Սանտո Դոմինգոն հիմնադրվել է 1496 թվականի օգոստոսի 5-ին հայտնի ծովագնաց Քրիստափոր Կոլումբոսի կրտսեր եղբոր՝ Բարտոլոմեո Կոլումբոսի կողմից, Օսամա գետի ափին։ Ի սկզբանե քաղաքը ստացել է Նոր Իզաբելլա անունը, սակայն հետագայում ի պատիվ Սուրբ Դոմինգոյի անվանափոխվել է Սանտո Դոմինգո։