イベルメクチン

イベルメクチンは、マクロライドに分類される抗寄生虫薬である。放線菌が生成するアベルメクチンの化学誘導体。米メルク製造の商品名はストロメクトール、日本の販売はマルホが行う。静岡県伊東市内のゴルフ場近くで採取した土壌から、大村智により発見された放線菌ストレプトマイセス・アベルミティリスが産生する物質を元に、米製薬メルクが開発した。最初の用途は、フィラリアとアカリア症を予防および治療するための動物用医薬品だった。1987年にヒトへの使用が承認され、現在ではアタマジラミ、疥癬、河川盲明症、腸管糞線虫症、鞭虫症、回虫症、リンパ系フィラリア症などの寄生虫の治療に使用されている。標的とする寄生虫を殺すために多くのメカニズムで作用し、経口投与、または外部寄生虫のために皮膚に適用できる。

ウィリアム・キャンベルと大村智は、その発見と応用で2015年ノーベル生理学・医学賞を受賞した。世界保健機関の必須医薬品リストに、腸管用駆虫薬、抗フィラリア薬、外部寄生虫感染症の治療薬として掲載されており、日本では2002年に腸管糞線虫症、2006年に疥癬の内服薬として承認された。後発医薬品が入手可能である。

2020年4月、新型コロナウイルス感染症の流行初期に、in vitroの研究により、高濃度のイベルメクチンが新型コロナウイルスの増殖を抑制することが報告され、COVID-19の治療に応用できる可能性が示唆された。人での有効性が未確認なため科学者や医師のほとんどは懐疑的であったが、ネット上で予防や治療に有効であるとの誤った情報が広く流布され、一般市民の間でこの薬の認知度が高まった。そのため、イベルメクチンを処方箋なしに入手するために個人輸入する者や、抗寄生虫薬として承認された用量より多く服用する者が出現し、政府や専門家による注意喚起が行われた。

その後の人を対象にした研究では、COVID-19に対するイベルメクチンの有効性を確認することはできず、2021年には、有効性を示した研究の多くに不正行為や欠陥があることが明らかになった。そのため、厚生労働省、世界保健機関、アメリカ国立衛生研究所や欧州医薬品庁など世界の主要な保健機関は、臨床試験以外でCOVID-19の予防・治療としてイベルメクチンを使用しないよう勧告した。それにもかかわらず、イベルメクチンに関する誤った情報はソーシャルメディア上で広がり続け、反ワクチン主義者や陰謀論者等に支持され続けている。

1. 歴史
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1974年、微生物学者の大村智が率いる研究チームは、静岡県伊東市川奈の土壌サンプルを採取し、新しい生理活性物質の供給源として微生物の特性を評価した。大村らは当時未知であった放線菌、ストレプトマイセス・アベルミティリスを土壌から分離・培養し、外観や培養特性が珍しいと思われる他の約50株と一緒にメルク社のウィリアム・キャンベルに送った。北里研究所の研究者である大村は、留学先で知り合ったメルク社との間で、研究資金の提供を受ける一方、有望な微生物を見つけて提供し、メルクが薬を開発し特許を保持する権利を認め、薬が実用化された場合は売上に対する特許使用料の支払いを受ける契約を結んでいた。寄生虫学を専門とするキャンベルは、メルク社のチームを率いて大村の放線菌を種々の培養液で培養し、1975年、その放線菌が産生する物質がマウスに寄生した寄生性線虫Nematospiroides dubiusに対して非常に有効であることを発見した。1979年、彼らは培養物から活性化合物を単離し、化合物がマウスから虫を取り除く能力を持つことから、それらを「アベルメクチン」および放線菌をStreptomyces avermitilisと名づけ、1979年に報告した。キャンベルのグループは、さまざまなアベルメクチンのうち、「アベルメクチンB1」という化合物が経口摂取した場合に最も強力であることを発見した。彼らはアベルメクチンB1の薬物特性を改善するために改良型を合成し、最終的に少なくとも80%の22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aと最大20%の22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bの混合物を選び、その組み合わせを「イベルメクチン」と名付けた。1981年、メルク社はイベルメクチンを動物用抗寄生虫薬として販売開始し、1986年までに46カ国で使用登録され、1980年代後半にはイベルメクチンは世界で最も売れた動物用医薬品のひとつとなった。 ヒトのオンコセルカ症に対するイベルメクチンの安全性と有効性をテストするため、1981年、メルク社の科学者であるモハメド・アジズは、セネガルとフランスで臨床試験を実施した。1982年以降、メルク社は世界保健機関と協力し、ガーナやリベリアなど4カ国の1200人に追加試験を行い、年に1回、1錠の薬で寄生虫
がほとんど駆除できることを証明した。1987年、ヒトへの使用が承認され、翌年にはオンコセルカ症の撲滅に必要なイベルメクチンの無償提供が始まった。1998年にはリンパ系フィラリア症の治療に使用されるイベルメクチンにも無償提供が拡大された。この寄付プログラムには、メルク社、世界銀行、世界保健機関、カーターセンター、その他にも多くの機関が参加している。2015年、ノーベル生理学・医学賞の半分が、アベルメクチンの発見を含む寄生虫感染症治療法の開発を評してウイリアム・キャンベルと大村智に共同で授与され、残る半分はアルテミシニン発見を含むマラリアの治療法に関する発見をした屠呦呦に贈られた。

