কলম্বাস সাথে সাথেই ফেরেননি। তিনি আশপাশের অনেক এলাকায়ও অভিযান পরিচালনা করেছিলেন। ২৪ অক্টোবর তিনি আবিষ্কার করলেন কিউবা। এরপর চললেন দক্ষিণ-পূর্বমুখী এবং এসে পৌঁছলেন লা ইসলাএসপানিওলা বা হিসপানিওলায়। এখানকার উপকূলে তিনি সান্তা মারিয়া জাহাজটিকে হারান। পরে একটি দুর্গ বানিয়ে ৪০ জনকে রেখে যান অনুসন্ধান চালানোর জন্য। সাত মাস পর তিনি দেশের পথ ধরেন। তিনি বার্সেলোনায় বেশ উৎসবমুখর পরিবেশে নিয়ে আসা স্বর্ণ, তোতাপাখি, মসল্লা, বন্দিদের প্রদর্শন করেন। জনপ্রিয়তার তুঙ্গে উঠেন তিনি। ফলে শীঘ্রই দ্বিতীয় অভিযান শুরু করতে সক্ষম হন। ১৪৯৩ সালের ২৫ সেপ্টেম্বর অন্তত ১৭টি জাহাজ রওনা হয়। এতে ১৩ শ’ বেতনভোগী ছাড়াও প্রায় ২০০ বেসরকারি বিনিয়োগকারী ছিল। একটি সেনাবাহিনীর দলও ছিল। আর ছিল পাদ্রি। ঔপনিবেশ স্থাপনের পাশাপাশি খ্রিস্টান ধর্মের প্রচার ও প্রসারের গুরুত্ব দেয়া হয়েছিল। এই অভিযানের ফল অবশ্য প্রথমটির মতো সুখকর হয়নি। তার জনপ্রিয়তা অনেকটা কমে যায়। তারপরও ১৪৯৮ সালে ৬টি জাহাজ নিয়ে তৃতীয় অভিযানে বের হন। এবার আরো কঠিন পরিস্থিতির মুখে পড়েন। তার আবিষ্কৃত অধিকাংশ জায়গায় তিনি তার পারিবারিক শাসন কায়েম করেছিলেন। কিন্তু তাদের অত্যাচার ও ক্ষমতার অপব্যবহারে শুধু আদিবাসীরাই নয়, অভিবাসীরাও ক্ষুব্ধ হয়ে ওঠে। কলম্বাস এমনকি তার ভাই ও ছেলেদের সাথে শৃঙ্খলিতও হন। স্পেনের রাজন্যবর্গও বুঝতে পারেন, অভিযাত্রী হিসেবে কলম্বাস অত্যন্ত ভালো হলেও শাসক হিসেবে তা নন। তাই তাদের শাসনকাজ থেকে সরিয়ে দেওয়া হয়। তিনি ১৫০১ সালে তার চতুর্থ ও শেষ অভিযানে নামেন। এটাও খুব বেশি ফলপ্রসূ হয়নি। কলম্বাসের শেষ জীবন খুব কষ্টে না কাটলেও তেমন স্বাচ্ছন্দ্যকর ছিল না।