株式会社ヘリオス
有価証券報告書－第6期(2016/01/01－2016/12/31)

３【事業の内容】当社は、『「生きる」を増やす。爆発的に。』というミッションの下、幹細胞技術をもって難治性疾患を罹患された方々に治癒と希望を届けるべく、当事業年度より取組みを開始いたしました体性幹細胞再生医薬品分野、iPS細胞に関連する技術を活用した再生医療等製品（iPSC再生医薬品）の研究・開発・製造を行うiPSC再生医薬品分野及び化合物医薬品分野において事業を推進しております。なお、当社の事業セグメントは、医薬品事業のみの単一セグメントであります。以下の表は、当事業年度末現在の当社の開発品並びにその適応症、市場、開発段階及び進捗状況を示しております。なお、製品の開発に際しては様々なリスクを伴うため、当社として各製品に関する製造販売承認の取得又はその時期を保証できるものではありません。当社製品の開発リスクの概要については、「第２事業の状況４事業等のリスク」のとおりであります。（注）１．「前臨床試験」、「第Ⅰ相試験」、「第Ⅱ相試験」及び「第Ⅲ相試験」とは、医薬品の製造販売承認を得るために必要となる試験の各段階を示すものであります。２．「HLCM051」、「HLCR011」及び「HLCL041」は、薬機法で新設された早期承認制度に基づいた承認の取得を目指しております。従って、従来の医薬品のような開発の相（第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相）の考え方は適用されません。（１）体性幹細胞再生医薬品分野①概要体性幹細胞再生医薬品は、生体のさまざまな組織にある幹細胞である「体性幹細胞」を利用して、現在有効な治療法のない疾患等に対する新たな治療法を開発することを目的とする製品です。なお、体性幹細胞には、神経幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞など複数の種類があり、生体のさまざまな組織に存在します。限定された種類の細胞にのみ分化（細胞が特定の機能を持った細胞に成熟することをいいます。）するものや、複数の種類の細胞に分化するものもありますが、iPS細胞等との比較においては、分化する細胞の種類は一般に限られています。②体性幹細胞再生医薬品分野のパイプライン（HLCM051）当社は、平成28年１月、新規パイプラインとしてHLCM051を導入いたしました。これは、米国Athersys,Inc.（以下、アサシス社といいます。）が特許権・特許実施許諾権を有する幹細胞製品MultiStem®を用いた脳梗塞に対する細胞治療医薬品の開発・販売に関する国内の独占的なライセンス契約を締結したことによるものです。当該ライセンス契約に基づき、当社はアサシス社に対して、開発段階に応じた開発マイルストンとして最大で合計30百万米ドルを支払います。また、発売後は、アサシス社は当社に製品を供給し、当社はアサシス社に対して、販売額に応じたランニングロイヤルティを支払います。同製品の販売に関しては、自社あるいはアライアンスによる販売体制の構築の検討を進めています。本パイプラインの対象疾患である脳梗塞は、脳の血管が詰まることにより、その先に酸素や栄養分が届かなくなり、詰まった先の神経細胞が時間の経過とともに壊死していく病気です。日本の年間発症患者数は23万人～33万人（総務省資料及びDatamonitor等を基に当社推定）、死亡者数は年間約６万４千人（厚生労働省人口動態統計）と推定され、発症した患者さんの中には死亡を免れても機能障害が残り、寝たきりや日常生活に介護が必要となる場合があることが知られています。脳梗塞に対しては、脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解剤t-PAを用いた治療が行われていますが、血栓溶解剤の処方は発症後４時間半以内に限定されており、脳梗塞発症後に治療できる時間がより長い新薬の開発が待たれる疾患領域となっています。アサシス社が創製した幹細胞製品MultiStemは、静脈注射により投与され、脾臓に分布して炎症免疫細胞の活性化を抑制する事により炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制し、神経保護物質を産生して治療効果を発揮すると考えられています。本製品は、すでにアサシス社によって欧米にて第Ⅱ相試験が行われており、脳梗塞発症後36時間以内の患者さんに対する治療法となりうる可能性が示されております。当社は、この欧米での試験結果を参考とし、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（以下、PMDAといいます。）