アンジェス株式会社
有価証券報告書－第16期(2014/01/01－2014/12/31)

３【事業の内容】当社グループは、当社及び連結子会社３社より構成され、遺伝子医薬品などの医薬品や医療機器の開発、医薬品の製造、販売、ヘルスケア分野の製品に関する研究開発を進めております。当社グループの各社と各事業における位置付け及び事業系統図は、以下の通りです。＜当社とグループ各社の事業における位置付け＞名称主要な事業の内容当社遺伝子医薬品（遺伝子治療（DNAプラスミド製剤）、核酸医薬品）や治療ワクチンなどの医薬品の研究開発と製造販売、医療機器の研究開発アンジェスインク米国での遺伝子医薬品などの医薬品開発アンジェスユーロリミテッド欧州での遺伝子医薬品などの医薬品開発、事業提携アンジェスヘルスケアサイエンス株式会社医薬品の研究成果を利用した医薬部外品、化粧品、その他ヘルスケア製品の製造および販売当社グループの事業の系統図は、次のとおりであります。(1)プロジェクト①HGF遺伝子治療薬当社はHGF（HepatocyteGrowthFactor、肝細胞増殖因子）遺伝子を含む遺伝子治療薬を主要プロジェクトとして開発しています。HGFは、肝臓の細胞を増やす因子として1980年代に発見されました。最初は、肝臓の病気の治療薬として研究されていましたが、HGF遺伝子に血管新生作用があることが1995年に大阪大学の森下竜一博士（現大阪大学大学院医学研究科臨床遺伝子治療学講座教授）により明らかにされました。この発見に基づき当社グループは、血管が詰まり血流が悪くなる虚血性疾患に対し、新たな血管を再生する画期的な薬効を持つHGF遺伝子治療薬の開発を進めております。a)対象疾患血管が詰まることにより生じる疾患には、例えば、①糖尿病などにより足の血管が閉塞し、血液がうまく届かず壊死して最終的には足を切断しなければならなくなる末梢性血管疾患（閉塞性動脈硬化症やバージャー病）や、②心臓の冠動脈の血液の流れが悪くなって起こる虚血性心疾患（狭心症や心筋梗塞）があります。これらの疾患の重症患者に対しては、薬物療法の他、バルーンカテーテル（カテーテルにより血管を通して動脈の形成を行う治療）やバイパス手術による血行再建術が行われますが、それでも十分な回復が期待できない場合があります。本剤は、既存療法では効果が期待できず、足を切断するリスクがある重症の末梢性血管疾患に対して治療効果が期待されています。本剤は血管が詰まっている部分周辺の筋肉への注射という簡便な方法による血管新生療法です。当社グループでは、まず重症の末梢性血管疾患を対象として開発を進めております。＜注射によるHGF遺伝子治療(末梢性血管疾患)＞b)技術導入の概況当社グループは、本剤の開発にあたって、田辺三菱製薬株式会社（旧三菱ウェルファーマ株式会社）からHGF遺伝子の物質特許について実施権の許諾を受けております。さらに、大日本住友製薬株式会社及び当社メディカルアドバイザー森下竜一からHGF遺伝子をHGF遺伝子治療薬に用いるための基本特許（一部の出願国で審査中）の譲渡を受けております。また、本剤の投与法に関して、米国のバイカルインクから特許実施権の許諾を受けております。これらの実施権の許諾又は特許権の譲渡の対価として、本剤の開発の進捗に依存したマイルストーン、製品が上市された後には、売上高に応じたロイヤリティを支払う予定となっております。c)研究開発の概況当社グループでは、末梢性血管疾患、虚血性心疾患領域及びリンパ浮腫を対象に開発を進めております。当社グループのHGF遺伝子治療薬の開発状況については、末梢性血管疾患分野において、海外での重症虚血肢に対する承認取得を目的とした国際共同第Ⅲ相臨床試験を開始しています。また、平成24年10月には田辺三菱製薬株式会社との間で米国における末梢性血管疾患を対象とした独占的販売権許諾契約を締結致しました。本契約により当社は、契約一時金と開発の進捗に応じたマイルストーンの支払いを受けることになり、さらに上市後は売上高に応じた一定の対価を受領致します。国内においては平成20年に重症虚血肢を有する閉塞性動脈硬化症及びバージャー病を適応症として製造販売承認申請を行ないました。独立行政法人医薬品医療機器総合機構との協議を重ねた結果、国内第Ⅲ相臨床試験において本剤の有効性は確認できたものの、承認取得には更なる臨床データの集積が必要との結論に至ったことから一旦承認申請を取り下げ、追加試験の実施後に再申請することにいたしました。