インスリン製剤

インスリン製剤とは、膵臓から分泌される血糖降下作用を持つペプチドであるインスリンを製剤化したものである。黎明期にはウシやブタのインスリンが、日本では魚類やクジラ由来のインスリンが用いられたが1970年代終盤よりヒトインスリンが用いられる様になった。更に1990年代後半からは、アミノ酸を改変した超速効型または持効型インスリンが上市された。

一般的な副作用は、低血糖である。その他の副作用としては、注射部位の痛みや皮膚の変化、血中カリウム低下、アレルギー反応などが考えられる。妊娠中の使用は、胎児には比較的安全とされる。

インスリンは、1922年にチャールズ・ベストとフレデリック・バンティングによってカナダで初めて薬として使用された。プロタミンインスリンは1936年に、NPHインスリンは1946年に初めて作られた。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。

1. ヒトインスリン
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速効型インスリンまたはレギュラーインスリンは、短時間作用型インスリンの一種である。1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシスや高浸透圧高血糖症候群等の糖尿病合併症の治療に使用される。また、グルコースと共に、高カリウム血症の治療にも使用される。通常、皮下注射で投与されるが、静脈や筋肉に注射して使用される事もある。効果の発現は通常30分後で、通常8時間持続する。

中間型インスリンは、イソフェンインスリンとも呼ばれる中時間作用型インスリンであり、糖尿病患者の血糖値コントロールを助ける為に投与される。1日1～2回、皮下注射で使用する。効果は通常90分以内に現れ、10～16時間程度持続する。

速効型インスリンと中間型インスリンが混合された製剤も存在する。

ヒトインスリン製剤にはフェノールが含まれ六量体と結合しているが、注射後にフェノールが解離して緊張形態の六量体に変化し、徐々に二量体に分離して更に単量体となり血中に放出される。

2. インスリンアナログ
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インスリンアナログとは、インスリンと同じ生理作用をもちながら薬物動態を改善した医薬品であり、インスリンの構造を人工的に変更したものである。

糖尿病の治療に従来使われていた速効型インスリンや中間型インスリンは皮下注射後30分経たないと血中のインスリン濃度が上昇しない。このタイムラグの理由は、これらのヒトインスリン製剤が溶媒内で互いに結合し六量体を形成する為、単量体に解離し血中に入るまで時間がかかるからである。そして、この六量体形成の原因はインスリン分子の28-29番目のアミノ酸にある。 これは患者にとって大きな問題である。自分がいつ食事をとるか予測して30分前に注射するのは社会生活上容易ではない上、インスリンを注射したら30分後に食事をとらなければ低血糖症に陥る危険性があるからである。注射直後に食べてよい超速効型インスリンは糖尿病患者のライフスタイルに柔軟性をもたらした。

また強化インスリン療法で就寝前に中間型インスリンを注射した場合など、2時間後に効果がピークとなる為、深夜に低血糖になったり、軽度の低血糖からの翌朝の高血糖を引き起こすことがある。逆に就寝中にインスリン不足が起こると、拮抗ホルモンにより翌朝、高血糖となるケースもある。これらを回避する方法としてインスリンポンプで微量のインスリンを少量ずつ時刻ごとに用量を変えながら注射するCSIIがあるが、高価であり皮下注射で代用したいと考えられてきた。その為、ピークがなく24時間以上安定してゆっくり少しずつ効く持効型インスリンが求められていた。

3. 効能・効果
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速効型インスリンまたは中間型インスリン製剤は、従来より糖尿病の長期管理に使用されてきた他、糖尿病性ケトアシドーシスや高浸透圧高血糖症候群という2つの糖尿病性緊急症に対する治療法として選択され得るが、2022年時点では、長期管理には持効型製剤が、緊急症の治療には超速効型製剤が適していると思われる。また、高カリウム血症の患者のカリウム値を下げる目的でブドウ糖と併用する事もある。

4. 製剤の種類
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1型糖尿病患者の薬物療法における唯一の方法と見られている。インスリンはタンパク質で消化管内で速やかに分解される為、経口投与は不可能であり、皮下注射により投与される。インスリン製剤は、作用発現時間、作用持続時間、原料となる動物種によって分類されている。組み換えDNA技術によってヒト型インスリンが開発されてからはヒト型を用いるのが一般的である。ヒト型インスリン は大腸菌や酵母菌にヒトインスリン遺伝子を導入して生産している。