2. 作用機序
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イベルメクチンは、無脊椎動物の神経・筋細胞に存在するグルタミン酸作動性塩化物イオンチャネルに特異的かつ高い親和性を持ち結合し、塩化物イオンに対する細胞膜の透過性を上昇させる。これにより、Clが細胞内に流入するため神経細胞や筋細胞の過分極が生じ、寄生虫が麻痺を起こし死滅する。

3. 動物用医薬品
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ウシ・ヒツジの捻転胃虫、オステルターグ胃虫、 毛様線虫、クーペリア、腸結節虫に対し駆虫性を有するほか、糞線虫属に感染したイヌ、ウマに対して駆虫性を有する。さらに、ウマにおける頸部糸状虫のミクロフェラリアに対しても有効である。一方、牛用駆虫剤イベルメクチンを投与された後は、排出糞中に3週間程度検出され、ハエの幼虫の死亡と蛹化率低下が報告されている。あわせて、畜舎周辺で捕獲されるハエ類の減少も報告されているが、ハエ類が減少しているため、糞分解活動も抑制される。

イヌでは、犬糸状虫症の予防のために使用される。犬糸状虫のミクロフィラリアが血中に存在しているイヌにイベルメクチンを投与すると、ミクロフィラリアが一度に死滅し、発熱やショックを引き起こす場合がある。したがって、イベルメクチンを予防薬として使用する際は、犬糸状虫の感染の有無を検査する必要がある。同効薬として、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、マデュラマイシンがある。また、スピノサドと共用したり、コリー系に使用したりすることは、ミクロフィラリアが存在しなくても、上記のことを引き起こすことがあるため、イベルメクチンは使用禁止となっている。

3.1. 流通肉に対する許容量
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ウシの寄生虫駆除のため、イベルメクチンの投与が行われているが、牛肉に成分が残留するため、アメリカ合衆国や日本などの輸入国では、許容値が設けられている。2010年5月14日には、アメリカ合衆国農務省食品安全検査部は、ブラジル産牛肉から、許容量以上のイベルメクチンが検出されたとして輸入を停止、リコールを行った。その後、輸入は再開されたが、再び同年9月に許容量以上のイベルメクチンが検出されたとして2度目の輸入停止措置を行っている。

日本では、ウマに対する一日摂取許容量として0.001mg/kg体重/日が設定されている。

3.2. 耐性の問題
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イヌ、ネコに寄生するヒゼンダニの一部に、イベルメクチンに対し薬剤抵抗性を有した事例の報告がある。

ウマやヒツジの生産現場では、イベルメクチンに対し薬剤耐性を持つ寄生虫が問題になっている。耐性寄生虫を増やさないために、従来の全ての個体に定期的に投与してきた方法を改め、糞便中の虫卵の数から必要な個体だけに投与する方法が提唱されている。

4. ヒト用医薬品
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日本では、腸管糞線虫症、および疥癬の治療薬として医療保険が適用され病院で処方されている。腸管糞線虫症では体重1kg当たり0.2mgを2週間間隔で2回服用し、疥癬では体重1kg当たり0.2mgを1回服用する