平成26年11月には、再生医療等製品の早期の実用化につながる条件及び期限付承認制度を含む「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（医薬品医療機器等法）」が施行されました。当社は、この新しい制度を活用することで重症虚血肢を対象としたHGF遺伝子治療薬の日本国内での早期実用化を目指し、開発再開の準備を進めております。また、平成18年にHGF遺伝子治療薬の新たな薬理作用として「リンパ管の新生」が発見されました。リンパ浮腫はリンパ管の障害によりリンパ流が停滞して手足等が高度に腫れる疾患で、現在、有効な治療法がありません。この疾患の病変は上肢、下肢にあり、且つ病変部と正常部の境界が明瞭であるため、筋肉注射薬であるHGF遺伝子治療薬の投与に適していること、HGF遺伝子治療薬はマウスリンパ浮腫モデルにおいて、リンパ管再生による薬理作用に基づき有効性が検証されていること、さらに末梢性血管疾患を対象とした臨床試験において既に良好な安全性を確認していることなどを勘案すると、HGF遺伝子治療薬は、リンパ浮腫に対する初めての根治療法となることが期待されます。当社は、こうした点を踏まえリンパ浮腫への有効性を臨床試験で示すことによってHGF遺伝子治療薬の製品価値の最大化を図ることができると考え、リンパ浮腫を対象疾患とした開発方針を以下のように固めました。・まずは原発性リンパ浮腫を対象として、POC（ProofofConcept；基礎的な発見が実際の臨床試験でも起こることを検討し、治療コンセプトの正しさを確認すること）の確認を目的とした臨床試験を日本国内で開始いたします。・国内臨床試験結果をもとに海外開発パートナーを取得し、海外での原発性リンパ浮腫、及び市場規模がより大きいと見込まれる国内外での二次性リンパ浮腫へと対象疾患を拡大して開発を進める当社は上記の開発方針に基づき、平成24年7月には、厚生労働省から遺伝子治療用医薬品に必要な行政手続きである「遺伝子治療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針」への適合確認通知を受領し、その後、治験開始の準備を整え平成25年10月より原発性リンパ浮腫患者を対象とした第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験を開始しております。d)製造体制当社グループは、本剤を自社では製造しておらず、他社に委託して製造しております。e)販売体制当社グループは、末梢性血管疾患及び虚血性心疾患分野において、国内の独占的販売権を第一三共株式会社に、米国市場での独占的販売権を田辺三菱製薬株式会社に付与しております。なお、国内の独占的販売権につきましては平成27年２月16日の取締役決議により、第一三共株式会社との独占的販売契約を解消し、田辺三菱製薬株式会社と独占的販売権許諾についての基本合意を締結しております。②NF-κBデコイオリゴ遺伝子医薬には大きく分けると二つの方法があります。一つはHGF遺伝子治療薬のように遺伝子そのものを利用するもの、もう一つは遺伝子の構成成分の一部を使うもので、核酸からできているため核酸医薬と呼ばれます。デコイはこの核酸医薬の一種です。遺伝子は通常、転写因子と呼ばれる分子がゲノムに結合してそのスイッチが入ります。デコイはゲノム上の転写因子結合部分と同じ配列を含む短い核酸（DNA）を人工的に合成したもので、体内に投与すると転写因子がゲノムに結合することを妨げて遺伝子の働きを抑えます。NF-κBは免疫及び炎症反応を強める遺伝子のスイッチ役を担う転写因子で、NF-κBに対するデコイを作成して患部に投与することで、過剰な免疫反応により生じる疾患を治療することが期待されています。＜NF-κBデコイオリゴの作用原理＞a)対象疾患NF-κBデコイオリゴの対象となる疾患には、過剰な免疫反応を原因とするアレルギー疾患及び自己免疫疾患があります。これらの疾患では、免疫反応を強める遺伝子が過剰に働いており、NF-κBデコイオリゴを投与し、これら遺伝子の働きを抑えて疾患を治療することが期待されます。b)技術導入の概況当社グループは、NF-κBデコイオリゴの開発にあたって、アステラス製薬株式会社及び当社メディカルアドバイザー森下竜一からNF-κBデコイオリゴに関する特許権の譲渡を受けております。この特許権の譲渡の対価は、当社グループが開発するNF-κBデコイオリゴが上市された後に、売上高に応じて支払う予定となっております。