585 կամ 586 թ. Հռոմի պապ Պելագիուս II (579—590 թթ.) հետ կանչեց իր դեսպանին Հռոմ: Իսկ, երբ Հռոմի պապը մահացավ ժանտախտից, Գրիգորը միաձայն ընտրվեց նրա իրավահաջորդը: Նա, իրեն արժանի չհամարելով Եպիսկոպոսության բարձր պաշտոնի համար, թաքնվեց մի ամայի տեղում: Սակայն գտան և վերադարձրեցին քաղաք: Կարծելով, թե ժանտախտը ժողովրդի մեջ տարածվել է ինչ-որ մեղքերի պատճառով, ապաշխարհող երթը մեկնեց Հռոմ, և, ըստ ավանդույթի, մի հրաշք կատարվեց. Երբ տառապյալ ուխտավորներն անցան կայսր Հադրիայի գերեզմանից (Այժմ Սբ. Անժելայի ամրոցը, Վատիկանի մոտակայքում), այնտեղ հայտնվեց «Միքայել հրեշտակապետը, ով գմբեթին էր դնում իր բոցավառ սուրը, դրանով ցույց տալով, որ հռոմեացիների աղոթքները լսվում են երկնքում, եւ ժանտախտը դադարեց »: 590թ Սեպտեմբերի 3 -ին, երբ արդեն ստացվել էր Կաթողիկոսի համաձայնությունը, Գրիգորը ձեռնադրվում է Հռոմի Եպիսկոպոս և դառնում է կայսրության ազդեցիկ դեմքերից մեկը: Այնտեղ նա ապրում է վանական համայնքում՝ հետևելով վանական կյանքի խիստ օրենքներին: Ապավինելով վանականներին և վարդապետներին, Գրիգորը աշխարհիկ ներկայացուցիչներին հեռացնում է կաթողիկոսարանի վարչակազմից և փոքր-ինչ թուլացնում հոգևորականների դիրքերը: