株式会社ヤクルト本社
有価証券報告書－第69期(令和2年4月1日－令和3年3月31日)

５【研究開発活動】当社グループは、腸内菌叢（腸内フローラ）を構成する微生物のヒトへの役割を中心とした生命科学の追究により、世界の人々の健康で楽しい生活づくりに貢献するという企業理念の達成を目指しています。その中にあって当社研究開発部門は、長期的展望に立った基礎研究を行うとともに、それら基礎研究の成果を活かした飲料・食品、医薬品および化粧品などの研究開発に取り組んでいます。あわせて、事業戦略上求められる研究開発課題の解決や社会の要請に応じた商品の安全性確保と環境対策に関する研究にも力を注いでいます。当連結会計年度の研究開発費の総額は8,487百万円で、セグメント情報にかかわる研究開発活動の概要は、次のとおりです。(1)基礎研究開発分野基礎研究開発分野においては、腸内フローラとヒトの健康との関わりを明らかにするために、分子生物学・微生物学・免疫学・生理学・栄養学などの多面的な研究を行っています。プロバイオティクスとしての乳酸菌・ビフィズス菌がヒトの健康維持・増進に果たす役割の解明に重点をおくと同時に、新規の微生物や天然物の探索を行い、飲料・食品、医薬品および化粧品などへの利用を目指した機能性素材の開発に積極的に取り組んでいます。当連結会計年度の研究成果は次のとおりです。①弘前大学との共同研究で、「Ｌ．カゼイ・シロタ株（乳酸菌）」を含む乳製品または「Ｂ．ブレーベ・ヤクルト株（ビフィズス菌）」を含む乳製品の単独摂取および両製品の同時摂取が、回腸（小腸の後部）末端部の細菌叢構成に及ぼす影響を内視鏡的逆行性腸管挿入法（ERBI）により調査しました。その結果、乳製品中の両菌株が回腸末端部まで到達し、数時間にわたり両菌株のいずれか、またはその両方が細菌叢の90％以上を占有するケースが確認されること、両菌株は、コロニー形成能（代謝活性を有し、増殖可能である状態）を有したまま、回腸末端部まで到達すること、ERBIがヒトの回腸末端部における細菌叢の経時変化の評価に有用であることが明らかになりました。本研究により、摂取したプロバイオティクスの回腸末端部での動態や細菌叢の構成を把握することは、プロバイオティクスを含む食品の機能性を解析するうえで重要であると考えられます。本研究成果は、学術雑誌「GutMicrobes」に掲載されました。②ベトナム保健省国立栄養研究所との共同研究で、ベトナムの幼児約1,000名を対象に「Ｌ．カゼイ・シロタ株（乳酸菌）」を含む乳製品の飲用試験を実施しました。その結果、乳製品の継続飲用により、便秘および急性呼吸器感染症（ARI）の発生が抑制されることを確認しました。また、下痢の発生が抑制される傾向が認められました。本研究により、「Ｌ．カゼイ・シロタ株（乳酸菌）」を含む乳製品の継続飲用は、ベトナムの子どもの健康的な生活づくりに寄与するのみならず、一般生活者の健康の維持・増進に貢献できるものと期待されます。本研究成果は、学術雑誌「EuropeanJournalofClinicalNutrition」に掲載されました。③国立遺伝学研究所との共同研究で、乳幼児を対象に生後２年間の腸内細菌叢の形成過程および腸内細菌の代謝産物である短鎖脂肪酸（SCFA）の構成との関連性について調査しました。その結果、乳幼児の腸内細菌叢の構成は、Enterobacterales優勢からBifidobacteriales優勢、さらにClostridiales優勢へと段階的に移行し、それに伴い、SCFA構成が変化することを確認しました。また、授乳停止後の腸内の酪酸濃度の上昇には、Clostridialesに属する菌種が関与すること、母乳保育期において特徴的に観察される腸内の乳酸とギ酸の上昇には、母乳オリゴ糖の利用性が高いビフィズス菌が主要な役割を果たすことを見出しました。さらに、それぞれのSCFAの産生に中心的な役割を果たす遺伝子群や菌種間相互作用を明らかにしました。本研究により、乳幼児の腸内細菌叢を標的としたプロバイオティクスの開発や疾病予防法の検討には、腸内細菌叢と代謝産物の段階的な変化および腸内細菌の特性を考慮する必要があると考えられます。本研究成果は、学術雑誌「TheISMEJournal」に掲載されました。④スギ花粉症症状がある成人を対象に「Ｌ．プランタルムYIT0132（乳酸菌）」を含む発酵果汁飲料と「Ｌ．カゼイ・シロタ株（乳酸菌）」を含む乳製品の同時摂取が花粉症症状に及ぼす影響を調べるパイロット試験を実施しました。その結果、「Ｌ．カゼイ・シロタ株（乳酸菌）」を含む乳製品の単独摂取群よりも「Ｌ．プランタルムYIT0132（乳酸菌）」を含む発酵果汁飲料と「Ｌ．カゼイ・シロタ株（乳酸菌）」を含む乳製品を同時摂取した群で有意に症状の軽減が認められました。本研究により、「Ｌ．プランタルムYIT0132（乳酸菌）」を含む発酵果汁飲料のスギ花粉症症状軽減効果は、免疫調節作用があるプロバイオティクスとの併用の影響を受けないことが示唆されました。本研究成果は、学術雑誌「BioscienceofMicrobiota,FoodandHealth」に掲載されました。⑤大阪国際がんセンターとの共同研究で、食道切除術の周術期にシンバイオティクス（BL整腸薬およびオリゴメイトS-HP）を投与された食道がん患者を対象に術後感染性合併症の発症と術前の便中有機酸濃度の関係を調査しました。