ブライトパス・バイオ株式会社
有価証券報告書－第16期(平成30年4月1日－平成31年3月31日)

３【事業の内容】当社は、新規の「がん免疫治療薬」の開発に領域を定める、臨床試験段階にあるパイプラインを有する創薬ベンチャーです。事業モデル、技術の特徴は以下のとおりであります。(1)事業モデル当社の事業モデルは、新規がん免疫治療薬候補品を自社創製、もしくは外部から開発初期の段階で導入し原則として探索研究から早期臨床試験までを手掛け、後期臨床試験以降は国内外の製薬会社に開発製造販売権をライセンスアウトし、ライセンス先からライセンス収入を得るものです。医薬品開発は上市までに一般的に10年以上かかりますが、この事業モデルでは、各国の当局の製造販売承認を得て上市される前の開発段階から、ライセンス先製薬企業から開発進捗に応じたライセンス関連収入（ライセンス契約締結時の一時金、その後開発進捗に応じて設定したいくつかのマイルストンを達成する毎に得られる開発マイルストン収入、上市後は製品売上高の一定割合となる販売ロイヤリティ収入等）を得ることを目指します。製薬会社へライセンス後も開発協力金を得て開発を継続することもあります。このような開発プロジェクトを段階的に複数並行で進めることにより、投資早期回収と黒字転換後の継続的な収入実現を図ります。(2)開発中のがん免疫治療薬の特徴がん免疫療法は、がん細胞に対する免疫反応（がん免疫）を惹起または増強させ、がん免疫によりがん細胞を殺傷し、腫瘍縮小、がんの進行・転移抑制、再発予防を図るものです。近年において、外科手術・放射線療法・化学療法に次ぐ「第４のがん治療法」としての地位が確立されました。特に、免疫チェックポイント阻害抗体※１は、標準療法に組み込まれ、がん治療を大きく変えつつあります。一方で、今ある免疫チェックポイント阻害抗体単剤で治療効果が出せる領域にも限りがあることも分かってきており、他の新しいがん免疫治療薬を組み合わせる複合的がん免疫療法や、欧米に続き本邦でも承認されたCAR-T※２（キメラ抗原受容体遺伝子導入Ｔ細胞療法）に代表される細胞医薬という新しいモダリティ（医薬品形態）も出て来ています。■当社の事業領域免疫サイクル（免疫機構ががん細胞を殺傷する仕組み）と各プロセスで働きかける当社のがん免疫治療薬パイプライン(3)開発パイプライン当社が現在開発を手掛ける新規がん免疫治療薬候補のモダリティ（医薬品形態）は、がんペプチド※３ワクチン、細胞医薬、抗体医薬に及び、それぞれHLA※４-A2拘束性がんペプチドワクチンGRN-1201とネオアンチゲン※５をターゲットとする完全個別化ネオアンチゲンワクチン、iPS細胞由来再生NKT細胞※６療法（導入オプションを取得済み）、各種固形がんを対象とする複数の免疫調整因子に対する抗体を開発パイプラインとして有します。GRN-1201（メラノーマ/非小細胞肺がん）・グローバル向けがんペプチドワクチン・米国でメラノーマ（悪性黒色腫）を対象とする単剤第一相臨床試験及び非小細胞肺がんを対象とした免疫チェックポイント阻害抗体ペンブロリズマブとの併用による第二相臨床試験を実施中GRN-1201は、欧米人が多く有するA2型のHLA（HLA-A2）に結合するペプチド4種で構成される米国や欧州を始めとするグローバル展開を想定したがんペプチドワクチンです。米国でメラノーマ（悪性黒色腫）を対象に第一相臨床試験を実施し、安全性と免疫誘導が示され、現在は同じく米国で非小細胞肺がんを対象に免疫チェックポイント阻害抗体ペンブロリズマブとの併用による第二相臨床試験を実施しています。がん細胞では、がん細胞特有のペプチドがHLAと結合して表出しており、それを認識する細胞傷害性Ｔ細胞（CTL※７）はがん細胞を特異的に直接攻撃します。このため、CTLはがん免疫において最も重要な免疫細胞の一つとされています。GRN-1201を構成するペプチドは、このCTLに認識される生体内のペプチドと同じアミノ酸配列をもつ化学合成ペプチドであり、このペプチドを投与することにより、これをがんの目印として認識するCTLを誘導・活性化し、活性化したCTLが生体内で同じペプチドを表出させているがん細胞を攻撃・傷害します。