4.1. 作用時間による製剤の分類
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インスリン製剤は作用発現時間や作用持続時間によって超速効型、速効型、中間型、混合型、持効型溶解に分類される。持続型 も存在したが、2000年代半ばまでで使われなくなった。インスリン製剤は使い捨てのペン型製剤とカートリッジ製剤、バイアル製剤がある。本項ではインスリンアナログも併せて記載する。

超速効型インスリン製剤{| class="wikitable floatright"; text-align:left;"|- style="text-align:left; background-color:#CCCCCC;" !style="white-space: nowrap;"|一般名!! style="white-space: nowrap;" |発現時間!!style="white-space: nowrap;"|最大作用時間!!style="white-space: nowrap;"|持続時間

|- |インスリン アスパルト||10〜20||1〜3||3〜5 |- |インスリン リスプロ||〜15||0.5〜1.5||3〜5 |- |インスリン グルリジン||〜15||0.5〜1.5||3〜5 |}

これらは皮下注射時単量体のままであり血中に入るまでの時間が短く、皮下注射後の作用発現が15分以内と非常に早く、最大作用時間が2時間と短いのが特徴である。インスリンの追加分泌の補充に極めて適している。速効型インスリンでは食前30分に皮下注射する必要があったが、30分後に食事を確実に取るというのは日常生活の中では難しかった。超速効型インスリン製剤は食事を取る直前にインスリン製剤を打てば良いという点で非常に扱い易くなりコンプライアンスが上昇すると言われており、実際にレギュラーインスリンと比べて血糖コントロールが向上するという確かな研究結果が報告されている。推奨された使用法ではないが、体調が悪くて十分食事を取れそうにない時、食事後に通常量の半量摂取できたと思えばインスリンも半量食後に投与する、といった方法も可能である。作用時間が短い為、各食前1日3回の投与では食前に高血糖となる可能性があり、中間型インスリンを朝と夕に投与したり、持効型溶解を朝または就寝前に投与する事が多い。速効型インスリンは六量体形成となって凝集する傾向があり、六量体から単量体への分離が吸収の過程で律速段階となっていた。超速効型インスリンは、新しい遺伝子組換え技術を利用して、アミノ酸配列を変更し、六量体形成を起こし難くしたインスリンアナログである。インスリン リスプロ、インスリン アスパルト、インスリン グルリジンがよく知られている。臨床的特徴としては、三者には殆ど差がない。リスプロとアスパルトについてはプロタミンとの混合型製剤も上市されている。また、リスプロとアスパルトについては効き始める迄の時間をより短縮した製剤が開発され市販されている。速効型インスリン製剤{| class="wikitable floatright"; text-align:left;"|- style="text-align:left; background-color:#CCCCCC;" ! ! style="white-space: nowrap;" |発現時間!! style="white-space: nowrap;" |最大作用時間!!style="white-space: nowrap;"|持続時間

|- |N社 |0.5||1〜3||8 |- |L社 |0.5〜1||1〜3||5〜7 |}

速効性インスリンは投与後30分～1時間で効き始め、1～3時間で作用が最大となり、5～8時間効果が持続する。構造的に内因性インスリンと同一であるが、安定性の為に亜鉛イオンが付加されている。六量体形成傾向により内因性インスリンと比べ作用発現が遅くなっている。皮下注射のほかに筋肉注射や静脈内注射が可能である。食前30分の投与によって、食事による血糖値の上昇を抑える。混合型インスリン製剤{| class="wikitable floatright"; text-align:left;"|- style="text-align:left; background-color:#CCCCCC;" ! ! style="white-space: nowrap;" |発現時間!!style="white-space: nowrap;"|最大作用時間!!style="white-space: nowrap;"|持続時間

|- |N社 |0.5||2〜8||24 |- |L社 |0.5〜1||2〜12||18〜24 |}

上記の速効型と下記の中間型を10%から50%の割合で混ぜた混合型インスリン製剤である。比較的立ち上がりが早く持続時間が長いとされる。中間型インスリン製剤{| class="wikitable floatright"; text-align:left;"|- style="text-align:left; background-color:#CCCCCC;" ! ! style="white-space: nowrap;" |発現時間!!style="white-space: nowrap;"|最大作用時間!!style="white-space: nowrap;"|持続時間

