高血圧治療薬

高血圧治療薬は、医薬品の分類の一つ。

1. 降圧治療
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高血圧治療の目的は、血圧が高い状態が持続することでもたらされる脳心血管病の発症・進展・再発を抑制し、それによる死亡を減少させ、QOLの保持など健康な日常生活を支援する点にある。

血圧変動には日内変動から経年変化まで多様な周期的要素を含む。米国心臓協会と米国心臓病学会の2017年のガイドラインでは24時間自由行動下血圧測定を重視する立場を明確にしている。また、白衣高血圧と呼ばれる家庭血圧と診療室血圧の値がそれぞれ異なる値を示す状態が東北大学の今井らによって行われた大迫研究により明らかにされており、ガイドラインにおいても考慮されている。

公衆衛生上は高血圧者の血圧管理改善により、国民全体の高血圧有病率を低下させ、循環器疾患の発症率を低下させる目的がある。先述の米国心臓協会と米国心臓病学会の2017年のガイドラインで、米国では高血圧と判断される成人が全体の46%前後となる1億0300万人を超えるとみられている。日本では、厚生労働省が行った2014年の調査によれば、日本の高血圧人口は1010万8000人に及ぶとも言われ、もはや国民的な疾患であると言える。2021年のメタ分析では、アジアでは降圧薬をスキップする傾向があるという。

1.1. 治療薬選択の大まかな考え方
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アドヒアランス向上のため原則としては1日1回投与のものを選ぶ。降圧薬を1日1回服用する際、朝よりも寝る前に服用するほうがハザード比0.55、6年間の心血管イベントに対するNNT=20と死亡率と罹患率を有意に減少させた。降圧薬の投与量は低用量から開始する。低用量から高用量への増加よりもシナジーを期待して併用療法を行った方が効果が高いと考えられている。II度以上の高血圧では最初から併用療法を考慮する。併用法としてはRA系抑制薬とCa拮抗薬、RA系抑制薬と利尿薬、Ca拮抗薬と利尿薬、βブロッカーとCa拮抗薬などがあげられる。最初に投与した降圧薬で降圧効果が得られなければ作用機序の異なる降圧薬に変更する。高血圧の薬物治療は通常、単剤あるいは低用量の2剤から開始され、降圧作用が不十分な場合には用量の増大か多剤への変更、異なる作用機序を持つ降圧薬との併用療法などが行われる。

高血圧治療薬は多種存在し、またこれらの作用機序・薬効・薬価は様々である。

高血圧の初期薬物治療において、どのような薬物を用いるかは大規模な臨床試験の結果やガイドラインに沿って行われる。高血圧の診療ガイドラインはWHO/ISHによるものと米国のJNC7が国際的に主流であり、JNC7では利尿薬#チアジド系利尿薬が他のグループと比較して安価で大きな治療効果が得られることから、その使用が推奨されているが、治療薬は個々の患者の病歴や合併症の有無などを考慮した上で選択される。

日本においても日本高血圧学会による高血圧治療ガイドラインが2004年に作成されており  、2009年1月に改訂版  、2014年2月に改訂版 が発行された。国際ガイドラインは欧米での臨床試験をもとに作成されているため、日本人の高血圧治療に当てはめるには不向きな点もあるが、新ガイドラインであるJSH2009ではCASE-J試験やJIKEI-Heart試験、JATOS試験等の国内の臨床試験のデータがエビデンスとして盛り込まれた。

高血圧の患者では薬物を長期に渡って服用することになり、降圧薬の併用に加えて合併症に対する治療薬も数多く処方され結果として10種類を超えるような薬剤を服用している場合も少なくない。ADVANCE試験により合剤の有用性が示され、日本においてもARBと利尿薬の合剤が認可されている。このような複雑な処方を受けている患者に対して合剤を用い、少しでも薬の種類を少なくすることがアドヒアランスの改善に結びつくと考えられている。

1.1.1. 認知機能の低下を予防する
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2型または4型のアンジオテンシンII受容体を刺激する高血圧治療薬も認知機能の低下を防ぐ可能性があり、そもそも高血圧自体が認知機能の低下と関連しているとのことである。また、血圧を120/80以下に維持することで認知機能の低下を防ぐことができるという研究もある。

1.2. 費用対効果の問題
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高血圧治療は一般的に長期にわたり、患者にとっても社会にとっても経済的負担が大きくなるため、経済的側面の考慮が必要になる。この場合の医療費には、直接の降圧療法の費用だけでなく、診察、検査、脳心血管系合併症の治療などの費用を含める。そして、無治療やプラセボの場合、各種の治療薬を使用した場合をそれぞれ比較し症状に応じた費用対効果の評価を行う。