元来、患者がん細胞由来のcDNAライブラリ（がん細胞内のmRNA※８から逆転写酵素※９を用いて合成された相補的DNAのライブラリ）と、がん細胞に特異的に反応する患者Ｔ細胞株とを使ってスクリーニングされたもので、非臨床試験と久留米大学における臨床研究を通して、免疫原性と安全性を示唆するデータが得られています。ペプチドが結合するHLAには型があり、個人差・人種差があります。日本人に最も多いのはHLA-A24型で全体の60％を占めますが、欧米ではHLA-A2型が最も多く全体の50％を占めており、日本人ではHLA-A2型は40％といわれています。GRN-1201はグローバルで患者数の多いHLA-A2型に結合するペプチドで構成され、欧米での開発を先行させています。がんペプチドワクチンは、Ｔ細胞にがんの目印を与えてがん細胞を排除するよう誘導するものですが、腫瘍局所はそのようなＴ細胞の機能を抑え込む免疫抑制が働く環境にあります。一方で、現在米国の第二相臨床試験で併用している免疫チェックポイント阻害抗体ペンブロリズマブは、腫瘍局所においてＴ細胞の活性化を抑制するがん細胞側からの攻撃抑制シグナルをブロックします。すなわち、免疫チェックポイント阻害抗体は腫瘍局所に既に存在するＴ細胞を活性化する機能を有します。免疫チェックポイント阻害抗体はがん治療に革新をもたらし、様々ながん種で治療効果を示しており、がん種によりますが、単剤での奏効率は10-40％程度と言われております。現在は、治療効果の得られない患者が治療効果を得られるように、既存の化学療法や分子標的薬との併用に加えて、互いの作用メカニズムを補完して免疫サイクル（免疫機構によりがん細胞が認識され殺傷されるまでの一連の流れ）の複数のステップに働きかける作用を持つがん免疫治療薬同士を併用したいわゆる複合的がん免疫療法が盛んに検討されております。当社のがんペプチドワクチンGRN-1201と免疫チェックポイント阻害抗体ペンブロリズマブの併用も、このがん免疫療法の次のテーマである複合的がん免疫療法の一つなることを期待して臨床開発を進めています。■GRN-1201と免疫チェックポイント阻害抗体の併用メカニズムiPS-NKT（頭頸部がん）・iPS細胞由来再生NKT細胞療法・多面的な抗腫瘍効果を有する免疫細胞（直接傷害／自然免疫の活性化／獲得免疫の誘導／免疫抑制環境の改善）・理化学研究所との導入オプション付共同研究を実施中欧米に続き本邦でも直近承認されたCAR-T（キメラ抗原受容体遺伝子導入Ｔ細胞）に代表される細胞医薬の次のテーマと言える、血液がん対象から固形がん対象への拡張、ならびにエフェクター細胞の自家（都度特注となり製造原価が高い）から他家（健常人由来で作り置きと診断後即時投与を可能にする）への移行を、iPS細胞技術のがん免疫療法に応用することによって実現しようとするものです。早期の免疫応答に関与しがん細胞を直接殺傷するとともに、自然免疫を増強するのみならず、自然免疫から獲得免疫への橋渡し役も担い、他の免疫細胞を活性化させるアジュバント作用をもちながら、体内には微量（末梢血リンパ球のうち0.1％以下）にしか存在しない免疫細胞であるNKT細胞を、iPS細胞の高い増殖性を活かして必要量を確保し、がん免疫治療として用います。当社は、2018年３月に、国立研究開発法人理化学研究所統合生命医科学研究センターが進める細胞医薬の技術開発と臨床応用に向けたプロジェクトに参画しました。本プロジェクトは、理化学研究所が中心となって日本医療研究開発機構（AMED）再生医療実現拠点ネットワークプログラム疾患・組織別実用化研究拠点（拠点Ｂ）に採択された「NKT細胞再生によるがん免疫治療技術開発拠点」プロジェクト及び理研創薬・医療技術基盤プログラムのプロジェクトとして進められているもので、頭頸部がんを対象とする医師主導治験が2019年度中をめどに開始される計画です。