ナノキャリア株式会社
有価証券報告書－第20期(2015/04/01－2016/03/31)

３【事業の内容】当社の主たる事業目的は、日本発のナノテクノロジーを応用したミセル化ナノ粒子をコア技術として、主にがん領域において新しい医薬品を生み出し、社会に貢献することです。(1)当社設立の経緯当社は、東京大学の片岡一則教授、東京女子医科大学の岡野光夫教授（現当社取締役）らが発明したミセル化ナノ粒子技術による医薬品の開発を目的に、代表取締役社長CEO中冨一郎が、上記の発明者らとともに平成８年６月に設立しました。同教授らは、医薬品を封入したミセル化ナノ粒子が静脈内投与された場合、血中に薬物が長時間循環することができ、効果が持続する薬物キャリア（＊１）となり得ることと、がん組織等の病変部へ集積（標的化）することを示しました。当社では、同技術を利用した医薬品の実用化によって、従来の薬物療法より有効性と安全性が高まれば、これまで期待する効果が得られなかったがん等の難治性疾患の薬物療法をより有効にすることができると考えており、今後もミセル化ナノ粒子（高分子ミセル）（＊２）技術のパイオニアとして同技術のポテンシャルを最大限に活かした製品開発を目指すとともに、当面は社会的ニーズと貢献度の高い抗がん剤事業に特化したグローバル展開を行っております。(2)当社技術の特長当社のコア技術であるミセル化ナノ粒子は、水に溶けやすい性質を示すポリエチレングリコール（PEG）からなる親水性ポリマーと水に溶けにくい性質を示すポリアミノ酸からなる疎水性ポリマーを分子レベルで結合させたブロックコポリマー（＊３）から構成されます。ブロックコポリマーを水中で拡散すると、外側が親水性ポリマーで内側が疎水性ポリマーという明確な二層構造を有する20～100ナノメートル（nm）（＊４）サイズの球状の集合体であるミセルを形成します。このミセルの疎水性内核部分に薬物や生理活性物質を封入することができます。アミノ酸の種類や構造を化学的に変化させることで様々な化合物に対応が可能です。表面をPEGが覆うことで血液中での安定性を確保します。ミセル化ナノ粒子を応用した医薬品開発の新薬開発上のメリットとしては、ミセル化ナノ粒子内からの薬物放出をコントロールすることで、副作用を引き起こす濃度以下に調整し安全性を高めるアプローチや、投与後の消失の速い薬物などの血中持続性を高めるアプローチ、腫瘍などへの薬物の移行量を増やすことで効果を高めるアプローチなどが期待できます。ミセル化ナノ粒子を利用した抗がん剤開発の患者に期待されるメリットとしては、患者の生存期間の延長やがん関連症状の緩和へつながる治療効果の増大、安全性の向上（＝副作用の軽減）、簡便な投与で通院治療が可能になるなどの負担軽減、日帰り治療の可能性などから医療費削減など、患者のQOL（＊５）の向上を目指します。＜ミセル化ナノ粒子のサイズ＞（当社作成）＜ミセル化ナノ粒子の一例＞(3)当社の事業展開①ビジネスモデルとその収益について当社は、ミセル化ナノ粒子技術を特許等の知的財産として所有しており、ナノテクノロジーを応用した製造技術を基盤に創薬の研究開発を進め、事業化を行っています。当社では、有用性（有効性、安全性）を向上させた、医療ニーズに応える新規医薬品の開発、提供を目指しており、パイプラインの研究・開発を進めて製品化に到達するために、事業段階に応じた展開を図っております。当社の現状のビジネスモデルは、ミセル化ナノ粒子技術を基盤とした(ⅰ)自社開発、(ⅱ)共同研究開発、(ⅲ)ライセンスアウトの３つの形態をとっております。それぞれの内容は以下の通りです。(ⅰ)自社開発極力製品付加価値を上げてより大きい収入を確保するため、開発医薬品の上市もしくは臨床開発後期段階まで、可能な限り自社開発を推進する方針であり、ワールドワイドな臨床試験を当社主導により展開し、医薬品としての承認・上市を目指す計画です。