との相談を経て治験計画届書を提出、治験段階に入っております。なお、本治験の情報について、米国国立医学図書館が管理するウェブサイト“ClinicalTrials.gov”に登録・公開をいたしております。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02961504）（２）iPSC再生医薬品分野①概要iPSC再生医薬品は、iPS細胞を分化誘導（細胞を特定の機能を持った細胞、例えば神経細胞・皮膚細胞などに人為的に変化させることをいいます。）して作製した人体と近似の機能を持つ細胞を移植することによって、機能不全に陥った細胞等を置換して機能を回復することを目的とする製品であります。iPS細胞（人工多能性幹細胞）とは、平成18年に国立大学法人京都大学（以下、京都大学といいます。）の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功し、平成24年にその功績からノーベル生理学・医学賞を受賞したことで広く知られるようになった、皮膚などの体細胞にいくつかの遺伝子（山中因子）を導入することによって作り出される、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持った細胞であります。ヒトの体は約60兆個の細胞からなりますが、それらの細胞は全て元々一つの細胞であった受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれ臓器・器官等を構成する細胞へと分化したものであります。受精卵が特定の細胞に分化していく流れは一方通行であり、従来の技術では一度分化した細胞を分化する前の細胞に戻すことはできませんでした。ところが、皮膚細胞などの成熟した細胞にいくつかの遺伝子を導入することにより、新たに様々な細胞に分化する能力（多能性）とほぼ無限に増殖する能力（増殖能）を持たせることに成功したものがiPS細胞であります。iPS細胞のような多能性幹細胞は、いずれも自然に特定の細胞に分化していく訳ではないため、特定の細胞に分化を誘導するためにはiPS細胞の作製とは別の技術が必要となります。加えて、近年、細胞医薬品分野においては、罹患者自身から採取した細胞（自家細胞）由来の幹細胞を用いたもののみならず、安全性が確認された他人の細胞（他家細胞）由来の幹細胞を活用した医薬品などの研究開発が進んでおります。②iPSC再生医薬品分野のパイプライン（HLCR011、HLCR012、HLCL041）(i)日本向け他家iPS細胞由来網膜色素上皮（RPE）細胞による加齢黄斑変性の治療法開発（HLCR011）当社は、他家iPS細胞を正常な網膜色素上皮細胞（以下、RPE細胞といいます。）に分化誘導し、純化した上で、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液という形で罹患者に移植し、加齢黄斑変性の治療を行うiPSC再生医薬品の開発を進めております。網膜は、光や色を感じる視細胞を含む感覚網膜（神経性網膜）と、RPE細胞と呼ばれる組織から構成されます。RPE細胞は、網膜の外側にある一層の細胞で、感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解を担っています。そのため、RPE細胞の機能が低下すると視機能を担う感覚網膜の機能も低下してしまいます。加齢黄斑変性（AMD：Age-relatedMacularDegeneration）は、網膜変性疾患の一種であり、網膜の中でも視力を保つために極めて重要な役割を果たす「黄斑部」に障害が生じる病気で、発症すると次第に視力が低下し、見え方に異常が生じるなどの症状が現われます。加齢黄斑変性は、滲出型（ウェット型）と萎縮型（ドライ型）に大別され、その原因は、黄斑部を支えるRPE細胞が老化等の原因により感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解ができなくなってしまうことにあるものとされております。日本人に多いウェット型は、黄斑部を支えるRPE細胞の機能不全に伴い、RPE細胞内に貯まった老廃物を分解するために、その外周にある脈絡膜から、脈絡膜新生血管と呼ばれる異常な血管が生えてくるのが特徴であります。この血管は正常な血管とは異なり、もろくて透過性が高いため、破れて出血し、又は水がしみだしてしまうため、網膜が浮腫を起こし、黄斑部の機能が阻害され、視力の低下や視野の歪みなどを生じます。