窪田製薬ホールディングス株式会社
有価証券報告書－第2期(2016/01/01－2016/12/31)

３【事業の内容】(1)事業の概要当社は、世界中で眼疾患に悩む皆さまの視力維持と回復に貢献することを目的に、イノベーションをさまざまな医薬品・医療機器の開発及び実用化に繋げる眼科医療ソリューション・カンパニーです。当社は、全世界において数百万人に影響を及ぼしている視力を脅かす眼疾患に対する医療ソリューションを提供することを目的とした、非臨床及び臨床開発段階における複数の技術による幅広い製品候補ポートフォリオを有しています。当社は、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、白内障、加齢黄斑変性、並びに主に若年成人に影響を及ぼすスターガルト病や網膜色素変性のような失明をきたす稀少性網膜疾患などを適応症とする製品候補の開発を目指しています。また、モバイルヘルス分野におきましては、在宅・遠隔医療分野での需要を見込み、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中および治療後の病変と経過をモニタリングする在宅眼科医療機器を開発しています。本書において「当社」、「我々」及び「私たち」とは、窪田製薬ホールディングス株式会社、あるいは窪田製薬ホールディングス株式会社及びアキュセラ・インクを含む子会社を指すものとします。(2)本社移転取引について当社は、平成28年12月１日付で、当時当社の親会社であったアキュセラ・インク(米国)との間で本社機能を移転する企業再編を実行しました。かかる再編に基づき、日本法に基づき設立された窪田製薬ホールディングス株式会社は、ワシントン州の会社として設立されたアキュセラ・インクの親会社となり、東京証券取引所に上場致しました。当該本社移転取引は、当社、アキュセラ・インク及び当社の子会社であるアキュセラ・ノースアメリカ・インク(米国)との間で締結された三角合併を実施するための合併契約(以下「本三角合併契約」)に基づいております。本三角合併契約の効力発生により、(1)アキュセラ・インクを吸収合併消滅会社、アキュセラ・ノースアメリカ・インクを吸収合併存続会社として、アキュセラ・ノースアメリカ・インクは商号をアキュセラ・インクに変更し、(2)本三角合併の対価として、アキュセラ・インクの株主に対して、アキュセラ・インクの普通株式１株につき、当社の普通株式１株を交付致しました。当社の普通株式は三角合併の効力発生と同日付けで交付され、平成28年12月６日に当社は証券コードを4596として東京証券取引所マザーズ市場に上場致しました。当社は、米国の1934年証券取引所法(改正済)に基づくルール12g-3(a)に従い、アキュセラ・インクの登録承継者となっております。平成28年12月31日現在の授権株式数は、当社の授権株式数を示しております。(3)当社が研究開発の対象としている眼科疾患［網膜疾患］網膜変性疾患は、世界の失明の主要原因と言われています。網膜疾患を対象とした医薬品の市場は平成29年に110億ドル、平成32年には約130億ドルに成長すると予想されています（Visiongain,MacularDegenerationandOtherRetinalDiseases:WorldDrugIndustryandMarket2015-2025）。網膜とは、何百万もの光受容細胞及び神経細胞を含む眼の奥の内側にある薄い組織の層のことで、視覚情報を受け取り整理します。網膜はこの情報を、視神経を介して脳に送り、その結果モノを見ることができます。網膜疾患は、中心視力を司る網膜の領域(黄斑及び黄斑の中心にある中心窩)に影響を及ぼします。当社が開発対象とする重要な網膜疾患の概要は次のとおりです。・糖尿病網膜症糖尿病網膜症は、糖尿病の合併症のひとつで、高血糖、高血圧、糖尿病を長く患っていることなどが主要原因として挙げられます。網膜の細小血管障害で、血管新生や血液成分の漏出により、視野の中心部が黒ずんだりぼやけたりする視力低下の症状が特徴です。病態進行により非増殖糖尿病網膜症と増殖糖尿病網膜症に分類されます。糖尿病黄斑浮腫は、糖尿病網膜症のどの段階でも発症する可能性があります。世界中で約１億500万人の人々が罹患しており、糖尿病患者の視力喪失の主要原因で、労働年齢の成人の視力障害及び失明の主要原因であると報告されています(MarketScope、TheGlobalRetinalPharmaceuticals＆BiologicMarket、2015;及びNationalEyeInstitute)。