窪田製薬ホールディングス株式会社
有価証券報告書－第3期(平成29年1月1日－平成29年12月31日)

３【事業の内容】(1）事業の概要当社グループは、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的に、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーであります。米国子会社のアキュセラ・インクが研究開発の拠点となり、革新的な治療薬・医療技術の探索及び開発に取り組んでおります。当社グループ独自の視覚サイクルモジュレーション技術に基づくエミクススタト塩酸塩において糖尿病網膜症及びスターガルト病への適応を目指し研究を進めております。また、白内障や老視(老眼)の薬物治療を目的としたラノステロール類縁低分子化合物の研究開発、そして網膜色素変性における視機能再生を目指す遺伝子療法の開発を実施しております。同時に、糖尿病黄斑浮腫、ウェット型加齢黄斑変性など血管新生を伴う疾患の治療を目指し、生物模倣技術を用いた低分子化合物の研究開発も進めております。在宅・遠隔医療分野（モバイルヘルス）では、PBOS（PatientBasedOphthalmologySuite）などクラウドを使った医療モニタリングデバイスの研究開発も手掛けております。なお、当社は、有価証券の取引等の規制に関する内閣府令第49条第２項に規定する特定上場会社等に該当しており、インサイダー取引規制の重要事実の軽微基準については連結ベースの数値に基づいて判断することとなります。(2）本社移転取引について当社は、2016年12月１日付で、当時当社の親会社であった旧アキュセラ・インクとの間で本社機能を移転する企業再編を実行しました。かかる再編に基づき、日本法に基づき設立された窪田製薬ホールディングス株式会社は、ワシントン州の会社として設立された旧アキュセラ・インクの親会社となり、東京証券取引所に上場致しました。当該本社移転取引は、当社、旧アキュセラ・インク及び当社の子会社であるアキュセラ・ノースアメリカ・インク（米国）との間で締結された三角合併を実施するための合併契約（以下「本三角合併契約」）に基づいております。本三角合併契約の効力発生により、(1）旧アキュセラ・インクを吸収合併消滅会社、アキュセラ・ノースアメリカ・インクを吸収合併存続会社として、アキュセラ・ノースアメリカ・インクは商号をアキュセラ・インクに変更し、(2）本三角合併の対価として、旧アキュセラ・インクの株主に対して、旧アキュセラ・インクの普通株式１株につき、当社の普通株式１株を交付致しました。当社の普通株式は三角合併の効力発生と同日付けで交付され、2016年12月６日に当社は証券コードを4596として東京証券取引所マザーズ市場に上場致しました。(3）当社グループが研究開発の対象としている眼科疾患［網膜疾患］網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は2018年に105億米ドル、2025年には約160億米ドルに成長すると予想されています（Visiongain,MacularDegenerationandOtherRetinalDiseases:WorldDrugIndustryandMarket2017-2027）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域（黄斑及び黄斑の中心にある中心窩）に影響を及ぼします。当社グループが開発対象とする重要な網膜疾患の概要は次のとおりです。・糖尿病網膜症糖尿病網膜症は、糖尿病の合併症のひとつで、高血糖、高血圧、糖尿病を長く患っていることなどが主要原因として挙げられます。網膜の細小血管障害で、血管新生や血液成分の漏出により、視野の中心部が黒ずんだりぼやけたりする視力低下の症状が特徴です。病態進行により非増殖糖尿病網膜症と増殖糖尿病網膜症に分類されます。糖尿病黄斑浮腫は、糖尿病網膜症のどの段階でも発症する可能性があります。世界中で約１億500万人の人々が罹患しており、糖尿病患者の視力喪失の主要原因で、労働年齢の成人の視力障害及び失明の主要原因であると報告されています（MarketScope、TheGlobalRetinalPharmaceuticals＆BiologicMarket，2015;及びNationalEyeInstitute）。・スターガルト病スターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます（MarketScope,2015reportontheRetinalPharmaceuticals＆BiologicsMarket;UNWorldPopulationProspects2015）。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。・網膜色素変性網膜色素変性は、一つまたは複数の遺伝子変異が、光を捕らえ視覚認知につなげる働きを持つ視細胞（光受容細胞）において、緩やかに進行して変性を引き起こす遺伝性の網膜疾患です。網膜色素変性の多くは、最初に明暗を認識する杆体（かんたい）細胞が損傷され、周辺視野及び夜間視力が障害されます。その後に、色を認識する錐体（すいたい）細胞が損傷され、色覚異常や中心視力の低下をきたし、最終的には失明に至ります。米国及び欧州では約4,000人に１人が罹患する稀少疾病です（GeneticsHomeReference）。