株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所
有価証券報告書－第19期(2016/01/01－2016/12/31)

３【事業の内容】当社グループは、当社及び連結子会社日本革新創薬株式会社（以下、「JIT」）の２社で構成されており、医薬品の研究開発を行い、開発早期段階において開発品を製薬会社等にライセンスアウトすることによって収益を獲得する創薬事業を展開しております。当社グループ事業の系統図は以下の通りです。(1）創薬事業について①新薬開発の流れ一般的に新薬の開発に際しては、基礎研究、非臨床試験、臨床試験、厚生労働省（あるいはアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）等の各国の医薬品許認可審査機関）への製造（輸入）承認申請、医薬品としての承認取得、薬価申請・収載を経て販売が開始され、患者様へ提供することが可能となります。このうち基礎研究活動は、新薬候補化合物の合成、スクリーニング（＊）、スクリーニング毒性（＊）の手続により実施されます。前述の基礎研究活動が終了した後、人に対する臨床試験の前に医薬品として満たすべき条件を、実験動物を用いて副作用及び安全性、安定性の検証を行う非臨床試験によって検証します。その後の臨床試験は、第Ⅰ相臨床試験、第Ⅱ相臨床試験、第Ⅲ相臨床試験の段階をもって実施されます。（下図参照）②創薬事業の概要通常、新薬の研究開発過程において、非臨床試験から臨床試験へと開発が進捗するにしたがって、開発コストは大幅に増加し、また一定規模以上の自社臨床開発体制が必要となります。当社グループは、研究開発活動の結果として、開発早期段階において開発品を製薬会社等へライセンスアウトしておりますが、これにより、臨床開発の推進に強みを持つ製薬会社等が開発を行うこととなり、自社での開発を継続する場合に比べて、早期の上市が期待されるとともに、低コストでの開発体制を維持できます。このように、当社グループの創薬事業の特徴は、一般的な医薬候補品を開発するベンチャー企業に比べ、比較的早期の研究開発段階においてライセンスアウトが達成される点にありますが、これは、当社グループが基礎研究推進における独自の技術力を有していることと、その技術を基礎研究段階において十分に活用することにより効率的な研究開発が行われていることが要因と考えております。当社グループの売上高は、主にライセンスアウト時に受領するフロントマネー収入、臨床開発進行に伴いその節目毎に受領するマイルストーン収入、製品上市後販売額の一定比率を受領するロイヤリティ収入等によるものです。既に「グラナテック®点眼液0.4％（開発コード：Ｋ-115）（以下、「グラナテック」）」、「Ｈ-1129（ＷＰ-1303）」、「Ｋ-134」はいずれも製薬会社にライセンスアウト済みであり、「グラナテック」については、国内上市されております。これらのフロントマネー収入、マイルストーン収入、ロイヤリティ収入等を新規開発プロジェクトに投入することによって、次なる新規開発品の開発を進めております。当社グループの主な売上高は、以下のもので構成されています。売上高内容フロントマネー収入ライセンスアウト時に受領する収入。契約締結時に発生するため、契約一時金とも言う。マイルストーン収入臨床開発進行に伴いその節目毎に受領する収入。ロイヤリティ収入製品上市後販売額の一定比率を受領する収入。特許を実施する際に得られる収入のため実施料、ライセンス料とも言う。③パイプラインについて現在、製薬会社へのライセンスアウトが完了した当社グループが保有するパイプラインは以下の通りです。ライセンスアウト済パイプライン（導出品）開発コード等対象疾患開発段階起源ライセンスアウト先グラナテック緑内障・高眼圧症国内上市当社興和株式会社ＷＰ-1303（Ｈ-1129）緑内障・高眼圧症国内第Ⅰ相臨床試験当社わかもと製薬株式会社Ｋ-134（注）――当社興和株式会社（注）Ｋ-134について：ライセンスアウト先の興和株式会社により、閉塞性動脈硬化症以外の適応症への応用を検討されているため、対象疾患と開発段階は記載しておりません。