さらに今後も、製品開発に必要な特許実施権の許諾を受けるための交渉をしていく予定です。c)研究開発の概況NF-κBデコイオリゴについては、アトピー性皮膚炎を中心として研究開発を進めており、国内では現在、第Ⅲ相臨床試験に移行することを平成26年８月に発表いたしました。これまで当社は、軟膏製剤では適応が顔面に限られることから、より広範囲な適応を検討する目的として新製剤の開発を進め、国内において第Ⅰ相臨床試験を実施いたしましたが、新製剤の開発については第Ⅱ相臨床試験に進まず開発戦略を見直すことといたしました。これを受け、軟膏製剤については顔面に限られる一方で、開発ステージが進んでおり早期商品化の可能性があることを考慮し総合的な観点から検討した結果、平成27年３月16日に開示のとおり、国内において第Ⅲ相臨床試験を開始いたしました。なお平成22年12月に塩野義製薬株式会社との間でアトピー性皮膚炎などを治療する外用剤全般の全世界における独占的な販売権許諾に合意致しております。本契約の許諾対象はアトピー性皮膚炎に限らず、欧米に患者数の多い尋常性乾癬など、外用剤により治療される皮膚疾患全般が含まれております。NF-κBデコイオリゴの新たな適用疾患として、椎間板性腰痛症を含む腰痛疾患を適応症とした治療薬を開発しています。本剤は慢性腰痛に対する鎮痛効果と共に、椎間板変性に対しても有効な可能性がある新しいタイプの腰痛治療薬として期待されます。国内においては日本臓器製薬株式会社と日本における独占的開発販売権許諾契約を平成25年３月に締結しておりましたが、平成26年12月に契約を解消することに両社で同意し、また当社における開発戦略を変更いたしました。当社は、改定した開発戦略の下、米食品医薬品局（FDA）から臨床試験開始許可（IND）を取得後、平成28年に米国で第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験を開始する予定です。また、NF-κBデコイオリゴをPTAバルーンカテーテルの外表面に塗布した新規医療機器の開発については、平成24年１月にメディキット株式会社と国内の共同開発および製造販売に関する契約を締結しました。現在の末梢血管内治療法においては再狭窄率が高く、再狭窄予防が期待できるPTAバルーンカテーテルの開発が強く望まれております。本製品はNF-κBデコイオリゴの持つ血管炎症抑制作用と血管内皮保護作用によりバルーン拡張時の血管炎症を抑えることで再狭窄までの期間延長や外科的バイパス手術の回避が期待でき、患者様のQOL向上が見込まれます。現在、透析シャントの血管狭窄を有する被験者を対象とした臨床試験を実施中です。d)製造体制当社グループは、NF-κBデコイオリゴの研究用及び治験用原薬は自社で製造しておらず、外部に委託しております。e)販売体制当社グループは、外用剤を使った皮膚疾患分野において、全世界における独占的な販売権を塩野義製薬株式会社に付与しております。また、NF-κBデコイオリゴをPTAバルーンカテーテルの外表面に塗布した新規医療機器において、日本における独占的販売権をメディキット株式会社に付与しております。③「ナグラザイム®」「ナグラザイム®」は、米国のバイオマリンファーマシューティカルインクによって開発された治療薬であり、ムコ多糖症Ⅵ型に対して世界で初めて承認を取得した酵素補充療法剤です。a)対象疾患ムコ多糖症Ⅵ型は先天性代謝異常疾患で、現在、国内で確認されている患者数は数名という極めて希な疾患です。アリルサルファターゼBと呼ばれる酵素の欠損によりデルマタン硫酸やコンドロイチン硫酸が分解されずに体内に蓄積する結果、生後１年程度から関節の運動制限や骨変形が認められ、肝腫大・脾腫大、角膜混濁、聴力障害、心弁膜障害等の種々の症状を呈する進行性の疾患です。従来の治療法としては骨髄移植術がありますが、ドナー確保の問題や移植に伴うリスクのため、より安全で有効な治療法が求められていました。b)研究開発の概況「ナグラザイム®」は、米国では平成17年５月に、欧州では平成18年１月に販売承認を受けております。国内においても、当社が平成19年８月に同剤の承認申請を行い、平成20年３月に製造販売承認を取得いたしました。c)製造体制当社グループが国内販売するためのナグラザイム®は、バイオマリンファーマシューティカルインクが米国において製造しております。