・スターガルト病スターガルト病は、目の網膜に障害をきたす稀少遺伝性疾患で若年者に発症し、緩やかに視力が低下していきます。スターガルト黄斑ジストロフィーもしくは若年性黄斑変性とも言われます。スターガルト病は若年性黄斑変性の中で最も多く、米国、欧州及び日本で約15万人の患者がいます(MarketScope,2015reportontheRetinalPharmaceuticals&amp;BiologicsMarket;UNWorldPopulationProspects2015)。スターガルト病の主な要因とされるABCA4遺伝子異常により、徐々に光受容体が損傷し視力が低下します。スターガルト病患者には、視野の欠損、色覚異常、歪み、ぼやけ、中心部が見えにくいといった様々な症状が見られます。典型的なスターガルト病は、小児期から青年期にかけて発症しますが、中には成人期まで視力低下を自覚しない患者もいます。・網膜色素変性網膜色素変性は、一つまたは複数の遺伝子変異が、光を捕らえ視覚認知につなげる働きを持つ視細胞(光受容細胞)において、緩やかに進行して変性を引き起こす遺伝性の網膜疾患です。網膜色素変性の多くは、最初に明暗を認識する杆体(かんたい)細胞が損傷され、周辺視野及び夜間視力が障害されます。その後に、色を認識する錐体(すいたい)細胞が損傷され、色覚異常や中心視力の低下をきたし、最終的には失明に至ります。米国及び欧州では約4,000人に１人が罹患する稀少疾病です（GeneticsHomeReference）。米国では約10万人が網膜色素変性を患っており(FoundationFightingBlindness)、世界中で約150万人が罹患しています(VaidyaP,VaidyaA(2015)RetinitisPigmentosa:DiseaseEncumbranceintheEurozone.IntJOphthalmolClinRes2:3)。網膜色素変性は、幼少期に発症する例も多く見られます。進行は緩やかな症例もありますが、典型的に数十年経つと重度が増し、生涯的な視力低下をきたします。小児期に網膜色素変性と診断された患者のほとんどは40歳までに社会的失明(矯正視力0.1以下)に至ると報告されています(FoundationFightingBlindness)。・加齢黄斑変性(AMD)加齢黄斑変性は、網膜の中心部にあり視力、視覚をつかさどる黄斑が損傷する病気です。加齢黄斑変性には、ウェット型とドライ型があります。ウェット型は病的な新生血管の生成により、そこから黄斑部に血液成分が滲出し、著しく視力が低下します。ドライ型は進行が緩やかで血管新生は見られませんが、黄斑の組織が萎縮します。初期から中期においては、病気の進行に伴い視力が低下していきます。加齢黄斑変性は、世界で1億3,800万人が罹患していると報告されています(MarketScope,theGlobalRetinalPharmaceuticals&amp;BiologicMarket,2015)。進行したドライ型及びウェット型加齢黄斑変性は、米国において50歳以上の人々の視力喪失及び失明を引き起こす主要な原因となっています。［白内障］白内障は眼球内にある水晶体が変性をきたす症状で、視界の曇り、色覚の変化、あるいは失明にいたります。健康な眼は、水晶体を構成するタンパク質が規則性ある構造をしており、光を通す水晶体が透明なので、鮮明な画像を脳に送ることができます。白内障を患うと、水晶体を構成するタンパク質が凝集して混濁するため、光が通りにくくなり視界がぼやけます。加齢が白内障発症の主な要因で、紫外線などの環境的要因、身体的外傷、皮膚科学的及び中枢神経系障害、毒素やステロイドなどの薬剤使用、変性を起こす遺伝子発現、水晶体を構成するタンパク質の酸化や立体構造の変化などが累積した結果、白内障が発症すると言われています。白内障は世界でもっとも多い失明原因疾患で、中等度から重度の視力障害の33％及び失明の51％を占めています(Visiongain,OphthalmicDrugsMarketForecast2015-2025,WorldHealthOrganization)。