ライセンスアウト済パイプラインの詳細は以下の通りです。(イ）グラナテック®点眼液0.4%（一般名：リパスジル塩酸塩水和物、開発コード：Ｋ-115）（対象疾患：緑内障・高眼圧症）本開発品は、プロテインキナーゼ（＊）の一種であるRhoキナーゼ（＊）を選択的に阻害するイソキノリンスルホンアミド化合物（＊）であり、眼圧下降作用により緑内障・高眼圧症を治療する点眼剤です。本開発品は、緑内障治療剤における世界初の作用機序（＊）を有しており、Rhoキナーゼを阻害することにより、線維柱帯－シュレム管を介する主流出路からの房水流出を促進することで眼圧を下降させます。当社は、平成14年９月に本開発品の全世界の権利を興和株式会社（以下、「興和」という。）にライセンスアウトしました。その後は興和により臨床試験が進められ、平成26年９月に緑内障・高眼圧症を適応症として国内製造販売承認を取得され、同年12月に上市されました。また、平成26年２月より興和にて進められておりました糖尿病黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症患者を対象にした探索的臨床薬理試験が終了しており、興和にて今後の開発方針が検討されています。(ロ）Ｈ-1129（ＷＰ-1303）（対象疾患：緑内障・高眼圧症）本開発品は、プロテインキナーゼ阻害剤（＊）を中心とする当社化合物ライブラリー（＊）のシード化合物を基にして最適化された、緑内障を対象疾患とする開発品です。当社独自技術であるドラッグ・ウエスタン法（＊）により、標的タンパク質が特定されております。本開発品は、緑内障治療薬として新規作用機序を有し、強い眼圧下降作用と神経保護作用を有することが動物試験で確認されております。本開発品は、平成25年３月に、日本における開発・製造・使用及び販売の再実施許諾権付き独占的実施権をわかもと製薬株式会社（以下、「わかもと製薬」という。）にライセンスアウトました。その後はわかもと製薬により非臨床試験が進められ、平成28年３月に国内第Ⅰ相臨床試験が開始されました。(ハ）Ｋ-134（対象疾患：検討中）本開発品は、平成５年１月より当社代表取締役会長兼最高科学責任者日高弘義と大塚製薬株式会社（以下、「大塚製薬」という。）の共同研究により、血管内膜肥厚抑制作用（＊）を併せ持つ抗血小板剤（＊）として開発が開始されました。本開発品は、動物実験及び第Ⅰ相臨床試験において有効な血小板凝集阻害作用（＊）を有することが確認されているとともに、動物実験において血管内膜肥厚抑制作用を有することが確認されております。本開発品は、PDE（ホスホジエステラーゼ）（＊）の強力な阻害剤であるとともに、血小板のコラーゲン（＊）受容体の１つであるCD36（＊）及び血小板や血管壁に存在する細胞骨格タンパク質（＊）の１つであるコフィリン（＊）と結合することが、ドラッグ・ウエスタン法により証明されております。これらの２つの標的タンパク質（CD36及びコフィリン）は、既存の販売されている抗血小板剤で結合するものはないことから、本開発品は既存のPDEの阻害作用を有する抗血小板剤とは異なる新規の作用機序も有するものと考えられます。本開発品の全世界での権利は、平成14年８月までに大塚製薬より当社へ全て譲渡され、当社は平成14年９月に全世界の権利を興和にライセンスアウトしました。その後は興和により、臨床試験が進められております。本開発品は、閉塞性動脈硬化症に伴う間歇性跛行（＊）症状を対象疾患として開発が行われておりましたが、平成26年12月に終了した国内後期第Ⅱ相臨床試験の結果を総合的に検討した結果、閉塞性動脈硬化症を適応症とした開発は中止されました。他適応症への応用につきましては、興和にて検討されています。④新規開発品について当社グループは、現在新規開発プロジェクトとして、Ｈ-1337及びシグナル伝達阻害剤開発プロジェクトの研究を進めております。