当社は、理化学研究所からiPS-NKT細胞療法の独占的開発製造販売ライセンスのオプション権を取得しており、世界でも初となるiPS-NKT細胞療法の臨床応用実現にむけ、本医師主導治験を全面的に後押しいたします。■iPS-NKTの特徴その他各研究機関（国立研究開発法人国立がん研究センター、国立大学法人東京大学、地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター及び国立大学法人三重大学）等との共同研究でネオアンチゲンをターゲットとする完全個別化ネオアンチゲンワクチン※10の創製を目指してまいります。本プロジェクトは、患者ごとに異なるネオアンチゲンを、一人ひとりに合わせてがん免疫療法として用いる完全個別対応型がん治療薬の創製を目指しております。個々の患者の免疫応答、がん細胞、がん組織の環境などの特性を解析したうえで、個々の患者に最適ながん免疫療法を提供するPersonalizedMedicine（個別化医療）の試みが始まっておりますが、本プロジェクトによって、できるだけ一つで多くの人に使える汎用品としての医薬“One-size-fits-all”から、個人差に対応する完全個別化を追求する次世代の医薬を目指してまいります。(4)許認可、免許及び登録等の状況について①許認可、免許及び登録、行政指導等医薬品開発は、各国の医薬品の開発及び当局への申請等に関する法律、日本では「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」（略称：薬機法、2014年11月25日施行、「薬事法」から改称）、米国では「連邦食品・医薬品・化粧品法（FederalFood,Drug,andCosmeticAct）及びその関連する法令」、上記の他、日本及び米国を含め各国における当局の省令やガイダンス、ならびに安全性に関する非臨床試験の実施基準（GLP；GoodLaboratoryPractice)、臨床試験の実施基準（GCP；GoodClinicalPractice)、製造管理及び品質管理規則（GMP；GoodManufacturingPractice)の下で進めております。②知的財産権の状況知的財産は、個別のペプチドの物質特許を押さえ、その上で複数ペプチド投与を前提とするためその組み合わせの臨床上の有用性を、実際の臨床試験のデータを実施例として特許化する２層構造が骨格となります。なお、GRN-1201については、物質特許を含め当社が特許を有しております。＜主要な特許の状況＞発明の名称特許登録番号出願国（登録国）権利者上皮細胞増殖因子受容体（EGFR）由来ペプチド4579836日本当社7655751米国2554195カナダ腫瘍抗原7465452米国当社1207199欧州（注）2381348カナダ4051602日本4097178日本4035845日本4624377日本CD4陽性Ｔ細胞に認識されるペプチド4443202日本当社副甲状腺ホルモン関連タンパク質のHLA-A24またはHLA-A2結合ペプチド4579581日本当社新規な腫瘍抗原タンパク質SART-3及びその腫瘍抗原ペプチド4436977日本当社4904384日本7541428米国7968676米国8097697米国8563684米国1116791欧州（注）2340888カナダ99812596.2中国660367韓国がんペプチドワクチン(出願中）米国当社2591799欧州（注）5706895日本5980303日本（注）欧州については、ドイツ、スペイン、フランス、英国、イタリアが含まれております。[用語解説]※１（免疫チェックポイント阻害抗体）がん細胞がもつ、免疫の働きにブレーキをかけて免疫細胞の攻撃から逃れる仕組みを阻止するため、免疫チェックポイントと呼ばれる分子を阻害してブレーキを解除する抗体医薬品を指します。※２（CAR-T）ChimericAntigenReceptorT-cellTherapy：キメラ抗原受容体遺伝子導入Ｔ細胞療法ある特定のがんに対する、キメラ抗原受容体の遺伝子を患者のＴ細胞という免疫細胞に導入し、その遺伝子導入されたＴ細胞を体外で増やして患者に戻すという治療法。