d)販売体制当社グループは、バイオマリンファーマシューティカルインクから国内での販売権を取得し、平成20年４月より販売しております。(2)ビジネスモデル当社グループでは、以下のビジネスモデルに沿って事業を進めてまいります。＜当社グループの事業領域＞当社グループは、設立以来、遺伝子医薬品の創薬技術・開発技術を活かした事業化を目指しております。遺伝子医薬品とは、HGF遺伝子治療薬やNF-κBデコイオリゴなど核酸医薬品を含んだ総称です。当社設立の背景として、大阪大学の森下竜一博士（現大阪大学大学院医学研究科臨床遺伝子治療学講座教授）がHGF遺伝子を使った治療薬の開発を製薬会社に打診したものの、世界でも新しい領域である遺伝子治療薬の開発に着手する企業がなかったため、自身で設立に至った経緯があります。遺伝子医薬の領域は、既存の製薬会社にとってノウハウが少なく、研究開発に取り組みにくい技術分野です。当社グループは、国内外の大学などで生まれた研究成果を積極的に導入し、遺伝子医薬を中心とした次世代バイオ医薬の開発と実用化を進めてまいります。＜一般的な新薬開発のプロセスと期間＞プロセス期間内容基礎研究２～３年医薬品ターゲットの同定、候補物質の創製及び絞込み前臨床試験３～５年実験動物を用いた有効性及び安全性の確認試験臨床試験３～７年第Ⅰ相：少数の健康人を対象に、安全性及び薬物動態を確認する試験第Ⅱ相：少数の患者を対象に、有効性及び安全性を確認する試験第Ⅲ相：多数の患者を対象に、有効性及び安全性を最終的に確認する試験申請・承認１～２年国(厚生労働省)による審査医薬品開発には一般に多額の資金と長い期間が必要とされ、しかも開発の成功確率の点で大きなリスクを伴います。最先端の技術を使い革新的な医薬品開発に挑戦している当社の場合には、特にこれが当てはまります。さらに販売面においても、マーケティング・販売機能を自社で構築するには多額の資金を必要とします。このため、経営資源の限られたベンチャー企業である当社グループは、当社医薬品の販売権を確保したい製薬企業と積極的に提携することで、提携先が持つ医薬品開発力・販売力を活用し、さらに提携先から契約金・マイルストーンおよびロイヤリティを受け取ることで、開発・財務面でのリスクを低減することを目指しています。なお当社グループは、事業が未だ先行投資の段階にあるため現時点では当期純損失を計上しておりますが、事業計画に沿って研究開発を着実に進め、将来、医薬品の販売から得られる収益によって損益を改善し、さらには利益を拡大する計画です。(3)事業の内容当社の医薬品事業は、主に提携先から得られる収益、及びナグラザイムの販売による収益によって構成されております。ナグラザイム®」に関しては、バイオマリンファーマシューティカルインクから当社が国内での販売権を取得しています。「ナグラザイム®」は、平成20年４月に発売され、当社グループは、ナグラザイム®の販売による収益を計上しています。HGF遺伝子治療薬に関しては、末梢性血管疾患を対象疾患とした国内開発について、田辺三菱製薬株式会社と独占的販売権の許諾に関する基本合意を平成27年２月に締結しており、本契約に至った際には、当該契約に基づいて当社グループは、開発の進捗に伴いマイルストーンを受け取り、事業収益に計上する予定です。さらに将来、HGF遺伝子治療薬が上市された際には、当社グループは売上高の一定率を対価として受け取る予定です。同様に、田辺三菱製薬株式会社に対し、米国における末梢性血管疾患を対象とした独占的販売権を付与する契約を平成24年10月に締結しております。当該契約に基づいて当社グループは、開発の進捗に伴いマイルストーンを受け取り、事業収益に計上する予定です。さらに将来、本製品が上市された際には、当社グループは売上高の一定率を対価として受取る予定です。NF-κBデコイオリゴについては、塩野義製薬株式会社との間でアトピー性皮膚炎などを治療する外用剤全般の全世界における独占的な販売権を付与する契約を締結しております。また、NF-κBデコイオリゴをPTAバルーンカテーテルの外表面に塗布した新規医療機器に関しては平成24年１月にメディキット株式会社と国内の共同開発および製造販売を付与する契約を締結しております。これらの契約に基づいて当社グループは、開発の進捗に伴い開発協力金やマイルストーンを受け取り、事業収益に計上しております。さらに将来、本製品が上市された際には、当社グループは売上高の一定率をロイヤリティとして受け取る予定です。