開発コード等対象とする疾患等開発段階Ｈ-1337緑内障非臨床試験シグナル伝達阻害剤開発プロジェクト眼科関連疾患神経、循環器、呼吸器系疾患基礎研究⑤創薬事業における当社グループ技術と研究開発の特徴について創薬事業における当社グループ技術と研究開発の特徴は以下の通りです。(イ）プロテインキナーゼ阻害剤を中心とした新薬候補化合物の創製当社グループはプロテインキナーゼ阻害剤を中心とした研究開発を進めております。プロテインキナーゼは、細胞の分化、増殖等の細胞内情報伝達（＊）機能を担っている重要な酵素であるとされており、そのプロテインキナーゼに対し、有望な新薬候補品である阻害剤を投与することによって治療効果を高めるのが当社グループの開発の目的であります。当社は、有望な新薬候補品を創製するために、独自に開発した化合物ライブラリーを保有しており、これらの開発過程で蓄積したデータやノウハウを活用して、新薬候補化合物を合成しておりますが、これらの技術力が高いことから有効な新薬候補化合物が見つかる可能性が高いと考えております。(ロ）当社独自の標的タンパク質の同定方法であるドラッグ・ウエスタン法の活用当社は、ドラッグ・ウエスタン法という独自に開発した方法を使って、新薬候補化合物の標的タンパク質を同定しております。生物学の分野では、標的タンパク質を同定するために様々な方法が利用されてきましたが、当社は、それらを踏まえて医薬品開発への応用を図り、ドラッグ・ウエスタン法を完成させました。この方法の活用により、他の手法を活用した際に困難である新薬候補化合物の標的タンパク質の特定が容易になるほか、一回のスクリーニングで多数の標的タンパク質を同定することが可能です。既存の方法に対して、生物材料や化合物の消費量が少ないこと、スクリーニングの操作が単純であり短時間で完了すること等の長所を持ちます。ドラッグ・ウエスタン法を活用した際の効果は、以下の通りと考えられます。a.有効性：高い有効性を持つ新薬候補化合物の開発の可能性が高まります。新薬候補化合物の標的タンパク質を早期に同定することによって、その新薬候補化合物の作用機序が明らかになり、その結果から、有効な新薬候補化合物の開発へとつなげていくことが可能になると考えております。b.安全性：副作用や他の医薬品との相互作用の予測により、高い安全性を持つ新薬候補化合物の開発の可能性が高まります。早期に標的タンパク質を同定することによって、副作用が起こるメカニズムの推測もしやすくなり、それにより、安全性の高い新薬候補化合物の開発が可能となります。また、作用メカニズムが明らかになることにより、他の薬剤との併用の可能性の分析がしやすくなり、薬としての利用機会の拡大とリスクの低減につながりやすいと考えます。既にこの方法を用いて、当社グループのパイプラインの「Ｈ-1129（ＷＰ-1303）」、「Ｋ-134」についても標的タンパク質が同定されました。なお、ドラッグ・ウエスタン法については、「薬物の生体内における標的蛋白の遺伝子の検出方法」として特許登録されております。(ハ）細胞内情報伝達研究に由来する分子薬理学（＊）に関する経験及びノウハウの活用当社グル―プの創業者であり、当社代表取締役会長兼最高科学責任者日高弘義は、長年にわたって細胞内情報伝達の研究活動及び創薬活動に従事してきており、その研究・創薬活動の中で、これまでに製薬会社と共同で二つの医薬品の誕生に貢献しており、平成26年12月には当社設立以来初の上市薬が誕生しました。当社グループは、日高弘義のこうした活動において獲得した経験とノウハウを基盤に、研究開発活動を行っております。当社グループの新薬の開発は、この分子薬理学に関する経験及びノウハウを駆使し、新薬候補化合物を設計し、合成することによって開始されております。ここで合成された新薬候補化合物の薬理学的傾向は、過去の分子薬理学に関する経験及びノウハウからある程度予測することが可能であるため、その予測を基に効率的な研究開発が可能になると考えております。