ヒト白血球抗原（HLA）の型に依存せず、多くの患者に適用することができるといった特徴がある。※３（ペプチド）アミノ酸が複数個つながったもの。タンパク質の断片。※４（HLA）HLA（HumanLeukocyteAntigen＝ヒト白血球抗原）は、体のほとんど全ての細胞表面で発現がみられる、免疫機構において重要なタンパク質で、細菌やウイルスなどの病原体の排除やがん細胞の拒絶、臓器移植の際の拒絶反応などに関与しており「主要組織適合遺伝子複合体」とも呼ばれています。HLAはがん細胞でも細胞表面上に発現しており、がんワクチンの作用機序においては、がん細胞内でがん抗原タンパクが分解されて生成されたペプチドと結合して細胞表面に移動し、CTLにがん細胞として認識させるように機能します。HLAは自己と非自己（他）を区別する「自他認識のマーカー」であり、非常に多様な「他(た)」を自己と区別するために、非常に多様な型があります。ペプチドはHLAの特定の型に結合し、型が合わない場合は結合しません。※５（ネオアンチゲン：Neoantigen）がん細胞に独自の遺伝子異常が起きた際に生じる、遺伝子変異（アミノ酸変異）を含む抗原を指します。個々の患者のがん細胞に生じた独自の遺伝子変異によって発現されるようになったがん特異的な抗原で、正常な細胞には存在しません。免疫系から「非自己」として認識されるネオアンチゲンを標的とすることで、がん細胞を殺傷する免疫を効率よく誘導できるようになることが期待されています。※６（NKT細胞）NKT細胞は、がん細胞を直接殺傷する能力をもつと同時に、他の免疫細胞を活性化させるアジュバント作用をもつ免疫細胞のこと。活性化すると、多様なサイトカインといわれる物質を産生し、自然免疫系に属するNK細胞の活性化と樹状細胞の成熟化を促す。成熟した樹状細胞は、更に獲得免疫系に属するCTLを増殖・活性化させることで、相乗的に抗腫瘍効果が高まる。また、自然免疫系を同時に活性化させることで、Ｔ細胞では殺傷できないMHC陰性のがん細胞に対しても殺傷能を持つ特徴がある。※７（CTL：細胞傷害性Ｔ細胞）CTLはCytotoxicTLymphocyteの略語で、リンパ球のうちのＴ細胞の一種。細胞表面のＴ細胞受容体を通じて、樹状細胞等の抗原提示細胞から提示された異物を特異的に認識し、同じくその異物を表面上に提示しているウイルス感染細胞やがん細胞を認識し、細胞傷害物質のサイトカインであるパーフォリンやグランザイムなどを放出することで殺傷することができます。以前はキラーＴ細胞とも呼ばれていました。※８（RNA）リボ核酸(RibonucleicAcid)の略称。DNAも核酸であるが、DNAは核の中で様々な情報を蓄積・保存をする役割があるのに対し、RNAはその情報の一時的な処理を行うという役割があります。生体内の働き・構造から、翻訳の鋳型となる伝令RNA（メッセンジャーRNA,mRNA）、リボソームの主要構成成分であり細胞内RNAの最多成分であるリボソームRNA(rRNA)などに分類されます。この中でメッセンジャーRNAは、DNAからタンパク質を合成するための塩基配列情報を持ったRNAで、mRNAと表記されます。タンパク質の合成は、DNAからタンパク質を合成するために必要な塩基配列情報をコピーしたmRNAが合成され、このmRNAの塩基配列情報に従ってタンパク質が合成されます。※９（逆転写酵素）RNA依存性DNAポリメラーゼ(RNA-dependentDNApolymerase)のこと。逆転写反応を触媒する酵素。この酵素は一本鎖RNAを鋳型としてDNAを合成（逆転写）するもので、レトロウイルスの増殖に必須の因子として発見されました。逆転写酵素は相補的DNA(cDNA)の合成に利用され（逆転写反応）、遺伝子工学や分子生物学的実験には必須のツールとなっています。※10（完全個別化ワクチン）個々の患者のがん細胞にあるネオアンチゲンを探索し、これに対するオーダーメイドのがんワクチン。海外で臨床試験が行われている。