米国では約10万人が網膜色素変性を患っており（FoundationFightingBlindness）、世界中で約150万人が罹患しています（VaidyaP,VaidyaA(2015)RetinitisPigmentosa:DiseaseEncumbranceintheEurozone.IntJOphthalmolClinRes2:3）。網膜色素変性は、幼少期に発症する例も多く見られます。進行は緩やかな症例もありますが、典型的に数十年経つと重度が増し、生涯的な視力低下をきたします。小児期に網膜色素変性と診断された患者のほとんどは40歳までに社会的失明（矯正視力0.1以下）に至ると報告されています（FoundationFightingBlindness）。・加齢黄斑変性（AMD）加齢黄斑変性は、網膜の中心部にあり視力、視覚をつかさどる黄斑が損傷する病気です。加齢黄斑変性には、ウェット型とドライ型があります。ウェット型は病的な新生血管の生成により、そこから黄斑部に血液成分が滲出し、著しく視力が低下します。ドライ型は進行が緩やかで血管新生は見られませんが、黄斑の組織が萎縮します。初期から中期においては、病気の進行に伴い視力が低下していきます。加齢黄斑変性は、世界で１億3,800万人が罹患していると報告されています（MarketScope,theGlobalRetinalPharmaceuticals&amp;BiologicMarket,2015）。進行したドライ型及びウェット型加齢黄斑変性は、米国において50歳以上の人々の視力喪失及び失明を引き起こす主要な原因となっています。［白内障］白内障は眼球内にある水晶体が変性をきたす症状で、視界の曇り、色覚の変化、あるいは失明にいたります。健康な眼は、水晶体を構成するタンパク質が規則性ある構造をしており、光を通す水晶体が透明なので、鮮明な画像を脳に送ることができます。白内障を患うと、水晶体を構成するタンパク質が凝集して混濁するため、光が通りにくくなり視界がぼやけます。加齢が白内障発症の主な要因で、紫外線などの環境的要因、身体的外傷、皮膚科学的及び中枢神経系障害、毒素やステロイドなどの薬剤使用、変性を起こす遺伝子発現、水晶体を構成するタンパク質の酸化や立体構造の変化などが累積した結果、白内障が発症すると言われています。白内障は世界でもっとも多い失明原因疾患で、中等度から重度の視力障害の33％及び失明の51％を占めています（Visiongain,OphthalmicDrugsMarketForecast2015-2025,WorldHealthOrganization）。現在の治療法としては、中等度から重度の白内障の患者には、選択肢として手術があり、基本的な白内障手術では、角膜を切開して水晶体を摘出し、眼内レンズを移植します。米国だけで年間約370万件の白内障手術が行われています。2015年の世界の眼内レンズ市場は36億ドルを超えると見積もられています（MarketScope、TheGlobalIOLMarket、2015）。(4）開発品パイプライン①エミクススタト塩酸塩(a）スターガルト病の治療薬候補として：網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害副産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。エミクススタトは、この「視覚サイクル」に不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクル内のビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているABCA4遺伝子の異常により蓄積されるビタミンA由来の有害代謝産物を軽減し、網膜の健康維持に有用であると理論づけられています。視覚サイクルを抑制する新薬候補としては世界初となります。非臨床試験においては、有害代謝産物の蓄積、光障害による網膜変性、新生血管の増生を軽減することを実証しており、2017年１月から同年12月まで米国でスターガルト病患者を対象に実施した臨床第2a相試験(※1)では、エミクススタトの作用メカニズムである視覚サイクルの抑制を網膜電図で確認したところ、用量依存的で最大90%を超える抑制効果が見られました。この結果を受け、臨床第３相試験を実施することとしております。また、経口投与可能なスターガルト病の新規治療薬候補としてFDA(米国食品医薬品局)からオーファンドラッグ認定を受けています。※1多施設共同無作為化二重盲検試験で、スターガルト病患者に対するエミクススタトの薬理作用、安全性及び忍容性を評価することを目的に、米国で実施しました。22名の被験者を2.5mg、5mg、10mgに割り当て、１ヶ月間１日１回夕方にエミクススタトを経口投与致しました。薬理作用は、網膜の機能を検査する網膜電図を用いて、網膜の中で光を感じる細胞のうち光感度の高い杆体細胞の働きの変化を検討しました。杆体の反応は、網膜電図ではb波で示されます。エミクススタトは視覚サイクルにおいて重要な役割を果たす酵素であるRPE65を阻害して杆体を休ませることで視覚サイクルを抑制する働きが確認されています。このことから、本試験では、スターガルト病患者に対して、杆体b波の振幅が投与１ヶ月後にどれくらいの割合で抑制されるかを主要評価項目に設定して実施致しました。その結果、用量依存的で最大90%を超える抑制効果が見られたこと、また投与用量における安全性及び忍容性が確認されたことを受け、主要評価項目は達成したと判断致しました。