(ニ）提携関係を活用した研究開発体制当社グループは、各分野を専門領域に持つ研究者で構成される当社科学顧問のメンバー（当連結会計年度末現在８名で構成）や国立大学法人三重大学との産学官連携講座（後述「第一部企業情報第２事業の状況５経営上の重要な契約等」参照）による共同研究等の提携関係を構築し、技術の取り込みを図っております。こうした企業外部との提携関係を活用することによって、効率的な研究開発体制を構築することが可能となっております。当社グループと外部機関との関係図（研究開発体制）⑥導入品について当社グループはパイプラインの拡充に向けて、自社創製品の開発だけでなく、他社創製品の導入に積極的に取り組んでおります。当連結会計年度末現在、当社グループで保有する導入品は以下の通りで、今後はこれら開発候補品の開発推進も行ってまいります。開発コード等対象疾患開発段階起源開発未定（眼科用鎮痛剤）眼の手術後疼痛臨床試験準備中英国企業当社未定（未熟児網膜症治療薬）未熟児網膜症臨床試験準備中国立大学法人東京農工大学JIT＜用語解説＞（アルファベット、あいうえお順）＊CD36血小板膜に存在するコラーゲン受容体の１つで、コラーゲンと結合することによって血小板凝集の引き金となるタンパク質の１つです。＊PDE（ホスホジエステラーゼ）cAMP（サイクリックエーエムピーといい、細胞内で酵素反応を進めるための情報伝達を担う因子。細胞の成長、増殖、分化に密接に関連しています。）を分解する酵素で細胞内情報伝達に重要な役割を担っており、11種類が知られています。＊Rhoキナーゼタンパク質リン酸化（＊）酵素（プロテインキナーゼ）の１つであり、Rho-ROCK経路を介する多彩な細胞応答の制御機構に関与する酵素です。＊イソキノリンスルホンアミド化合物当社が開発している化合物の有する骨格（形）の名称です。＊化合物ライブラリー化合物ライブラリーとは、当社が長年にわたり蓄積してきた新薬候補化合物のタネとなる化合物群です。これらの化合物の一つ一つが特徴的な性質を有しており、基礎研究や新薬候補化合物発見に利用されます。＊間歇性跛行閉塞性動脈硬化症により引き起こされる典型的な症状です。一般に下肢筋肉への動脈血供給を妨げる閉塞性病変が原因となって血流障害が引き起こされ、歩行運動に伴って虚血性の疼痛を発生させます。この疼痛は一定の運動負荷で引き起こされ、安静により数分以内に緩和される特徴があります。跛行症状の治療には、下肢血行動態の改善を目的とした監視下運動療法、薬物療法及び血行再建術があります。＊血管内膜肥厚抑制作用血管内膜肥厚とは、血管壁の損傷により血管壁が厚くなることであり、その結果血液の流路が細くなり、血行障害が生じやすくなります。この血管内膜肥厚を抑制することは動脈硬化を防ぐためには重要であると考えられており、その抑制作用を血管内膜肥厚抑制作用と言います。＊血小板凝集阻害作用血小板の主要な機能の１つである凝集機能を抑える作用を言います。＊抗血小板剤抗血小板剤とは血小板（血液の成分の１つで血液の凝固や止血に重要な役割を果たしている成分）が有する機能の１つである凝集機能を阻害（抑制）する薬です。＊コフィリン血管に存在する細胞骨格タンパク質であり、このタンパク質に生じた変化が、他の細胞骨格タンパク質の構造変化を促し、血小板凝集が制御されると考えられております。＊コラーゲン（collagen）真皮、靱帯、腱、骨、軟骨等を構成するタンパク質の１つで、体内の全タンパク質の約１／３を占めております。血小板凝集を惹起する物質の１つであり、コラーゲン（collagen）を阻害することで血小板凝集が抑制されます。＊細胞骨格タンパク質細胞には、細胞の形態を維持するための繊維状構造である細胞骨格があり、その中に含まれるタンパク質を細胞骨格タンパク質と言います。＊細胞内情報伝達神経刺激やホルモン等の細胞外からのシグナル（信号）を細胞内の必要な箇所へ伝えるシステムのことを言います。細胞内シグナル伝達とも言います。