Սանտո Դոմինգոն գտնվում է Դոմինիկյան Հանրապետության հարավում, Հայիթի կղզու հարավ-արևելքում։ Քաղաքը զբաղեցնում է Կարիբյան ծովի առափնյայի հարթավայրային հատվածը։ Կլիման խոնավ է, արևադարձային: Օդի տարեկան միջին ջերմաստիճանը տատանվում է +24 °C - +27 °C: Տեղումների տարեկան քանակը կազմում է մոտ 1460 մմ։ Հորդառատ անձրևների սեզոնը տևում է մայիսից մինչև նոյեմբեր: Այդ ընթացքում հաճախ լինում են նաև փոթորիկներ: Դեկտեմբերից ապրիլ տեղումները բավականին քիչ են։ Բուսականությունը աղքատ է և ներկայացված է հիմնականում մանրատերև թփուտներով, որոնք բնորոշ են սավաննաներին: