オンコリスバイオファーマ株式会社
有価証券報告書－第16期(平成31年1月1日－令和1年12月31日)

３【事業の内容】当社の事業セグメントは、「医薬品事業」と「検査事業」の二つです。「医薬品事業」は、医薬品の研究・開発・製造・販売を事業目的とし、「検査事業」は、検査薬の研究・開発・製造・販売を事業目的としています。当社は、未来のがん治療にパワーを与え、その実績でがん治療の歴史に私たちの足跡を残してゆくことをビジョンとしています。医薬品事業においては、がんや重症感染症などの難病を対象に安全で有効な新薬を創出すること、検査事業においてはウイルスの遺伝子改変技術を活かしたがん検査薬の提供を基本的な事業方針としています。なお、医薬品事業及び検査事業ともにアウトソーシングを積極的に活用することで、開発期間の短縮化・開発経費の最適化を図っています。当社の事業系統図は以下の通りです。［事業系統図］(1)当社の収益モデルと事業領域①効率化経営モデル当社では'Planning&amp;Operation'を基軸に開発体制を構築しています。すなわち、創薬プランを企画し、その製造、前臨床試験及び臨床試験をアウトソーシングする、いわゆるファブレス経営[*１]による研究開発を行っており、これにより経費効率化・期間短縮を図っています。〔本項の用語解説〕[*１]ファブレス経営ファブレス経営(FablessBusiness)とは、自社で独自に企画・設計した製品を、他社に委託し製造する経営手法をいいます。生産設備のようなストックをできるだけ持たない手法であることからフロー型経営とも呼ばれる、製造業におけるアウトソーシングの一形態です。②医薬品事業の収益モデルと事業展開医薬品事業においては、「がん及び重症感染症」などの難病を対象とする医薬品候補を大学等の研究機関や企業から導入し、当社で臨床開発の初期段階をアウトソーシングによって推進しています。その品目の製品的価値の初期評価であるProofofConcept(POC)を行った上で、大手製薬企業・バイオ企業等にライセンス許諾を行い、契約一時金、開発進捗に応じたマイルストーン収入、上市後のロイヤリティ収入を獲得する収益モデルを構築しています。一般的な医薬品研究開発プロセスとの関係は以下の通りです。［医薬品研究開発の一般的なプロセス］[*１]探索新薬のもとになる候補化合物を探し出すプロセスです。化学物質、微生物、遺伝子などの中から、将来薬になる可能性がある新しい物質(成分)を発見し、化学的に作り出す段階です。[*２]前臨床試験基礎研究で特定された薬剤候補化合物を対象に、生物化学的試験として、動物や培養細胞を用いて安全性や有効性について調べる試験です。化学的試験として、製造方法、原薬・製剤の規格・安定性などを調べる試験です。[*３]PhaseI臨床試験第１相臨床試験とも呼ばれ、治療効果を見ることを主目的とせず、少数の健康な志願者を対象に、試験薬を初めてヒトに投与する試験で、主に安全性や体内における薬の分布や代謝を確認する試験です。[*４]PhaseⅡ臨床試験第２相臨床試験とも呼ばれ、限定された患者様に試験薬を投与し有効性と安全性を検討し、用法・用量の推定とPhaseⅢ臨床試験のエンドポイントを決定することを目的とした試験です。PhaseⅡa臨床試験は探索的試験とも言われ、PhaseⅡb臨床試験と区分されることもあります。[*５]PhaseⅢ臨床試験第３相臨床試験とも呼ばれ、多施設にわたる多数の患者様に試験薬を投与する大規模な試験で、実際に市場で用いられる場合の有効性・安全性及び有用性を評価することを主目的とする試験です。検証的試験とも呼ばれ、承認申請に向けた効能・効果、用法・用量、使用上の注意等を最終的に決めることを目的とした試験です。[*６]申請・承認臨床試験で有効性や安全性などが証明された治験薬について、新薬承認申請書類を作成し、各国の規制当局に製造販売承認申請を行います。数段階の審査を受けた後に薬として承認され、市場に出ることになります。③検査事業の収益モデルと事業展開検査事業では、遺伝子改変ウイルスを用いたがん検査薬の実施権を製薬会社等に付与するライセンス収入や、検査会社・医療機関等へのがん検査及び検査薬販売により収入を得ています。遺伝子改変ウイルス検査薬を用いた検査法は、これまでのバイオマーカーでは出来なかったがん患者様の予後検査(再発予測)やがんの超早期発見に寄与する可能性があります。さらに、がん組織の生検(針刺し採取)をすることなしにがん組織の性質や遺伝子情報を知る事が可能になると考えられるため、患者様の予後予測や適正な医薬品の選定に寄与するがん検査法として期待されています。当社は、2015年11月にLiquidBiotechUSA,Inc.