＊作用機序薬物が作用する仕組みのことを言います。近年では薬物作用の明確化の重要性が高まっており、この作用機序の解明が新薬開発において注目されております。＊上市（じょうし）新薬が承認され、実際に市場に出る（市販される）ことを言います。＊スクリーニング新薬を開発するには、多数の候補化合物の中から、効果があり安全性が高いものを選び出すことが必要となります。このような多数の化合物から新薬の候補を探す一連の流れをスクリーニングと言います。＊スクリーニング毒性細菌を用いる復帰突然変異試験（化学物質による、発癌性を含めた遺伝子に与える変化である変異原性を、細菌を用いてテストする試験）、ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験（明確な染色体構造を持たない最近においては、染色体異常を検出できないため、人為的に生体外で培養したほ乳動物の細胞を用いて、染色体に対する遺伝毒性がないかをテストする試験）及びほ乳類を用いる28日間の反復毒性試験（ラット等の動物に一定期間毎日反復投与したときに現れる生体機能及び形態の変化を観察する試験）によって検出される毒性を指します。＊阻害剤生体内の様々な酵素分子に結合して、その酵素の活性を低下若しくは消失させる物質を指します。化学物質が特定の酵素の活性を低下若しくは消失させることにより、病気の治療薬として利用されることがあります。＊タンパク質リン酸化タンパク質にリン酸基を移転する化学反応であり、タンパク質の働きを調節すると考えられております。＊同定単離した化学物質等の標的が何であるかを決定することを指します。＊ドラッグ・ウエスタン法薬物の標的タンパク質の同定に用いられる手法で、当社がバイオテクノロジーを応用して発明し、特許を保有しております。煩雑なタンパク質精製プロセスを介さずに、薬物が結合する少量のタンパク質を検出し、その遺伝子を特定することにより標的タンパク質を同定することができる方法です。＊標的タンパク質薬物が作用する対象となるタンパク質を標的タンパク質と呼びます。生体においては多くのタンパク質が相互に作用することによって、様々な機能を果たしており、多くの病気が特定のタンパク質の異常な働きによって引き起こされております。これらの病気には、これらのタンパク質を標的タンパク質として、その異常な動きを抑制する薬剤が有効となりうると考えられております。＊プロテインキナーゼATP（アデノシン三リン酸と言われ、体内で作られる高エネルギー化合物）等、生体においてエネルギーの元となる低分子物質等のリン酸基を、タンパク質分子に転移する（リン酸化）酵素です。一般にリン酸化を触媒する酵素をキナーゼと呼び、特にタンパク質をリン酸化するキナーゼをプロテインキナーゼと言います。＊分子薬理学薬理学とは薬物が生体に対して、どのような作用により、影響・効果を発揮しているかを調べたり、薬物を用いて生体の機能を明らかにしたりする学問のことです。分子薬理学とはその薬理学の調査の対象を生物の化学的性質を失わない最小の構成単位、つまり遺伝子のレベルで調べる学問です。＊閉塞性動脈硬化症動脈硬化（動脈壁が肥厚し硬化した状態）により、主として下肢の大血管が慢性的に閉塞することによって、軽い場合には冷感、重症の場合には下肢の壊死にまで至ることがある病気を言います。軽度の場合には抗血小板剤が処方されることが多く、症状が悪化するにつれて他の薬剤を使用します。＊緑内障・高眼圧症緑内障とは、視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患です。適切に治療されずに放置すると視野狭窄から失明に至る疾患であり、日本の中途失明原因の第一位（2005年）となっております。また、高眼圧症とは、視野狭窄が無いものの、眼圧が正常値を超えている病態です。現在、緑内障のエビデンスに基づいた唯一確実な治療法は、「眼圧を下降すること」とされており、原発開放隅角緑内障（広義）に対する治療では、薬物治療が第１選択とされております。