これに対して、欧米人に多いドライ型は、RPE細胞が加齢により萎縮してしまうことにより、網膜に障害が生じて視力が徐々に低下していく病気であります。加齢黄斑変性の詳しい発症原因は未だ解明されておらず、根本的な治療法も確立しておりません。加齢黄斑変性は、欧米のような先進国では成人の失明原因として最も多く、公益財団法人難病医学研究財団難病情報センターのホームページの記載によると、日本での推定罹患者数は平成19年時点で69万人（但し、罹患者数を正確に把握できないため、平成19年に福岡県内の人口約１万人の久山町において行われた調査結果を日本の人口に換算した推定値）と推定されております。また、米国国立眼病研究所（NationalEyeInstitute）のホームページにおいて公開されている統計データによると、平成22年時点で米国において207万人いると推定される加齢黄斑変性の罹患者は、平成42年（2030年）には366万人に増加すると予測されております。当社は、罹患者自身ではない第三者の細胞から作製され、安全性等に関する基準を満たしたiPS細胞から作製したRPE細胞を含む懸濁液（懸濁液とは、液体中に個体粒子が分散しているものを言います。）を移植し、患部に定着させることにより感覚網膜への栄養補給や老廃物の分解機能を回復させ、視機能を改善させることを目指す、新しい治療法開発を進めております。これは、国立研究開発法人理化学研究所（以下、理化学研究所といいます。）の髙橋政代プロジェクトリーダー等が中心となって考案したiPS細胞からRPE細胞を分化誘導し移植する技術・知見を基礎として、量産化・品質の安定化等に向けた当社独自の技術・知見を加えて開発を進めるものです。以下は、iPS細胞由来RPE細胞懸濁液を用いた加齢黄斑変性の治療法を示す図であります。また、以下は、国内におけるiPS細胞の製造からiPSC再生医薬品として製剤化されたRPE細胞（以下、RPE細胞製品といいます。）の罹患者への投与までの流れを示す図であります。この治療法の開発のため、当社は、平成25年２月にiPSアカデミアジャパン株式会社との間でRPE細胞を有効成分として含有する細胞製品を対象とする全世界を許諾領域としたiPS細胞樹立基本技術に関する特許実施権許諾契約を締結して非独占的ライセンスを受けるとともに、理化学研究所との間で同年３月にiPS細胞を含む多能性幹細胞由来RPE細胞を有効成分として含有する再生医療製品を対象とする全世界を許諾領域とした特許実施許諾契約を締結して独占的ライセンスを受けております。また、当社は、かかるRPE細胞製品を用いた加齢黄斑変性の治療法の開発を迅速かつ確実に進めるべく、平成25年12月に、大日本住友製薬株式会社（以下、大日本住友製薬といいます。）との間で、日本におけるRPE細胞製品の開発を共同して行うことを合意し、同社との間で①当社の保有する知的財産権の実施許諾に関する実施許諾契約書（サブライセンス契約）、②共同開発を行う上での役割分担や費用負担を定めた共同開発契約書、並びに、③当該製品の製造や販売促進業務を受託する合弁会社の設立と同社への業務委託料等を定めた合弁契約書を締結いたしました。これらの契約のうち、実施許諾契約においては、契約一時金５億円及び開発の進捗に伴って支払われるマイルストン収入11億円（うち２億円は受領済み）について合意されており、また、共同開発契約においては、当社がRPE細胞製品の開発に際して必要となる開発費用のうち最大52億円を大日本住友製薬が負担することが合意されております。なお、損益計算書等における研究開発費の額は、大日本住友製薬による開発費用の負担分を控除した後の金額であります。※マイルストン収入とは、契約に基づき、開発の進捗によりあらかじめ定められた目標（マイルストン）の達成に応じて受領する一時的な収入をいいます。加えて当社は、大日本住友製薬との間で、共同開発契約に基づき、当社がRPE細胞製品の前臨床試験や治験の実施、製造販売承認申請等を行うことに合意しております。他方、RPE細胞製品の製造や販売促進業務に関しては、大日本住友製薬が過去から培ってきた医薬品製造ノウハウや医薬品の販売網等を活かす形が望ましいと判断し、大日本住友製薬との合弁契約に基づき、両社共同出資により平成26年２月に株式会社サイレジェン（以下、サイレジェンといいます。）を設立、国内における製造委託及び販売促進業務を独占的に委託する事に合意しております。収益モデルの概要は以下の図のとおりです。製品開発のリスクに関しましては、「第２事業の状況４事業等のリスク」をご参照ください。また、契約の内容に関しましては「第２事業の状況５経営上の重要な契約等」をご参照ください。※ロイヤルティ収入とは、契約に基づき、製品が上市された後に、その販売額に応じた一定料率を受領する収入をいいます。