(b）糖尿病網膜症の治療薬候補として：網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害副産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。網膜は明るい場所よりも暗い環境のほうが視覚サイクルによる代謝が高く、より多くのエネルギーと酸素を消費することが知られています。このことから、視覚サイクルを調節して夜間の代謝を抑制することにより、総合的に網膜の代謝が軽減されるとともに網膜の酸素需要も減らすことができると考えられています。視覚サイクルの働きに不可欠な酵素としてRPE65と呼ばれる分子内反応を触媒する酵素があります。エミクススタトは、RPE65に特異的に作用し、その働きを抑制します。これにより、網膜疾患の原因の一つと考えられているビタミンA由来の毒性代謝産物の過剰生成や蓄積、さらに網膜が低酸素状態になるのを防ぐことが期待されています。治療薬としてエミクススタトの適応の可能性を調べるため、2016年４月から2017年11月まで、増殖糖尿病網膜症の患者を対象とする臨床第２相試験(※1)を米国で実施しました。その結果、プラセボ投与群に比べ、エミクススタト投与群では網膜症の発症や悪化に関連するバイオマーカーであるVEGF濃度に軽度の改善が認められました。本報告書提出日現在、次の臨床試験の方向性を決めるために、社内で試験結果の精査と検討を進めております。これまでの外科的な治療法とは異なり、エミクススタトは経口投与であるため、糖尿病網膜症に対する革新的な治療法になるものと期待されています。レーザーによる網膜光凝固術や硝子体内注射などは合併症のリスクを伴う恐れがあり、患者に身体的負担がかかる現在の治療のあり方を抜本的に変える可能性があります。※1増殖糖尿病網膜症の患者18名を対象に実施した多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験。被験者は、エミクススタトあるいはプラセボを１日１回、12週間にわたり経口投与し、エミクススタト投与群は、5mgから40mgへの漸増試験（１週目は5mg、２週目は10mg、３週目は20mg、４週目は40mgへと用量を増やし、４週目以降は40mgの経口投与を継続）を行いました。評価項目は、増殖糖尿病網膜症に関連する各種バイオマーカーの変化と、網膜出血や血管新生、視力への効果。副作用はこれまでに実施されたエミクススタトの臨床試験と同様に暗順応の遅れや軽度の色視症などの症状が認められましたが予後への影響はなく、安全性は確認されています。これらは杆体の働きを抑えるエミクススタトの薬理作用によるものと考えられます。②ラノステロール類縁低分子化合物当社グループは、白内障の治療薬候補として、水晶体を構成するタンパク質の凝集を阻害し、混濁を解消するラノステロール類縁低分子化合物の開発を行なっております。現在、臨床試験に必要なIND申請に向けた製剤開発のための非臨床試験を行っております。病気の進行を予防するだけではなく、水晶体混濁を解消できる根本的な治療法を開発することを目指しており、かかる治療法が承認されれば、白内障患者の身体的負担を軽減する薬物治療として、かつてないものになると当社は考えております。当初は軽度の白内障患者に対する治療法として化合物を評価し、将来的には、中高年の誰もが直面する老視や重度の白内障への適応を拡大していくことを視野に入れております。③遺伝子療法当社グループは、マンチェスター大学から遺伝子療法の技術を導入し、網膜色素変性の治療を目的に遺伝子療法の研究開発を実施しています。これは、光感度を持たなくなった細胞に再び光感度を持たせようというもので、細胞の電気信号を活用します。これまでにも眼科以外の領域において様々な研究が行われてきました。遺伝性網膜変性疾患に対する治療の可能性として、眼科でも研究が行われるようになったのはつい最近のことです。当社グループが開発する遺伝子療法は、網膜のオン型双極細胞(※1)にヒトロドプシン(杆体細胞の視物質で光を受容するタンパク質)を形質導入するためにアデノ随伴ウイルスベクター(※2)を利用します。アデノ随伴ウイルスベクターは、いわゆる遺伝子の運び屋で、病原性を持たず安全であることが知られています。2018年からは、治療用ウイルスを運ぶ新規の組換えアデノ随伴ウイルスベクターの確立を目指し、ドイツのシリオン社と共同開発に取り組んでいます。すでに非臨床試験では、失明していたマウスが、襲いかかるフクロウの映像に対して回避しようと行動的反応を示したことを確認しております。また、光感度の高いヒトロドプシンを用いることにより、他のタンパク質を用いる場合と比較して、光に対してより高い感度を獲得できることが期待されています。さらにヒト型タンパク質であるため、免疫の働きによる炎症反応がおきる可能性も最小限に抑えることができるものと考えております。網膜色素変性の発症と進行に影響する原因として、100種類以上の遺伝子変異が同定されております(※3)が、当社が開発する遺伝子療法は遺伝子変異に依存しない治療法として有用性が期待されています。※1オン型双極細胞:双極細胞は視細胞(杆体細胞と錐体細胞)と神経節細胞を接合している網膜ニューロン。杆体細胞はオン型のみで錐体細胞はオン型とオフ型がある。※2ウイルスベクター：治療する細胞に治療遺伝子を導入するために利用されるウイルス。※3NationalHumanGenomeResearchInstitute.LeaningAboutRetinitisPigmentosa.https://www.genome.gov/13514348.RetrievedNov7,2016.