ただし、これには多額の費用と人員を要することから、共同開発先やライセンスアウト先の探索を行う一方、薬物候補の選択と合成、製剤、薬効に関する検討を行った後、非臨床試験及び臨床試験を行い、臨床試験で有用性を証明できた段階で下述(ⅲ)のライセンスアウトに移行していくことが適切な選択となります。(ⅱ)共同研究開発当社のミセル化ナノ粒子製剤技術に興味を示した提携先とミセル製剤化に関する共同研究契約を締結する場合もあります。この場合、提携先又は開発可能な活性成分を当社のミセル化ナノ粒子技術に応用し、新規医薬品として開発を進めます。フィージビリティスタディ段階からさらに先に進め、共同研究開発契約やライセンスアウトに進展することを目指しております。(ⅲ)ライセンスアウト(ⅰ)の自社開発あるいは(ⅱ)の共同研究開発の事業形態においては、研究開発の経過段階で、ライセンスアウトを行います。この場合は、ライセンス契約時点までの知的財産権を含む研究開発成果及び製造権の実施許諾に対する契約一時金（アップフロント）、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン収入、医薬品上市後の販売高に対するロイヤリティ収入や製剤供給収入等が計上されることになります。ライセンス契約による提携は、当社が保有する特許権及びノウハウについての実施許諾、さらに当社が独占的な実施権を有する特許権の再実施許諾がベースになります。ライセンス契約後の研究開発等の経費は提携先が負担することになり、当社の開発コスト及び開発リスクが軽減されます。各ビジネスモデルの収益については、医薬品の上市まで自社開発を行い、自社販売を行った場合、当該製品の販売による収入が計上されることとなりますが、当社においてはその段階まで進んでいるパイプラインはありません。共同研究開発の場合には、提携先からの研究開発に対する製剤技術及びノウハウの開示による対価並びにミセル原薬及び製剤の供給収入が計上されることとなり、当社においては複数のパイプラインで当該収入を得ております。他社にライセンスアウトをする場合は、ライセンス契約時点までの研究開発成果に対する対価及び製剤の供給に対して提携時の契約一時金、所定の開発段階に到達したときに支払われるマイルストーン、開発医薬品上市後の医薬品販売高に対するロイヤリティ等の収入が計上されることになり、当社においては契約一時金や臨床試験開始に伴うマイルストーン収入を得ているパイプラインがあります。当社では、開発医薬品の上市前に上述のような他社からの契約一時金収入、マイルストーン収入及び研究開発用の製剤供給に対する対価を得ることにより、開発医薬品上市前の研究開発費の負担を軽減し、財務面のリスクの極小化を図っております。②抗がん剤への特化について抗がん剤の発見と開発の分野は製薬業界の研究開発の中でも最も活発な分野のひとつであり、近年開発が進められている新薬のなかでも、抗がん剤の占める割合は高いものの、未だ製品の改良や新規開発領域の残された分野でもあります。抗がん剤の中には、世界中の医療現場で汎用されながらも、薬物自体及び製剤化のために添加されている溶解剤による副作用が問題となっているものが多数あります。その中から当社は、タキサン系、白金系及びアントラサイクリン系の抗がん剤を選び、ミセル化ナノ粒子医薬品の開発を行っております。また、がん組織への選択性を高めるために、がん標的性のある抗体（＊６）などをミセル化ナノ粒子の表面に結合させ、がん細胞への特異的な集積（アクティブターゲティング）（＊７）を狙った次世代の抗がん剤を研究・開発しております。最近では、高分子化合物のsiRNA（＊８）、あるいは各種サイトカイン（＊９）などのタンパク質医薬品の開発を行っており、体内ですみやかに分解されてしまうという体内投与時の欠点を補うミセル製剤の開発を進めています。