(本社：米国ペンシルベニア州)と提携し、米国での新たな検査プラットフォームの確立とマーケットの獲得を目指しています。(2)主要なパイプライン当社は、ウイルス遺伝子改変技術を活用した新規がん治療薬、新規がん検査薬の開発を行い、さらに感染症領域の新たな治療薬の開発を行い、がんや重症感染症領域の医療ニーズ充足に貢献することを目指しています。特にがん領域では、がんのウイルス療法テロメライシンⓇの開発を進めると共に、がんの超早期発見または予後検査を行う新しい検査薬のテロメスキャンを揃えることで、がんの早期発見・初期のがん局所治療・予後検査・転移がん治療を網羅するパイプラインを構築しています。①がんのウイルス療法テロメライシンⓇ(OBP-301)テロメライシンⓇは、がん細胞で特異的に増殖し、がん細胞を破壊することができるように遺伝子改変された５型のアデノウイルス[*１]です。５型のアデノウイルス自体は風邪の症状を引き起こすもので、自然界の空気中にも存在します。テロメライシンⓇは、テロメラーゼ活性の高いがん細胞で特異的に増殖することでがん細胞を溶解させる強い抗腫瘍活性を示すことや、正常な細胞の中では増殖能力が極めて低いということで、臨床的な安全性を保つことが期待されています。用法としては局所療法が中心となるため、体の負担も少なく、放射線治療や免疫チェックポイント阻害剤などとの併用により、更に強力な抗腫瘍活性が導き出せることも明らかになっています。さらに局所注射した部位以外でのがんの縮小効果が示唆されており、がん免疫療法等との併用効果が期待されています。これまで嘔吐・脱毛・造血器障害などの重篤な副作用は報告されていないことから患者様のQOL(QualityofLife)の向上が期待されます。ａ)対象疾患食道がん・肝細胞がんなどの固形がんを対象にします。ｂ)技術導入の概況テロメライシンⓇは、2006年10月に日本国内の特許(特許第3867968号)を、2012年４月に米国での特許(米国特許第8,163,892号)を取得したのをはじめ、欧州14か国を含む世界24か国での特許取得が完了しています。日本の特許は、当社と関西ティー・エル・オー株式会社の共有、海外指定国における特許及び特許出願は当社単独で保有しています。(特許取得済みの国)日本・米国・欧州(14か国)・南アフリカ・シンガポール・ニュージーランド・オーストラリア・中国・香港・韓国・カナダｃ)アライアンスの状況2008年３月にMedigenBiotechnologyCorp.(台湾)と戦略的アライアンス契約を締結致しました。現在同社とともに、テロメライシンⓇの臨床試験を進めています。2016年11月にはハンルイ社(中国)との間で、中国・香港・マカオにおけるライセンス契約を締結し、ハンルイ社による中国での本剤の研究開発が開始されました。2019年４月に中外製薬と日本・台湾における開発・製造・販売に関する再許諾権付き独占的ライセンス並びに、日本・台湾・中国・香港・マカオを除く全世界における開発・製造・販売に関する独占的オプション契約を締結致しました。当社は、ハンルイ社および中外製薬との契約により、オプション権を含めると全世界の導出が完了致しました。ｄ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。ｅ)製造体制当社は、本剤を自社製造しておらず、他社に委託して製造しております。ｆ)販売体制上記「c）アライアンスの状況」に記載の通り、ハンルイ社及び中外製薬とライセンス契約を契約しました。そのため製品上市後は、両社にて販売します。＜テロメライシンⓇの構造＞テロメライシンⓇは、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)遺伝子プロモーターをアデノウイルス５型遺伝子のE1領域[*２]に組み込み、更に同領域にIRES配列[*３]を導入することによってがん細胞内での複製効率を高めたがん細胞で特異的に増殖する腫瘍溶解ウイルスです。テロメライシンⓇのDNA構造は以下の通りです。②次世代テロメライシンOBP-702OBP-702は、がんのウイルス療法「テロメライシン（OBP-301）」に、がん抑制遺伝子p53を搭載した次世代テロメライシンです。がん抑制遺伝子p53による「遺伝子治療」とテロメライシン（OBP-301）の「腫瘍溶解機能」を組み合わせた２つの抗腫瘍効果を持つウイルスとして開発を進めています。がん患者様全体の内、30%～40%でp53遺伝子[*４]の変異または欠損が認められています。