④生体内物質模倣低分子化合物加齢黄斑変性、増殖糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫など、血管新生を伴う網膜疾患の初期段階におこる炎症を抑える治療法の確立を目指し、生体内物質の働きを模倣する技術に基づく低分子化合物の開発に取り組んでおり、EyeMedics社と共同開発しております。現在、世界で約1億4,200万人が加齢黄斑変性に罹患しており、約1億500万人が糖尿病の合併症による網膜疾患を患っています(MarketScope,TheGlobalRetinalPharmaceuticals&amp;BiologicMarket,2015.)。これらの疾患は先進国において失明の主要原因と言われています。生体内物質を模倣する技術を用いた低分子化合物のinvivo試験（マウスなどの生体内に被験物質を投与し、薬物反応を調べる試験）では、眼内の細小血管を損傷することなく病的な血管新生及び血管漏出を抑制する働きにおいて、既存の抗VEGF療法と同等の効果が得られる可能性が示唆されました。この低分子化合物を開発することで早期治療に加え、現在の標準的な治療薬として投与されている抗VEGF製剤よりも投与回数を減らし、より長期間にわたり治療効果を持続する可能性について検討してまいります。⑤在宅・遠隔医療モニタリング機器―PBOS（PatientBasedOphthalmologySuite）―当社グループでは、眼科治療薬のほか、医療デバイスの開発にも力を入れています。PBOS(PatientBasedOphthalmologySuite)とは眼科において網膜の状態の検査に用いられるOCT(光干渉断層計)の超小型モデルのことで、モバイルヘルス(mHealth)(※1)を含む、在宅・遠隔医療分野での需要を見据えた在宅眼科医療機器ソリューションです。ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜血管新生による網膜疾患が対象で、患者が自宅で網膜の状態を測定する検査デバイスです。インターネットを介して、網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。抗VEGF療法は血管新生を伴う網膜疾患に対する革新的な治療法です。しかしながら、病気の進行は患者によって異なり、来院した時が必ずしも適切な治療のタイミングになるとは限りません。また、「もう少し早く来院していれば、悪化を抑えることができたのに」といった逆のケースもあります。抗VEGF療法は、眼球に注射をするため治療を受ける患者には身体的負担であり、医療現場でも最適なタイミングで治療が行えることが望まれています。定期的に通院することが難しくても、網膜の状態を日々検査できれば、適切なタイミングでの治療が可能になります。網膜の病気は自覚症状がわかりにくいため、こうした客観的な測定を日頃からしておくことで、治療しないまま重症化することを防げるものと考えております。当社グループのモバイルヘルス開発の柱となる眼科医療機器ソリューションは、以下のとおり構成される予定です。1）患者がご自身で検査を行うための超小型OCT(※2)機能を含む小型ハンドヘルドデバイス(小型可搬型携帯デバイス)2）クラウド(※3)にデータをアップロードするためのネットワーク機能3）検査結果を解析するソフトウェア4）医師及び医療機関が解析されたデータにアクセスするクラウドサービス開発の第一段階として、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中及び治療後の病変と経過のモニタリングを提供する予定です。現在、プロトタイプ（試作機）を開発しており、2018年は臨床データを取りながら動作検証を行います。2019年には医療デバイスとして承認・認証を得られるよう開発を進めております。※1モバイルヘルス(mHealth)とは、スマートフォン、ウェアラブルデバイスなどの携帯及びモバイル端末を医療行為、医療データ管理、診断、モニタリングなどに利用すること。※2OCT(OpticalCoherenceTomography)は光干渉断層計であり、網膜の断面の構造を見ることができる装置。※3クラウドとは、データをインターネット上に保存することで、様々なデバイス(コンピューター、携帯電話端末等)から情報を取得することができるサービス。(5）中長期的な会社の経営戦略当社グループの経営目標は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を開発し、上市することであります。当社グループは、眼科領域の革新的な医薬品や医療機器を開発するために、自社開発を行いますが、経営戦略の一環として開発品パイプライン拡充のため、外部とのパートナーシップやインライセンス、M＆Aの機会も常に追求しております。この目標に向けて、当社グループは以下の基準を満たす研究開発につながる機会を探求しております。・製品候補が、患者数や症例数、価格及び還付機会、特許権保護ならびに競争の位置づけ等を評価した結果、優れた市場潜在能力を有していること。・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。・当社グループが、POC試験（概念実証試験）において、限られた時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。