また、ミセル化ナノ粒子技術を応用した化粧品開発を行い、自社販売を経て、アルビオン社との共同開発に基づき、同社より新規化粧品の販売を行っております。③研究機関及び提携企業との連携について当社は、大学発の研究成果（シーズ）を医薬品として実用化するために、積極的に大学あるいは国公立研究機関から知的財産権のライセンスイン（独占的実施許諾権の獲得）及びこれら研究機関との共同研究を行っております。一方、上記のライセンスインをした知的財産権や共同研究の成果を提携企業に対してライセンスアウトする場合があります。また、これらの知的財産権や成果に基づき提携企業と共同開発を実施する場合もあります。それらの提携関係は下図の通りです。（当社作成）④製造について当社は自社開発医薬品、提携企業との共同開発医薬品にかかわらず、原則として自社が所有、又は独占的実施権を有する特許やノウハウを利用して製品（ミセル原薬及びその中間体、あるいは最終製剤）の製造を自社で行うことを目標としております。しかしながら、自社工場を所有することはその投資の大きさ、固定費の増加等から現状では現実的ではないと考えており、既に設備を保有し、GMP（＊10）基準を満たしている医薬品受託企業との間で製品の製造委託契約を交わし、製品製造を委託しております。但し、委託製造といっても、全面的な委託ではなく、当社による原料供給、技術提供及び製造管理を行っており、原材料の受け入れから最終製品の品質保証まで当社が行っております。⑤医薬品開発の流れ医薬品を研究・開発する標準的な段階は以下の通りであり、日本製薬工業協会資料を参考に表示しております。この開発段階は日米欧でほぼ共通となっております。＜医薬品開発の流れ＞＜各事業ステージの内容＞ステージ内容基礎試験合成目標とするミセル化ナノ粒子を形成するポリマーの合成、ミセル化ナノ粒子の製造及び製剤化評価試験(invitro・invivo)製剤の有効性及び安全性を試験管内などの人工的な条件下で確認する試験(invitro試験)製剤の有効性及び毒性を動物を用いて予備的に確認する試験(invivo試験)非臨床・臨床試験非臨床試験実験動物を用いて、有効性及び安全性を確認する試験臨床試験以下の各相があります。第Ⅰ相臨床試験（PⅠ）：少数健康成人（但しがんの場合は患者）を対象にして、安全性及び薬物動態を確認する試験第Ⅱ相臨床試験（PⅡ）：少数の患者を対象にして、有効性、安全性及び用法・用量を確認する試験第Ⅲ相臨床試験（PⅢ）：多数の患者を対象にして、標準治療との比較により有効性及び安全性を確認する試験製造販売承認の申請・承認新薬承認各国の審査機関による新薬の審査・承認⑥当社の主要パイプラインについて本書提出日現在、当社が研究開発を進めている主要パイプラインは以下のとおりであります。(ⅰ)ナノプラチン®（NC-6004）シスプラチンは、その有効性により各領域のがん化学療法の中心的薬剤となっています。その一方でシスプラチンの腎機能障害、神経障害や催吐作用が極めて強いため、がん患者にとって苦痛度が高く、さらに投与の際には長時間にわたる大量の輸液が必要なことから、患者の方々の生活の質（QOL）を著しく低下させています。当社は、シスプラチンが持つこれらの副作用を軽減し、かつ抗腫瘍効果の増強も期待できる新薬を目指し、ミセル化ナノ粒子（MediCelle®システム）を応用した新規化合物ナノプラチン®（NC-6004、シスプラチン誘導体ミセル）を開発しています。(ⅱ)ダハプラチン誘導体ミセル（NC-4016）オキサリプラチンは、世界的に大腸がんの標準的薬剤として成功を収めている抗がん剤ですが、「いつも手足がしびれるような感じ」がするというような末梢神経障害が現れることが知られており、治療中止の大きな要因になっています。