Սանտո Դոմինգոն համարվում է Ամերիկայի հնագույն բնակավայրը, որը հիմնադրվել է եվրոպացիների կողմից։ XVI դարում այդ քաղաքը դարձել է Նոր Աշխարհի բոլոր իսպանական գաղութների մայրաքաղաքը։ Այստեղ է գտնվել նաև իսպանական թագավորի նստավայրը։ Սակայն այն բանից հետո, երբ իսպանացիները գրավել են Պերուն և Մեքսիկան, կղզային գաղութային տիրությունները, այդ թվում նաև Հայիթի կղզին, կորցրել են իրենց նախկին նշանակությունը գաղութարարների համար։ XVIII դարում Սանտո Դոմինգոյի նավահանգիստ սկսեցին Աֆրիկայից բերել սևամորթ ստրուկներին Հայիթի կղզու պլանտացիաներում աշխատելու համար։