p53遺伝子変異・欠損が認められるがん患者様に対して、OBP-702を投与することで、テロメライシン（OBP-301）の特徴であるテロメラーゼ陽性のがん細胞において特異的に増殖して破壊し、同時にがん細胞の中で発現されたp53蛋白質ががん細胞を自然死（アポトーシス）させる機能を有しています。これまでの前臨床試験の結果では、テロメライシン（OBP-301）と比較し、抗がん活性が約10倍～30倍高いことが示唆されています。今後、既存の治療法に抵抗を示すがんや、テロメライシン（OBP-301）で効果が得られにくかったがん種等、アンメットメディカルニーズを充実させる治療薬へと開発してゆきます。ａ)対象疾患各種固形がんを対象にします。ｂ)技術導入の概況当社は、2015年に次世代テロメライシンOBP-702をパイプラインに加えています。ｃ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。ｄ)製造体制当社は、本剤を自社製造しておらず、他社に委託して製造する予定です。ｅ)販売体制大手製薬会社などにライセンスし、導出先が販売してまいります。＜次世代テロメライシンOBP-702の構造＞③HDAC阻害剤OBP-801OBP-801はヒストン脱アセチル化酵素(HistoneDeacetylase;HDAC)阻害剤です。本剤は、HDACの活性を特異的かつ強力に阻害することで、がん細胞におけるがん抑制遺伝子[*５]の発現を促し、がん細胞の増殖抑制や細胞死を誘導するなどの抗腫瘍効果を示すことを期待していました。しかし、OBP-801は米国での各種固形がんを対象にしたPhaseI臨床試験で用量制限毒性が生じたため、現在新規患者様の組込みを中断し、固形がんでの開発を見直しています。また、眼科領域への応用を検討しています。ａ)対象疾患OBP-801は、眼科疾患領域への応用を検討しています。ｂ)技術導入の概況当社は、2009年10月にアステラス製薬株式会社よりOBP-801に関する独占実施権を獲得しています。ｃ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。ｄ)製造体制当社は、本剤を自社製造しておらず、他社に委託して製造しております。ｅ)販売体制将来的に大手製薬企業等へのライセンス導出し、導出先が販売を行います。④HIV感染症治療薬OBP-601(Censavudine)OBP-601(Censavudine)は、HIV[*６]の複製に必須である逆転写酵素を阻害することを作用機序とする、新規のHIV感染症治療薬です。当社のOBP-601(Censavudine)は、下図の通り細胞内に侵入したHIVウイルスの持つRNAが細胞内でDNAに逆転写される時に作用する酵素の働きを阻害することで、HIVの複製の第一段階を阻害します。しかし、依然としてHIVマーケットが過飽和状態であり新規ライセンスの可能性は非常に低下しています。今後、新規ライセンス契約の締結が不可能と判断した場合には、Yale大学へOBP-601の権利を返還し、当社経営資源を有効に活用するために、パイプラインの選択と集中を進めていきます。＜OBP-601(Censavudine)の作用メカニズム＞ａ)対象疾患OBP-601(Censavudine)は、HIV感染症等を対象疾患としています。ｂ)技術導入の概況当社は、OBP-601(Censavudine)の特許を出願・保有するYale大学(米国)との独占的ライセンス契約を2006年６月に締結しています。ｃ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。ｄ)製造体制当社では、OBP-601(Censavudine)を自社製造しておらず、治験薬は他社に委託して製造しております。ｅ)販売体制大手製薬会社などにライセンスし、導出先が販売してまいります。⑤検査薬テロメスキャンテロメスキャンは、がん細胞内で特異的に増殖し、緑の蛍光色を発するタンパク質(GFP)を産生させてがん細胞を特異的に発光させる機能を持った遺伝子改変アデノウイルスです。５型のアデノウイルスの基本構造を持ったテロメライシンⓇにクラゲの発光遺伝子を組み入れ、がん細胞や炎症性細胞などのテロメラーゼ陽性細胞で特異的に蛍光発光させる検査用ウイルスです。＜テロメスキャンの構造模式図＞テロメスキャンを用いた検査プラットフォームは、これまでの技術では検出が困難であった血液中の微量な生きたままのがん細胞(CTC)の検出を可能とし、幅広いがん種での体外検査による予後予測・がん遺伝子検査・超早期発見などへの応用を目指して開発を進めています。特に、肺がん等でがんの組織生検を行うことなく、血液採取でがん患者様に適したがん治療の選択肢を増やすことを目指しており、医療現場での高品質な検査への応用が期待されています。