2. 治療薬の種類
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2.1. 利尿薬
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利尿薬は尿量を増加させるための医薬品である。そもそも尿とは血液中の不純物を除去するための機構であり、生体内で産生される老廃物は腎臓の糸球体で濾過されたのち尿中に排出される。一方、尿は体外への水分排泄の役割も担っている。尿量が少なく循環血液量が多い状態では血圧が高くなるため、利尿薬による水分排泄は降圧効果を示す。

糸球体濾過を受けた血液由来の水分は尿細管へと移行する。尿細管は糸球体に近い方から近位尿細管、ヘンレ係蹄、遠位尿細管、集合管と呼ばれ、膀胱へと流れ込む。糸球体濾過を受けた水分の9割はこれらの尿細管壁から回収されることが知られている。これを再吸収と呼び、再吸収を免れた水分のみが膀胱へと流れつき、尿として排泄される。尿の再吸収はまず尿細管壁に存在するイオン交換体によってナトリウムイオン  の再吸収によって尿細管内外に浸透圧差が作られることにより始まる。この浸透圧差を補正するためにNNa+}}に付随して水も尿細管外へ移動することになり、結果として水分の再吸収が行われる。現在発売されている利尿薬はこれらのイオン交換体の機能を調節することにより水分の再吸収を抑制し、尿量を増加させるものである。

2.1.1. チアジド系利尿薬
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チアジド系利尿薬は遠位尿細管においてNa+およびCl-の再吸収を阻害する。上記に示した通りチアジド系利尿薬はアメリカのガイドライン  においてその使用が推奨されており、中程度の利尿作用を有する。併用薬としての低用量のチアジド系利尿薬の使用は有効であるということがALLHAT試験で明らかになっている。この場合は利尿薬としての使用量よりも少ないことに注意が必要である。

チアジド系利尿薬は添付文章上は腎機能障害、低カリウム血症、痛風が認められる場合は使用禁忌であり、妊娠、耐糖能機能障害の場合は慎重投与ということになっている。しかしこれは利尿薬として使用する場合であり、降圧薬としてチアジド系利尿薬を用いる場合は利尿作用を期待する場合の1〜1量の併用となるため低カリウム血症、高尿酸血症、耐糖能障害といった不利益は最小限に抑えることができるとされている。それでも障害が重度の場合はカリウム保持性利尿薬やロサルタン、シルニジピン、アロプリノールを併用する場合もある。ただ、作用機序の問題からCr ≧ 2.0で降圧効果、利尿効果ともに無効になってしまうことは変わりない。

低用量チアジド系利尿薬は短期的には循環血症量を減少させるが長期的には末梢血管抵抗を低下させることで降圧を行うと考えられている。ADVANCE studyではACEとチアジド系利尿薬の併用薬と偽薬を比較しアドビアランスは同等であったため、利尿作用による不便さは長期的には問題とならないことが示唆されている。

代謝面の不利益から単純に高血圧治療を行うときにはβブロッカーとの併用は推奨されていない。また腎障害時で利尿薬を使用する場合はループ利尿薬となるが、利尿作用が強い割に降圧作用は弱い傾向がある。ただし、鬱血性心不全が認められるときは鬱血の解除には有効であるためループ利尿薬を積極的に使用する。

代謝性アルカローシスは、明らかな血圧降下作用を惹起すると指摘されている。この作用がチアジド系降圧剤の降圧機序の一因子であることが指摘されている。

プレミネントなどARBとチアジド系利尿薬との合剤も販売されている

トリクロルメチアジド
ヒドロクロロチアジド
チアジド類似利尿薬
メフルシド 
インダパミド- 最もエビデンスの報告されている利尿薬
メチクラン 
クロルタリドン 
トリパミド 

2.1.2. ループ利尿薬
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ループ利尿薬は強力な利尿作用を有しているが、降圧作用はそれほど強くない。ヘンレ係蹄上行脚においてNa+の再吸収に関与しているNa共輸送系を阻害する。これにより尿細管内外の浸透圧差が緩和され、下行脚における水の再吸収が抑制される。

フロセミド
トラセミド
ブメタニド 
エタクリン酸 

2.1.3. カリウム保持性利尿薬
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多くの利尿薬はナトリウムの再吸収阻害と共にカリウムの排泄増加を引き起こし、低カリウム血症を副作用としてもつ。カリウム保持性利尿薬は他の利尿薬とは逆にカリウムの補充を行うことができるため、併用することにより血中カリウム値の維持が可能となる。

カリウム保持性利尿薬であるスピロノラクトンはステロイドホルモンの一種であるアルドステロンと受容体との結合において拮抗し、Na+/K+交換系の活性化を抑制する。一方、トリアムテレンは集合管においてNa+チャネルを活性化し、細胞内Na+量を増加させる。これによりNa+/K+交換系は抑制される。カリウム保持性利尿薬はこれらの機序を介して利尿作用と血中K+増加作用を示す。

スピロノラクトン
トリアムテレン 
エプレレノン (Eplerenone、セララ）