オキサリプラチンは生体内で抗がん活性のより強いダハプラチンに変換されますが、当社ではこのダハプラチンをミセル化ナノ粒子へ結合・封入（MediCelle®システム）することで、オキサリプラチンが持つ上述の副作用を軽減し、かつ抗腫瘍効果の増強も期待できる新規の抗がん剤が開発できると考えています。(ⅲ)エピルビシンミセル（NC-6300/K-912）エピルビシンは、乳がん、卵巣がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及しているアントラサイクリン系抗がん剤ですが、投与を重ねると心臓疾患を引き起こすので、その使用が制限されています。当社は、その副作用を軽減するために細胞内のpH変化に応答して薬物を効果的に放出するシステムを開発しています。細胞内に薬物が結合したミセル化ナノ粒子素材（ブロックコポリマー）が取り込まれる際に、エンドソームと呼ばれる細胞膜が陥没して形成される小胞に取り込まれると考えられています。エンドソーム内のpHは酸性であることが知られており、このpHの低下により薬物とブロックコポリマーの結合が外れて、薬物が放出される作用機序を利用し、時限的かつ急激に薬物をがん細胞内に放出する効果が期待されます。(ⅳ)パクリタキセルミセル（NK105）パクリタキセル（タキソール®）は乳がん、卵巣がん、肺がん、胃がんなどの適応症で世界的に普及している抗がん剤ですが、水に溶けにくいため、製剤化にはアルコールを基にした特殊な溶媒が使用されております。その溶媒による副作用が生じることがあり、投与時に副作用軽減のための補助薬剤（ステロイド剤、抗ヒスタミン剤及び抗潰瘍剤）を投与するなど医療現場での使いにくさがあります。当社はミセル化ナノ粒子技術（NanoCap®システム）を応用することにより、パクリタキセルを封入したミセル化ナノ粒子を開発しました。（注）「ナノプラチン®」、「MediCelle®」及び「NanoCap®」は当社の登録商標です。⑦次世代パイプライン候補について上述の臨床開発段階にある主要パイプラインに続く次世代のパイプライン候補として、以下の研究開発を推進しております。(ⅰ)ADCM（センサー結合型ミセル）ADCM（Antibody/Drug-ConjugatedMicelle）は、アクティブターゲティングを可能とする次世代型プラットフォーム技術で、世界的に開発が活発化している抗体医薬ADC（AntibodyDrugConjugate：抗体薬物複合体）の課題を補う次世代型DDS技術です。標的細胞を狙ったターゲティング療法であるADCMは、がん細胞に現れる特異的な抗原を認識する抗体をミセル化ナノ粒子表面に結合し、標的細胞への選択性を高めることができます。抗体と薬物が結合した従来のミサイル療法より多くの薬物を標的細胞に届けることができるため、高い効果と副作用の軽減が期待されております。(ⅱ)siRNAミセルsiRNAなどの核酸医薬は血中に投与すると直ちに代謝を受けて血中から速やかに消失し、充分な薬効を期待できず、医薬品として開発する場合は血中での安定化が必要不可欠となっております。当社では、siRNAなどの核酸医薬をミセル化ナノ粒子へ封入する技術（NanoFect®システム）で血中での安定化を図ります。また、がんや炎症部位に選択的に薬物を運ぶことで薬効を高めることが期待されます。⑧化粧品事業の展開について当社は、コア技術であるミセル化ナノ粒子技術の医薬品事業以外への応用を目指しており、特に化粧品事業への展開を推進しております。アルビオン社と共同開発した美容液「エクラフチュール」は平成25年10月より販売を開始しており、その後も、同社との共同研究を継続し、美容液や育毛剤など新しい製品の事業化を目指して研究開発を行っております。また、化粧品事業の進展を踏まえ、平成27年１月より化粧品事業部を創設し、組織及び人材面での拡充を図っております。用語解説（＊１）薬物キャリア薬物を封入するなどして、組織へ送達するためのシステムであり、薬物運搬体とも呼ばれます。