申請は、中国における患者を対象としたBN102の臨床試験の実施を中国当局に申請するものです。当社は、中華圏における今後のAS-1763（BN102）の開発進捗に伴い、バイオノバ社から最大で約205百万ドルを受け取ることができ、さらに、AS-1763（BN102）の中華圏における上市後の売上高に応じた最大2桁の料率の段階的ロイヤリティを受け取ります。CDC7阻害剤AS-0141AS-0141は、当社が創製した選択的CDC7キナーゼ阻害剤で経口投与可能な低分子化合物です。様々ながん種の細胞増殖を強く阻害し、各種ヒト腫瘍移植動物モデルにおいて優れた抗腫瘍効果を示しています。2021年上期に、日本国内において切除不能進行・再発又は遠隔転移を伴う固形がん患者を対象としたフェーズ1試験を開始しました。フェーズ1試験は、用量漸増パート及び拡大パートの2段階に分かれており、用量漸増パートでは、薬剤の投与量を増やしながら安全性と忍容性を評価し、また薬物動態や薬力学についても調べます。本パートで決定した最大耐用量と推奨用量に基づき、拡大パートでは、より多くの患者で本剤の安全性及び有効性を評価いたします。これまでの症例で用量制限毒性は発現しておらず、コホート3（用量レベル3）に移行しています。ギリアド社に導出した低分子阻害薬の創薬プログラム2019年6月に、米国のギリアド社と、当社が創製した新規がん免疫療法の低分子阻害薬およびその創薬プログラムの開発・商業化にかかる全世界における独占的な権利を供与する契約を締結しています。契約締結時に一時金として20百万ドルを受領したほか、開発状況や上市などの進捗に応じて追加的に最大で450百万ドルのマイルストーン・ペイメントを受け取ることになり、さらに、本プログラムにより開発された医薬品の上市後の売上高に応じたロイヤリティを受け取ります。ギリアド社は、2021年12月に本創薬プログラムを次の開発ステージに進めることを決定し、当社はライセンス契約に基づいた最初のマイルストーン・ペイメントを受領しております。大日本住友製薬との共同研究プログラム2018年3月に大日本住友製薬株式会社と精神神経疾患を標的とした共同研究契約を締結しており、本共同研究において精神神経疾患領域の新薬候補に関する興味深いデータや新しい知的財産が生み出されています。その進捗状況から2021年12月に本契約の共同研究期間を2025年3月27日まで延長することを両社で合意いたしました。本共同研究により見出されたキナーゼ阻害剤については、同社が、がんを除く全疾患を対象とした臨床開発および販売を全世界で独占的に実施する権利を有します。その対価として、当社は契約一時金および研究マイルストーンとして、最大8千万円を受領し、その後の研究開発の進展に伴い、進捗に応じて追加的に最大で約106億円のマイルストーン・ペイメントおよび売上高に応じたロイヤリティを受け取ることができます。その他の研究開発プログラム当社の低分子創薬の高い技術力を生かし、キナーゼ以外を標的として研究を進めている次世代パイプラインの中から、STINGアンタゴニストのテーマが前臨床開発段階にステージアップいたしました。STINGは、自然免疫に関与する膜貫通性タンパク質で、自己免疫疾患や腫瘍免疫など広範囲な疾患に関わっていることが報告されています。上記以外の創薬研究プログラムにつきましても、画期的な新薬創製に向けて様々な創薬研究プログラムを実施しております。これらの創薬プログラムにつきましても、早期ステージアップを目指して研究を継続してまいります。当事業に係る研究開発費は、1,713,234千円であり、主に臨床試験関連費用、人件費、化合物合成委託費用、研究材料費等で構成されています。また、当社は臨床試験に必要な原薬および製剤の開発・製造を医薬品開発製造受託機関（CDMO）に、臨床試験の実施に関わる業務を医薬品開発業務受託機関(CRO)に委託しており、臨床試験関連費用にはこれらの業務委託費用が含まれています。(2)創薬支援事業創薬支援事業の研究開発では、新たなキナーゼタンパク質製品の開発ならびにキナーゼタンパク質およびプロファイリング(*)・スクリーニング(*)サービスの品質および作業効率の向上が主要なテーマとなっております。当社製キナーゼタンパク質およびそれを用いた受託試験サービスは顧客から高品質との評価を得ており、今後さらなる信頼を獲得し売上拡大を図るため、一層の品質の向上に取り組むとともに、顧客ニーズに基づく新製品の開発にも取り組んでまいります。また、収益力の強化を目指した作業工程の改善にも取り組んでおります。当事業に係る研究開発費は、128,620千円であり、主に新製品・サービスの開発に係る人件費および材料費で構成されています。(注)*を付している専門用語については、「第４提出会社の状況４コーポレート・ガバナンスの状況等」の末尾に用語解説を設け、説明しております。