当社は、サイレジェンへの製造委託に基づき、当該製品の薬価の一定割合を製造単価として、サイレジェンから製品の供給を受けます。他方で、当社は、サイレジェンの当社への製品供給に関して、その正味売上高の額の一定割合（大日本住友製薬と同率）をロイヤルティ収入として受領します。さらに、当社は、販売促進業務をサイレジェンに委託し、当該製品の開発費用の総額と前年の年間総売上高の額に応じて変動する販売促進業務に係る業務委託料をサイレジェンに支払います。サイレジェンは、当社と大日本住友製薬が50％ずつの共同出資により設立した合弁会社であることから、サイレジェンの資本及び損益の50％分が実質的に当社に帰属いたします。HLCR011は、共同開発パートナーである大日本住友製薬とともに、薬事法の改正で新設された早期承認制度に基づいた条件及び期限付承認の取得を想定して開発を進めております。条件及び期限付承認とは、従来のように、治験によって安全性と有効性の両方の確認を行った上で製造販売承認を与えるのではなく、治験によって安全性の確認は必要ですが有効性に関しては推定された段階で条件及び期限を付した承認を与え、実際に患者さんへの投与を可能とし、市販後に有効性を検証し、再度承認申請を行って本承認を与えることにより、再生医療等製品の早期の実用化を可能とする制度であります。なお、前臨床試験の計画見直し等により、平成29年に予定しておりました治験開始が遅れる見込みです。(ⅱ)欧米向け他家iPS細胞由来RPE細胞による加齢黄斑変性の治療法開発（HLCR012）HLCR012は、萎縮（ドライ）型加齢黄斑変性を適応症としたiPS細胞由来RPE細胞懸濁液（又はシート）の移植による治療法であり、米国・欧州におけるiPSC再生医薬品候補であります。米国・欧州においては、日本における条件及び期限付承認制度と同様の制度が存在しないため、従来の医薬品同様、第Ⅰ相試験から第Ⅲ相試験までの治験を経て、各国の薬事法に基づく製造販売承認申請を行うことを想定しております。当社は、米国及び欧州での治験に用いる治験薬製造の準備を進めており、早期にパートナー企業を決定し、米国において、第Ⅰ相／第Ⅱ相試験を開始することを目指しております。また、欧州については、米国の第Ⅰ相／第Ⅱ相試験の結果を活用して、第Ⅲ相試験から治験を実施することを検討しております。（ⅲ）臓器原基を用いた３次元臓器（HLCL041）当社は眼疾患の領域に加えて、アンメットメディカルニーズ（いまだ有効な治療法がない医療ニーズ）の高い他の領域におけるパイプラインの拡充にも積極的に取り組んでいます。具体的な取り組みの一例が、公立大学法人横浜市立大学（以下、横浜市立大学といいます。）と平成26年10月に全世界における独占的な特許実施許諾契約を締結した、臓器のもとになる臓器原基を人為的に作製する新規の細胞培養操作技術を用いた機能的なヒト臓器の作製です。同技術は、胎内で細胞同士が協調し合って臓器が形成される過程を模倣するという発想から開発されたもので、３種類の細胞（内胚葉細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞）を一緒に培養することで臓器のもとになる立体的な臓器原基（臓器の芽）を人為的に創出する新規の細胞培養操作技術です。横浜市立大学では、平成31年に新生児の代表的な代謝性肝疾患である「尿素サイクル異常症」を対象とした臨床研究を実施する計画が進められています。この実用化に向け、当社は代謝性肝疾患を対象とした再生医療等製品（３次元臓器）を開発するべく横浜市立大学との共同研究を進めています。肝臓は、たんぱく質など身体に必要なさまざまな物質を合成し、不要有害な物質を解毒、排泄するなど約500種類もの機能を、約2000種類以上の酵素を用いて果たしている体内の化学工場といえる臓器です。代謝性肝疾患は、生まれつき特定の酵素が欠損していること等により必要な物質を作ることができない肝臓の疾患で、国内で年間約30名、欧米で年間約390名が新たに発症していると推定されます。HLCL041は、肝臓へ肝臓原基を注入し、機能的な肝臓に育てることで、生まれつき生産できない酵素を生産できるように肝臓機能を改善させることを目的とした再生医療等製品であり、臓器移植の代替治療とするべく、ヒトへの移植が可能なヒト肝臓原基の大量製造方法の構築、さらに作製されたヒト肝臓原基の評価方法や移植方法を検討していく考えです。現在、臓器が適切に機能しない疾患に対しては、機能を損なった臓器を健常な臓器へ置換する臓器移植が有効な治療法として実施されています。