ａ)技術導入の概況OBP-401(テロメスキャン)は、テロメライシンⓇと同様に発明者及び関西ティー・エル・オー株式会社から「特許を受ける権利」や「特許権」を正当に譲り受け、事業化が推進できる体制を築いています。現在、国内外において特許出願中です。OBP-1101(テロメスキャンF35)は医薬基盤研究所より2011年４月28日付で世界における独占実施権を獲得しています。また、2013年２月15日付で、当社は、GeronCorporation(米国)と全世界におけるヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)遺伝子プロモーターの特許についてがん検査用途での実施権の許諾に関する契約を締結していますが、2020年２月に本契約を終了しています。ｂ)研究開発の概況活動の詳細に関しては、「第２事業の状況５．研究開発活動」をご確認ください。ｃ)アライアンスの状況2015年11月にペンシルベニア大学の研究成果商業化を目的に設立されたLiquidBiotechUSA,Inc.(米国ペンシルベニア州フィラデルフィア市)との間で、北米エリアでの独占使用権を付与するライセンス契約を締結いたしました。今後、欧州・アジア圏へライセンスエリアを拡大していくことを目指しています。当社は、これらのライセンス契約に伴う対価として、契約一時金、マイルストーン収入やがん検査キットの販売収入を受け取る権利を有しております。ｄ)製造体制当社は、兵庫県神戸市の神戸リサーチラボにおいて、自社製造体制を構築しています。また、必要に応じて他社に委託して製造する予定です。ｅ)販売体制国内外の検査会社等への遺伝子改変ウイルスを用いたがん検査薬の実施権の許諾と、研究機関や製薬会社へのがん検査及び検査薬販売が主体となります。将来は、検査キットを検査会社や医療機関に提供していきます。〔主要なパイプラインにかかる用語解説〕[*１]アデノウイルスアデノウイルスは、正二十面体構造の二本鎖DNAウイルスで、ヒトの場合は気道に感染し、のどの腫れなどのいわゆる風邪の症状を起こします。アデノウイルスには、１型から51型まで51の血清型があり、ヒトアデノウイルス５型は小児の上気道感染症の原因となるウイルスで、36kbの２本鎖直線状のDNAゲノムを有しています。組換えDNA実験ではアデノウイルス５型がよく使われます。この属のウイルスは深刻な疾患の原因とはならず、サイズの大きな遺伝子を組み込むことができることから、遺伝子治療に応用されてきました。[*２]E1領域ヒトアデノウイルスゲノムは、5'逆方向末端反復配列(ITR)、パッケージングシグナル(ψ)、初期遺伝子領域E1A及びE1BからなるE1、E2、E3、E4、後期遺伝子領域L1～L5、及び3’ITRを含みます。E1及びE4は調節タンパク質を含み、E2は複製に必要なタンパク質をコードし、L領域はウイルスの構造タンパク質をコードします。E1A及びE1B遺伝子は、ウイルスの増殖に必須な初期遺伝子です。[*３]IRES配列IRES(InternalRibosomeEntrySite)と呼ばれる遺伝子配列は、一本のメッセンジャーRNAの途中から翻訳を開始させることができる配列です。このため複数の遺伝子を含むベクターに組み込んで使われています。[*４]p53遺伝子p53遺伝子はがん抑制遺伝子であり、「細胞分裂の停止により、破損した遺伝子が修復するための時間稼ぎ」と「変異した遺伝子を持つ細胞の分裂を、強制的に阻止させる細胞死の発動」の役割を担っています。そのため、p53遺伝子は、ゲノム（遺伝子）の守護神という別名を持っています。[*５]がん抑制遺伝子がん抑制遺伝子は私たちの正常細胞にも存在しており、細胞の増殖を抑制したり、細胞のDNAに生じた傷を修復したり、細胞にアポトーシス(細胞死)を誘導したりする働きをします。DNAの傷が蓄積することによるがん化をDNAの修復によって抑制したり、異常細胞の増殖を感知してその細胞に細胞死を誘導するなど、がん抑制遺伝子はがんの発生を抑制します。がん抑制遺伝子の突然変異(DNAの変化)により、がんの発生をみることがあります。がん抑制遺伝子の突然変異は、遺伝により先天的に変異を受け継ぐ場合もあれば、遺伝に関係なく後天的に発生する場合もあります。主要ながん抑制遺伝子として、p25を初めとしてp16、p53、Rb、BRCA1などがあります。[*６]HIVHIV(ヒト免疫不全ウイルス＝HumanImmunodeficiencyVirus)は、人の免疫細胞に感染し免疫細胞を破壊して、後天的に免疫不全を発症させるウイルスです。俗称的に「エイズウイルス」と呼ばれることがありますが、正式な名称ではありません。