当社のミセル化ナノ粒子や、リポソームなどが含まれます。（＊２）高分子ミセル高分子ミセルとは、水に溶けやすい部分と水に溶けにくい部分を持つブロックコポリマーから形成される球状構造体のことです。水にも油にも溶ける両親媒性ブロックコポリマーを水に溶かすと、ある濃度範囲で外側に水に溶けやすい部分、また内側に水に溶けにくい部分を向けて自己会合し、明確な内核と外殻の二重構造を持つ球状構造体を形成します。この球状構造体を高分子ミセルといいます。（＊３）ポリマーポリマーとは、１種類の単位化合物の分子が共有結合して、分子量が１万程度以上の化合物のことです。代表的なポリマーとしてはプラスチック類が挙げられます。医薬品として使われるポリマーは、生体内で分解される性質を有するものが多く存在します。ブロックコポリマーとは、２種類以上の異なるポリマーが結合したものであり、当社のポリマーは、水に溶けやすい親水性部分がポリエチレングリコール、水に溶けにくい疎水性部分がポリアミノ酸からなるブロックコポリマーです。（＊４）ナノメートル（nm）１ナノメートルは10億分の１メートルに相当します。（＊５）QOLQualityOfLifeの略語で、主に患者の「生活の質、人生の質」を意味する言葉です。医療提供者が患者への治療効果を判定する際に、患者の人生の充実感や満足度から評価しようという考え方のことを言います。（＊６）抗体抗体は、細菌やウイルスなどの抗原（免疫を誘発する物質）の刺激の結果、免疫反応によって生体内に誘導されるタンパク質で、抗原と特異的に結合する活性を持つものの総称です。（＊７）アクティブターゲティングアクティブターゲティングとは、例えば、がん細胞と選択的に結合するセンサーのような働きをする物質をミセル化ナノ粒子の表面に付けることで効率よく、積極的にがん細胞へ薬物を入れたミセル化ナノ粒子を送り届けることをいいます。センサーのような働きをする物質には抗体のような物質を使うことができます。（＊８）siRNAsiRNAとは、標的となる遺伝子の一部と同じ配列を有する短い二本鎖RNAのことで、遺伝子の働きを強力に抑制する特徴を有しています。がんなどの疾患では、疾患に関係する遺伝子が過剰に働くことが原因とされているものが多いため、標的遺伝子を強力に抑制することができるsiRNAは、次世代の核酸医薬として、近年特に期待が高まっています。（＊９）サイトカインサイトカインとは、体の中の細胞から放出される、体の機能を制御するタンパク質の総称です。免疫機能、抗腫瘍作用、造血機能などを制御する機能を有するものが知られています。（＊10）GMPICH（日・米・EUの３極間で、新医薬品の製造承認に際して要求される資料を共通化することによって、医薬品開発の迅速化・効率化を目指す会議）によって協議・合意決定された取り決め事項を「ICHガイドライン」と呼び、日米EUでの医薬品開発におけるガイドラインとしての役目を果たします。ICHガイドラインは以下のような構成となっており、GMPはその一部です。GLP（GoodLaboratoryPractice）非臨床試験の実施基準医薬品の製造販売承認申請などのために行われる安全性に関する非臨床試験データについて、信頼性を高めるための試験実施上の基準。GCP（GoodClinicalPractice）臨床試験の実施基準人を対象とした臨床試験（治験）が倫理的な配慮のもとに適正かつ科学的に実施されることを目的として定められた基準。GMP（GoodManufacturingPractice）製造管理／品質管理の基準製造所の構造設備や製造管理及び品質管理の全般にわたって、医薬品の製造を行う者が守るべき要件を定めた基準。GPMSP（GoodPostMarketingSurveillancePractice）市販後の調査基準市販後調査の適切な実施と調査資料の信頼性の確保を図り、医薬品の適正使用の確保を目的として定められた基準。