しかしながら、年々増大する臓器移植のニーズに対し、ドナー臓器の供給は絶対的に不足しており、iPS細胞等を用いて作製した臓器原基をヒトの体内に移植することによって機能的なヒト臓器を創り出すという新たな再生医療等製品（３次元臓器）は、臓器移植の代替治療としての新たな治療概念を提唱できるものと期待されます。③iPSC再生医薬品分野における新しい取り組みiPSC再生医薬品の将来の基盤技術となりうる新規技術・ノウハウを国内外の公的研究機関や企業等から積極的に獲得し、実用化を加速させることが重要であると当社は考えております。この方針の下、平成28年４月、当社は米国UniversalCells,Inc.（以下、ユニバーサルセル社といいます。）と共同研究契約を締結いたしました。HLA型に関わりなく免疫拒絶のリスクの少ない、次世代のiPS細胞の開発を目指し、同社の持つ遺伝子編集技術を基に研究を進めております。（３）化合物医薬品分野①概要化合物医薬品分野では、国立大学法人九州大学（以下、九州大学といいます。）の研究グループが発見した染色性の高い色素BBG250（BrilliantBlueG-250）を基に、当社の代表取締役社長である鍵本忠尚により平成17年に設立されたアキュメンバイオファーマ株式会社（現アキュメン株式会社。以下、アキュメンといいます。）が開発した眼科手術補助剤です。当社は、平成25年12月にアキュメンからBBG250を含有する眼科手術補助剤に関する事業を譲り受け、株式会社産学連携機構九州からの独占的ライセンスに基づき開発を進めました。当社は、本眼科手術補助剤に関する日本以外の全世界向けの独占的なサブライセンスをDutchOphthalmicResearchCenterInternationalB.V.（以下、DORC社といいます。）に付与しており、DORC社は、平成22年９月から欧州等において、この眼科手術補助剤を製造・販売しております。②化合物医薬品分野のパイプライン（HLM0021、HLM0022、HLM0023）（i)日本向け眼科手術補助剤（硝子体手術）（HLM0021）HLM0021（硝子体手術）は、内境界膜を安全に染色し、眼科手術における内境界膜剥離等を行いやすくする、BBG250を主成分とする眼科手術補助剤であります。眼内は、硝子体というゼリー状の物質で満たされており、その奥に網膜がありますが、網膜剥離等の手術を行うためには、その前段階として、硝子体を切除し、網膜の最表層部分にある内境界膜を剥離しなければなりません（このような硝子体の切除を伴う一連の手術を一般的に硝子体手術といいます。）。ところが、内境界膜は、非常に薄く透明な膜であるため、従来は手術経験が豊富な医師以外には剥離が難しいものでした。そこで、当社は、この内境界膜を一時的に青色に染色し、硝子体手術をより安全に行うことを可能にする染色剤としてBBG250を含有する眼科手術補助剤の開発を進めております。HLM0021（硝子体手術）は、当社から日本における眼科手術用途（内境界膜染色に限る。）について独占的なサブライセンスを受けた、わかもと製薬により開発が行われております。(ⅱ)日本向け眼科手術補助剤（白内障手術）（HLM0021）HLM0021（白内障手術）は白内障手術を対象とする日本向け眼科手術補助剤のパイプラインです。白内障は、本来透明であるレンズが老化等の原因で白く濁り硬化することで、視力が低下する病気です。ヒトのレンズは柔らかく、透明な薄い膜でできたカプセルに入っているため、現行の白内障手術ではこの透明なカプセルの中心を丸く切り抜き、濁ったレンズの中身を人工の透明なレンズと入れ替えます。そこで、当社は、白内障に関しても、この透明なカプセルを一時的に青色に染色し、手術をより安全に行うことを可能にする染色剤として、同じく眼科手術補助剤の開発を進めております。本パイプラインに関しては、現時点で具体的なサブライセンス先は決定しておらず、また、実際の開発はサブライセンス先の判断によって行われることになります。(ⅲ)欧州向け眼科手術補助剤（HLM0022）HLM0022は、BBG250に関する日本を除く全世界向けの独占的なサブライセンスを付与しているDORC社により、欧州等において製造販売が行われている、内境界膜剥離を行いやすくする眼科手術補助剤です。平成28年12月末時点で、販売に関して74の国と地域で承認を取得しております。(ⅳ)米国向け眼科手術補助剤（HLM0023）HLM0023は、BBG250に関する日本を除く全世界向けの独占的なサブライセンスを付与しているDORC社により開発が進められている米国向けの眼科手術補助剤であります。開発を行うDORC社では、米国のFDAに対する相談の結果、欧州におけるHLM0022の臨床成績を使用することが認められ、現在承認申請に向けた検討作業を行っております。