その結果、術後感染性合併症を発症した患者では、発症しなかった患者に比べて、便中の酢酸、プロピオン酸および酪酸の濃度の合計から乳酸の濃度を差し引いた値（APB-Lgap）が有意に低い値を示しました。乳酸は腸内の偏性嫌気性菌によって代謝されるため、APB-Lgapの低値は腸内環境の乱れを示すと考えられます。本研究により、食道がん患者の術後感染性合併症を減らすためには、術前から腸内環境を調節して、短鎖脂肪酸濃度を高く維持しておくことの重要性が示されました。本研究成果は、学術雑誌「BMCGastroenterology」に掲載されました。今後も、最先端のバイオテクノロジーに基づく腸内フローラ研究を推進し、プロバイオティクスの健康維持・増進機能の検証と解明に取り組んでいきます。さらに、生活習慣病予防をターゲットとした次世代プロバイオティクスや新規機能性素材の研究開発に重点的に力を注いでいきます。当分野の研究開発費は1,367百万円です。(2)飲料および食品製造販売事業分野飲料および食品研究開発分野においては、ヒトの健康に積極的に寄与する商品開発を目指しています。特に、研究開発の対象としては、生活環境の変化や加齢によってバランスのくずれた免疫調節機能を正常化する生体防御面と、世代を超えて拡大している生活習慣病の予防に配慮した生理・代謝機能面に加え、近年の研究により明らかになってきた脳と腸が自律神経を介してお互いに密接に影響を及ぼしあう「脳腸相関」に着目しています。具体的には、プロバイオティクスのパイオニアとして「乳酸菌シロタ株」や「ビフィズス菌BY株」「Ｂ．ビフィダムＹ株」などを利用し、作用領域を拡大した乳酸菌飲料等、自然界に存在する多くの機能性素材を利用した食品の研究開発に力を注いでいます。また、より一層お客さまのニーズに応えるため、プロバイオティクスを使用した乳製品および清涼飲料のラインアップの充実を図っています。当連結会計年度の成果は次のとおりです。①乳製品ア．生きて腸内に到達する「乳酸菌シロタ株」と腸内の乳酸菌を増やす「ガラクトオリゴ糖」を一緒に摂ることができる乳製品乳酸菌飲料「シンバイオティクスヤクルトＷ」のリニューアル品「ヤクルトＷ」を昨年10月に導入しました。イ．乳製品乳酸菌飲料「ヤクルト400Ｗ」について、腸内の環境を改善し、お通じを改善する機能がある「機能性表示食品」として、昨年10月に導入しました。②清涼飲料等ア.青汁に果汁をミックスして飲みやすくしたスムージーテイストの青汁・果実混合飲料「フルーツ青汁」を昨年４月に導入しました。イ.野菜入り低果汁飲料「きになる野菜」のシリーズ品として、不足しがちな水溶性ビタミンをおいしく摂取できる「１食分のマルチビタミントマト＆赤ぶどう」を昨年４月に導入しました。ウ.栄養ドリンク「タフマン」「タフマンⅤ」「タフマンスーパー」「Tough-ManRefresh（タフマンリフレッシュ）」について、内容成分とパッケージデザインを変更し、昨年４月に導入しました。エ．ヤクルト類に入っている「乳酸菌シロタ株」とミルミル類に入っている「ビフィズス菌BY株」を含む生菌含有食品「マルチプロバイオティクスサプリメント」の15包入りを昨年５月に、30包入りを昨年11月にインターネット販売限定で導入しました。当分野の研究開発費は4,920百万円です。(3)医薬品製造販売事業分野医薬品研究開発分野においては、抗がん剤を中心とした薬剤の研究開発を進めています。ドイツの4SC社から導入したHDAC阻害剤「レスミノスタット」については、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を対象とした第Ⅱ相国際共同臨床試験を実施中です。米国のセキュラ・バイオ社より日本における開発および商業化に関する独占的ライセンスを受けているPI3K阻害剤「デュベリシブ」については、再発または難治性の慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫を対象とした第Ⅰ相臨床試験および再発または難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫を対象とした第Ⅱ相国際共同臨床試験を実施中です。また、その他血液がんに対する開発の可能性についても検討中です。基礎創薬研究分野では、抗がん剤およびその周辺領域でのシーズを確保するための研究を引き続き実施しています。当分野の研究開発費は1,592百万円です。(4)その他事業分野＜化粧品製造販売事業分野＞その他事業分野のうち化粧品研究開発分野においては、多様化するお客さまのニーズに応えることを目指し、「美」と「健康」の追究と当社独自の乳酸菌はっ酵技術を活かした「高機能・高品質で安全性の高い化粧品」の開発を志向しています。基礎化粧品については、乳酸菌生まれの保湿成分である「S.E.（シロタエッセンス）」を配合した保湿効果の高い基礎化粧品「ラクトデュウ」シリーズから、新たに「ラクトデュウS.E.クレンジング（オイル）」および「ラクトデュウS.E.ウォッシング」を昨年７月に発売しました。トイレタリー商品については、心地よい香りとともに、「S.E.（シロタエッセンス）」を配合した高い保湿力で乾燥した手肌にうるおいを与えるハンドクリーム「ヤクルトアロマモイストハンドクリーム」を昨年12月に発売しました。同商品は、使用シーンや気分に合わせて使用いただけるよう、使い心地と香りが異なる２品を展開しています。当分野の研究開発費は607百万円です。