Թմրամիջոցներըի գործածումն աղավաղում է բնական «պարգևատրման համակարգը»՝ «արհեստականորեն» խթանելով դոֆամինի արտադրությունն ու դրա արդյունքում հաճելի զգացողությունների առաջացումը։ Օրինակ՝ ամֆետամինն ուղղակիորեն խթանում է դոֆամինի արտադրությունը՝ ազդելով դրա տեղափոխման մեխանիզմի վրա[32]: Այլ խթանիչ թմրամիջոցներն (օրինակ՝ կոկաին, տարբեր հոգեխթանիչներ) արգելափակում են դոֆամինի հետադարձ կլանումը՝ ավելացնելով դրա մակարդակը սինապտիկ ճեղքում[33]: Մորֆինը և նիկոտինը «կեղծում են» («իմիտացնում») բնական միջնորդանյութեր, իսկ ալկոհոլն արգելափակում է դոֆամինի անտագոնիստները[34]: Եթե անձը շարունակում է վերախթանել իր «պարգևատրման համակարգը», ապա գլխուղեղի համապատասխան կենտրոններն աստիճանաբար ադապտացվում են դոֆամինի բարձր մակարդակներին՝ արդյունքում արտադրելով ավելի քիչ միջնորդանյութեր, նվազեցնելով «պարգևատրման համակարգի» ընկալիչների (ռեցեպտորներ) քանակը[35] և նպաստելով հոգեներգործուն նյութերի մշտական գործածողների կողմից գործածվող նյութի չափաբաժնի ավելացմանը՝ նախկին էֆեկտը ստանալու համար։ Քիմիական հանդուրժողականության (տոլերանտության) հետագա զարգացումն աստիճանաբար կարող է հանգեցնել նեյրոններում և գլխուղեղում ծանր, կայուն փոփոխությունների և երկարաժամկետ հեռանկարում առաջացնել գլխուղեղի տարբեր հատվածների ախտահարումներ։ Բացի այդ, մորֆինը ազդում է նաև էնդորֆինային ընկալիչների վրա, իսկ նիկոտինը՝ նիկոտինային, ինչն էլ հիմնականում նպաստում է այդ երկու նյութերից կախվածության առաջացմանը։