現在の治療法としては、中等度から重度の白内障の患者には、選択肢として手術があり、基本的な白内障手術では、角膜を切開して水晶体を摘出し、眼内レンズを移植します。米国だけで年間約370万件の白内障手術が行われています。平成27年の世界の眼内レンズ市場は36億ドルを超えると見積もられています(MarketScope、TheGlobalIOLMarket、2015)。(4)開発パイプライン・エミクススタト塩酸塩眼球の奥にある網膜には脳に映像を認識させるために光を電気信号に変える働きをする「視覚サイクル(VCM)」と呼ばれる仕組みがあります。この視覚サイクルは明るい光や強い光に曝露されると有害代謝産物を生成します。これが長期にわたり消化されないまま蓄積されると、視覚サイクルの働きに支障をきたすだけではなく、網膜が損傷され、視力低下あるいは失明に至ると考えられています。スターガルト病の治療薬候補として：網膜には、視覚サイクルの過程で産生されたビタミンA由来の有害代謝産物の前駆物質を分解する細胞に輸送する働きをもつABCA4遺伝子が発現しています。スターガルト病はこの遺伝子異常により、網膜にA2EなどのビタミンA由来の有害代謝産物が過剰に蓄積される特徴的な症状を有しており、最終的に視機能障害をきたすと考えられています。約95%のスターガルト病の症例は、網膜に局在するABCA4遺伝子の異常に起因しています(NationalEyeInstitute)。エミクススタト塩酸塩は、視覚サイクルに不可欠な酵素であるRPE65を抑制することで、視覚サイクルを調節し、ビタミンAの代謝率を低下させます。これにより、スターガルト病の発症に関与すると考えられているA2EなどのビタミンA由来の有害代謝産物の産生が低下するので、網膜の健康維持に有用であると理論づけられています。当社が実施したスターガルト病モデルマウスを使った非臨床試験では、エミクススタト塩酸塩はA2Eの産生と蓄積を軽減することが顕著に示されました。米国FDAは、平成29年１月にエミクススタト塩酸塩をスターガルト病の治療ためのオーファンドラッグに認定しました。現在、臨床第2a相試験を実施しております。糖尿病網膜症の治療薬候補として：網膜は明るいところよりも暗い環境下のほうが視覚サイクルによる代謝は高く、より多くのエネルギーと酸素を消費することが知られています。このことから、視覚サイクルを調節することにより、網膜の代謝が軽減されるとともに網膜の酸素需要を減少させることが可能になると考えられます。糖尿病網膜症は、慢性的に酸素供給が減少した状態が続くことが原因であると考えられているため、視覚サイクルを調節するエミクススタト塩酸塩は、糖尿病網膜症に対する革新的なアプローチであると期待されます。非臨床試験では、エミクススタト塩酸塩は暗環境下で酸素消費量を軽減させる効果があるという作用機序が示唆されました。現在、重度である増殖糖尿病網膜症患者を対象に臨床第２相試験を実施しております。既存の侵襲的な治療法とは異なり経口投与であるため、糖尿病網膜症の治療においてパラダイムシフトをもたらす可能性があります。経口投与による治療は、網膜光凝固術、手術、硝子体内注射など合併症のリスクがある侵襲的な治療のあり方を抜本的に変えるものと考えられます。・ラノステロールラノステロールは、白内障治療のためのリード化合物です。ラノステロールは、ヒト生体内物質で、白内障の症状である眼球内の水晶体を構成するタンパク質が凝集することにより生じる混濁を解消することが、動物試験において確認されています。現在、白内障に対し、非侵襲的な治療法はありません。そのため、白内障初期段階から水晶体の透明度と混濁に伴う視力低下を改善し、混濁が進行した重症例に対しては水晶体の混濁を解消し視力を改善できる、侵襲性の低い薬物治療が可能になれば、眼科医療における飛躍的な進歩をもたらすと考えております。当社は平成28年３月に、ラノステロールの探索研究を行ったカリフォルニア大学サンディエゴ校とYouHealth社からラノステロールの香港、台湾及び中国を除くグローバルな開発権利を取得しています。当社は、今後ラノステロールの老視(老眼)のための臨床開発も検討する予定です。・オプトジェネティクス(遺伝子療法)網膜色素変性治療を目的とする当社のリード技術は、網膜の光感度を持たない双極細胞に光感受性を持たせるオプトジェネティクス(遺伝子療法)です。細胞の電気信号を活用するもので、これまでにも眼科学以外において様々な研究が行われてきました。