|- |N社 |1.5||4〜12||24 |- |L社 |1〜3||8〜10||18〜24 |}

NPHインスリンは白濁しており、投与後徐々に溶解して30分～3時間で作用が発現する。ピークは2～12時間で、持続時間は18～24時間程度と、製剤により異なる。作用時間は中程度で、通常のインスリンよりも長く、持効型インスリンよりも短い。インスリンの基礎分泌の補充としては以前は主流であったが、思わぬ時間帯に効果のピークが出現して低血糖を起こす頻度が多く、基礎インスリンとしての役割は持効型製剤に譲り渡された。持効型溶解インスリン製剤
インスリン デグルデク：ノボ ノルディスク社により開発された製剤で、2012年9月7日付で承認された。商品名はトレシーバ。ヒトインスリンのB鎖30位のスレオニン残基を削除し、B鎖29位のリジン残基にγ-グルタミン酸を介してヘキサデカン二酸を結合させた構造を有している。本注射後速やかに可溶性マルチヘキサマーを形成し、そこから持続的かつ緩徐に血中に吸収されるとされている。下記のグラルギンに比べ、夜間低血糖および重症低血糖の発現率が低いといわれている。また、作用持続時間は42時間を超える。2015年8月時点で、持効型インスリンとして唯一小児の用法・用量が承認されている。
インスリン グラルギン：旧ヘキスト社が開発し、日本でも2003年に商品名ランタスとして薬価収載されている。インスリンA鎖21位のアスパラギンをグリシンに置換し、B鎖C末端に2個のアルギニンを追加してある。酸性pH4では水溶性であるが、注射後中性に近い体内では微結晶になり、ゆっくりと溶解して血中に移行していく。その為5時間後から安定した血中濃度となり、以後24時間以上一定濃度を維持する。
注入器の破損による過量投与の問題から、旧タイプ注入器の回収と新タイプへの切り替えが行われた。2006年5月ランタスの新規導入が厚生労働省通達により停止した。2008年現在は処方されている。またその後、使い捨て容器のランタスソロスターも上市された。
インスリン デテミル：ノボ ノルディスク社製の製剤で日本では2007年10月19日で承認を厚生労働省より取得した。商品名レベミル。B鎖30位のスレオニンを削除し、B鎖29位のリシンに脂肪酸のミリスチン酸を付加している。作用持続時間はグラルギンより短く、18時間程度とする見方もある。

4.2. 販売名命名の取扱い
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2014年7月10日、日本の厚生労働省は、注射剤について配合剤である事に気付かず重複して投与する恐れを防ぐ為の対策として通知を発行した。

インスリンのバイアル製剤は、「ブランド名」＋「製剤組成の情報」＋「剤型」＋「規格」 とする
製剤の性状RあるいはNを表示し、混合物ではRの割合を表示する
剤型は注とし、2種類以上の有効成分を含有する場合は、配合注とする
インスリンのバイアル製剤で有効成分が1種類の場合は、規格の数字のみでなく「単位/mL」を入れる
インスリンのカートリッジ製剤・キット製剤は、「ブランド名」＋「製剤組成の情報」＋「剤型」＋「容器の情報」 とする
製剤の性状RあるいはNを表示し、混合物ではRの割合を表示する
剤型は注とし、2種類以上の有効成分を含有する場合は、配合注とする
規格は、直接の容器等への記載事項とする
カートリッジ製剤かキット製剤かを区別する情報を加える

4.3. 投与方法
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インスリン注入には2通りの方法がある。日本ではペン型注射器を使用するのが一般的だが、米国においては日本よりもインスリンポンプの普及が遥かに進んでいる。ファイザー社が発売した吸入インスリンは、2007年秋に「市場規模が少ない」事を理由に発売休止となった。

ペン型注射器
カートリッジ交換式
ディスポーザブルペン型注射器を用いて、1日数回の皮下注射によってインスリン注入を行う。
インスリンポンプコンピューター制御で自動的にインスリンを注入する機械で、膵臓に似せたインスリンの注入スケジュール・プログラムを入力できるものである。これによる治療をインスリン持続皮下注療法という。インスリンポンプを使うと、針は刺しっぱなしでよく、針の刺し換えは 3日に1回程度で済む。短所としては、生体の膵臓は体調に合わせてインスリンを分泌するが、インスリンポンプはプログラムに合わせて人間の生活を管理しなければならないという事、また機械が故障すると糖尿病性ケトアシドーシスが発生する可能を考慮し、患者はペン型注射器を予備として常備しておく必要がある事である