আফোন্সো দে আলবুকার্ক মালাক্কা বিজয় করেন ১৫১১ খ্রিস্টাব্দে। আলবুকার্ক ছিলেন দক্ষ সামরিক নেতা ও প্রশাসক। ১৫১৩ খ্রিস্টাব্দে তিনি বাংলায় বাণিজ্যের সুপ্ত সম্ভাবনার বিষয়ে পর্তুগালের রাজাকে অবহিত করেন। কিন্তু বাংলার অভিযান বাস্তব রূপ দেয়ার আগেই আলবুকার্ক ১৫১৫ খ্রিস্টাব্দে মৃত্যুবরণ করেন। জোয়াশিম জোসেফ এ. ক্যাম্পোস লিখেছেন প্রাচীনকাল থেকেই চট্টগ্রাম ছিল বাংলার সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ বন্দর। আলবুকার্কের পর ভারতে পর্তুগিজদের গভর্নর হন লোপো সোয়ারেজ দে অলবারগেরিয়া। বাংলায় প্রথম অভিযান বা প্রবেশের জন্য স্থান হিসেবে বাছাই করা হয় চট্টগ্রামকে। কারণ চট্টগ্রামে সাগর দিয়ে সরাসরি প্রবেশ করা যেত এবং এখানে কেন্দ্রীয় রাজনৈতিক শাসন ছিল দুর্বল। ১৫১৭-১৮ খ্রিস্টাব্দে লোপো সোয়ারেজ দে অলবারগেরিয়া কর্তৃক চট্টগ্রাম দখলের চেষ্টা ব্যর্থ হয়। ১৫২৮ খ্রিস্টাব্দে পর্তুগিজরা আবারো চট্টগ্রামে অভিযান চালায়। এবারো অভিযান বিফলে যায়। অনেক পর্তুগিজ নিহত হয় এবং তাদের নেতা আফোন্সো দে মেলোকে মুক্তিপণ দিয়ে ছাড়িয়ে আনতে হয়। বাংলার শাসক তখন সুলতান মাহমুদ শাহ। ১৫৩৪ খ্রিস্টাব্দে আফোন্সো দে মেলোকে আবারো চট্টগ্রাম অভিযানে পাঠানো হয়। এবার তাকে পাঠিয়েছিলেন ভারতে নতুন পর্তুগিজ গভর্নর নুনো দে কানহা। কিন্তু এবারো আফোন্সো দে মেলো বন্দি হন। প্রতিশোধ নিতে নুনো এবার বেশ শক্তিশালী একটি নৌবহর প্রেরণ করেন। এ দলটি চট্টগ্রামে আক্রমণ করে এবং অনেক স্থাপনা পুড়িয়ে দেয়। সুলতান মাহমুদ শাহ তখন কঠিন রাজনৈতিক সংকট মোকাবেলা করছেন। তিনি তখন শের শাহ সুরীর হুমকিতে, পরিস্থিতি মোকাবেলায় তিনি তখন পর্তুগিজদের শক্তিকে নিজের পক্ষে ব্যবহারের সিদ্ধান্ত নিলেন। এরই মধ্যে ক্যাপ্টেন দিয়াগো রেবেল্লো ওডিশার উপকূল ধরে গঙ্গা দিয়ে হুগলির সাতগাঁও বন্দরে পৌঁছে যান। এবার আর পর্তুগিজদের খেদানো হলো না। তাদের বাণিজ্য করার অনুমতি দেয়া হয় এবং বন্দিদের মুক্ত করে দেয়া হয় শের খানের বিরুদ্ধে যুদ্ধ করার জন্য। ১৫৩৭ খ্রিস্টাব্দে সুলতান মাহমুদ শাহ পর্তুগিজদের চট্টগ্রামে বসতি স্থাপনের অনুমতি দেন। একই সঙ্গে তারা এখানে একটি কাস্টমস হাউজ তৈরি এবং কিছু জমি থেকে রাজস্ব আদায়েরও অনুমতি পায়। সাতগাঁওয়ের মতো চট্টগ্রাম বন্দরেও ব্যবসা-বাণিজ্য বিকশিত হয়। চট্টগ্রামের কাস্টমস হাউজের প্রধান ছিলেন নুনো ফার্নান্দেজ ফ্রেইরি। চট্টগ্রামে তিনি বিপুল ক্ষমতার অধিকারী ছিলেন। মোগল সম্রাট আকবর ও জাহাঙ্গীর পর্তুগিজদের প্রতি ইতিবাচক ছিলেন। এ কারণে চট্টগ্রামে পর্তুগিজ আধিপত্যকে মোগল শাসনের কড়াকড়িকে মোকাবেলা করতে হয়নি। ফলে ষষ্ঠদশ শতকের শেষ দুই দশকে পর্তুগিজরা চট্টগ্রামে যথেষ্ট শক্তিশালী অবস্থান তৈরি করে। চট্টগ্রাম তখন আরাকান রাজের অধীন। কিন্তু পর্তুগিজরা এবার আরকান শক্তিকে বৃদ্ধাঙ্গুলি দেখানোর সিদ্ধান্ত নেয়। ১৫৯০ খ্রিস্টাব্দে আন্তোনিও ডি সুজা গোদিনহো অস্ত্রের জোরে চট্টগ্রামের দুর্গ দখল করে নেয়। একই সঙ্গে তারা সন্দ্বীপও দখল করে। এর পর আরকান রাজার সঙ্গে তাদের সমঝোতা হয়। ১৬০২ খ্রিস্টাব্দে সন্দ্বীপ পর্তুগিজদের পূর্ণ দখলে আসে। পর্তুগিজ ইতিহাসবিদদের লেখায় এ বিজয়ের পূর্ণাঙ্গ বিবরণ পাওয়া যায় না। তবে সন্দ্বীপে পর্তুগিজদের কীর্তির বিশদ বিবরণ পাওয়া যায় ফাদার নিকোলাও পিমেনটা ও ফাদার দু জেরিকের লেখায়। ফাদার দু জেরিকের বিবরণ থেকে জানা যায়, বছরে সন্দ্বীপ থেকে ২০০ জাহাজ লবণ বোঝাই হয়ে ছেড়ে যেত। এই সন্দ্বীপ থেকেই পুরো বাংলায় লবণ সরবরাহ করা হতো। সন্দ্বীপের এ বাণিজ্যে একচেটিয়া অধিকার ছিল কেদার রায়ের। বাংলা দখলের পর মোগলরা কেদার রায়ের এ অধিকার খর্ব করে। বহু দিন ধরে সন্দ্বীপের দিকে দৃষ্টি নিবদ্ধ করে থাকা পর্তুগিজরা এবার মোক্ষম সুযোগ পেয়ে যায়। ডোমিঙ্গো কারভালহো ১৬০২ খ্রিস্টাব্দে সন্দ্বীপে আক্রমণ করেন এবং সেখানকার দুর্গ দখল করে নেন। এই কারভালহোকে শুধু বাংলা নয়, বরং পুরো ভারতের অন্যতম দুর্ধর্ষ পর্তুগিজ যোদ্ধা নেতা হিসেবে বিবেচনা করা হয়।