遺伝子性網膜変性疾患に対する治療の可能性として眼科でも研究が行われるようになったのはつい最近のことです。網膜のオン型双極細胞にヒトロドプシン(杆体細胞の視物質で光を受容するタンパク質)を形質導入するためにウイルスベクターを利用するこの技術は、細胞特異的なプロモーターの制御下において、視覚反応の回復に有効であることが網膜変性を発症する病態モデルマウスで実証されています。さらに、ヒトロドプシンを用いることにより、他のタンパク質を用いる場合と比較して、光に対してより高い感度を獲得できることが期待されるとともに、ヒト型タンパク質であるため、免疫の働きにより誘導される炎症反応が引き起こされる可能性を最小限に抑えることができると考えられます。このオプトシジェネティクスに基づく研究は、様々な遺伝子変異に起因する網膜色素変性やそれに関連する症状に対して行う予定で、網膜色素変性全般に対する遺伝子変異に依存しない治療法として有用となる可能性があります。この技術によって、視覚機能をほとんど失っている重篤な網膜色素変性患者の視力が回復する可能性があると考えています。当社は平成28年４月にマンチェスター大学(英国)との間で、開発・販売を目的とする独占契約を締結しました。平成30年から平成31年に臨床第２相試験を開始し、平成31年のPOC取得を目指します。・ACU-6151ACU-6151は、バイオミメティックス（生物模倣技術）に基づく加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫のような血管新生を伴う網膜疾患に対する当社のリード化合物です。ACU-6151は、初期段階の炎症過程で放出される内因性因子を全く新しいメカニズムで調節することを目指す低分子化合物で、新生血管を生じる逐次的反応における早期治療に加え、現在の標準的な治療薬として投与されている抗VEGF生物学的製剤よりも投与回数を削減し、より長期間にわたり治療効果を持続する可能性を検討しております。invivo非臨床試験(マウスなどの生体内に被験物質を投与し、薬物反応を調べる試験)では、眼内の細小血管を損傷することなく病的な血管新生及び血管漏出を抑制する働きにおいて、既存の抗VEGF療法と同等の効果を得られる可能性が示唆されました。平成28年12月、当社はこの化合物の技術開発を南カリフォルニア大学から受け継いだEyeMedics社と全世界製造・開発・販売の独占的実施権取得に関するオプション契約を締結しました。当社は、ACU-6151の非臨床及び臨床開発を通じて平成32年のPOC（概念の実証、ProofofConcept）取得を目指します。・PBOS(PatientBasedOphthalmologySuite)PBOSは、モバイルヘルスを含む在宅・遠隔医療分野での需要を見込んだ自社技術をもとに開発する在宅眼科医療機器ソリューションです。PBOSは、1）患者自身で検査を行うための超小型OCT機能を含む小型ハンドヘルドデバイス、2）クラウドにデータをアップロードするためのネットワーク機能、3）検査結果を解析するソフトウェア、そして4）医師及び医療機関が解析されたデータにアクセスするクラウドサービスで構成される予定です。開発の第一段階として、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中及び治療後の病変と経過のモニタリングを提供する予定です。網膜の構造や視力の変化といった病状の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することにより、個別の患者に適した眼科治療を実現し、視力の維持向上を目指します。平成29年から平成30年にかけて、デザイン、プロトタイプの設計及び構築、平成31年に臨床試験および承認・認証、POC取得を目標にしております。(5)中長期的な会社の経営戦略当社の長期的戦略は、眼疾患に苦しむ人々の負担を軽減するための医薬品及び医療機器を商品化することです。この目標に向けて、当社は以下の基準を満たす研究開発につながる機会を探求しています。・製品候補が、患者数及び／または症例数、価格及び還付機会、特許権保護ならびに競争の位置づけ等を評価した結果優れた市場潜在能力を有していること。・医薬品及びバイオテクノロジー領域における製品候補が、標的とする疾病の科学的データと密接な関連性を有する分子標的に作用すること。かかる関連性が、科学的な成功可能性を強化するため、外部専門家により証明されていること。医療機器製品候補は、期待される結果を実現するために、工学技術との間に説得力のある関連性及び作用機序を有すること。・当社が、POC試験(概念実証試験)において、特定の時間と資源を用いて市場価値を生み出せる製品候補の潜在的な医療効果を確立できること。当社の目標は、革新的な眼科医療製品を開発することです。かかる目標を達成するための当社の戦略における主要な要素は、以下のとおり、現在開発中のプログラムの進展及び開発品パイプラインの拡充です。・エミクススタト塩酸塩の治療的有効性を確立すること当社のエミクススタト塩酸塩は、特定の網膜疾患を治療、または進行を抑制することを目的とし、網膜内の色素上皮細胞の主要な酵素を標的とするよう開発されています。当社は、平成28年12月期第２四半期に糖尿病網膜症を対象とした探索的臨床試験を開始しており、平成29年度中のPOC取得を目標としています。さらに、平成29年１月にスターガルト病を対象とした薬理作用などを調べる小規模臨床試験を開始し、平成30年度中のPOCを目標としています。当社は、その他の眼科疾患の治療のためのエミクススタト塩酸塩の探索的臨床試験を開始することを検討しております。・ラノステロールの治療的有効性を確立することラノステロールは、生体内化合物であり、非臨床試験において、動物の水晶体の混濁を解消させることが確認されています。当社は現在、非臨床試験を実施し、ヒト用のラノステロール眼科製剤を開発しており、平成29年から平成30年に、白内障患者に対する探索的臨床第1/2相試験を開始し、平成30年度中のPOC取得を目標としています。当社はまた、老視(老眼)に対するラノステロールの探索的試験についても、検討する予定であります。・オプトジェネティクスの治療的有効性を確立すること当社は、英国マンチェスター大学より、網膜色素変性により光受容体を損傷した患者の視力を回復するために特定の網膜細胞におけるヒトロドプシンを形質導入する遺伝子治療技術のライセンスを取得しました。当社は現在、様々な遺伝子及びウィルス構造の設計および試験をしており、平成30年から平成31年の間に、わずかな視覚機能しか持たない網膜色素変性患者に対する探索的臨床試験を開始することを目指しております。・ACU-6151(低分子バイオミメティック化合物)の治療的有効性を確立すること当社は、眼内の細小血管を損傷することなく病的な血管新生及び血管漏出を抑制する働きにおいて、既存の抗VEGF療法と同等の効果が得られる可能性が非臨床試験で示唆された、南カリフォルニア大学の基礎研究を基にEyeMedics社から導入したバイオミメティック化合物(ACU-6151)を開発していきます。当社は現在、眼科製剤を開発中であり、平成31年から平成32年の間に臨床第２相試験を開始し、平成32年度中のPOC取得を目指しております。・PBOS技術の有効性を確立することモバイルヘルス（mHealth）に関する当社の主要なプロジェクトは、PatientBasedOphthalmologySuite(以下「PBOS」)です。PBOSは当社の独自技術をもとに開発されている医療機器ソリューションです。開発の第一段階として、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫をはじめとする、網膜血管新生による眼疾患の治療中及び治療後の病変と経過をモニタリングする在宅眼科医療機器を開発しています。患者が通院をしなくても、網膜の解剖学的構造や視力の変化といった病変の経過を、医師が遠隔で診断できるシステムを確立することで、個々の患者にあった眼科治療を実現し、治療の遅れによる視力低下を防ぐことを目的に開発に取り組みます。平成31年に臨床試験を開始し同年中の承認及び認証、そして、同年中のPOC取得を目指しております。・自社研究、Ｍ＆Ａ及びその他パートナーシップまたはインライセンス機会を通じて、眼科領域における開発パイプラインを拡大すること当社は、社内における創薬及び開発努力のため、また新たな眼科製品候補に対する権利をライセンスまたはその他の方法により取得するために資金を投入する予定です。当社は、開発品パイプラインを拡充していく予定であり、そのため追加的なインライセンス取引を通じた戦略的事業計画の遂行により前払金及びマイルストーンの支払いが発生し、研究開発費用は米ドル換算の絶対額において増加すると予想しています。