慢性疲労症候群

筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群は、免疫系、神経系、内分泌系の多系統の病態が関与する疾患。患者が訴える主な症状は、身体及び思考力両方の激しい疲労と、それに伴い、日常生活が著しく阻害されることである。慢性疲労症候群の診断基準は、慢性疲労をきたす障害や状態、服薬状況などを除外する必要があり、仕事や生活習慣が原因でなく、十分に休養をとっても回復しないことを必要とする。貧血、甲状腺疾患、糖尿病、多発性硬化症などが症状の原因であれば除外される。

国際的合意に基づく診断基準によれば A. 労作後の神経免疫系の極度の消耗、B. 神経系機能障害、C. 免疫系・胃腸器系・泌尿生殖器系の機能障害、D. エネルギー産生/輸送の機能障害が長期間におよび継続する病気である (B, C, Dについてはカテゴリーのうち少なくとも一つ）（豊胸シリコンバックアレルギー Brest Implant Illness 等

1. 原因
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CFSの機序・病原については、国内外とも、生理学・疫学的な研究を含む多くの研究がされているがはっきりしない。

アメリカの医療従事者向けの治療ガイドには、3,000以上の研究報告が存在し、CFSは生理学的な病気である十分な科学的証拠があると記されている。また、2008年発刊のトキシコロジージャーナルには、CFSは、主として神経・内分泌・免疫系統の機能不全の一群であるとし、外因性の化合物・感染症・ストレス・幼少期の虐待等がCFSを起こす要因である可能性があると述べている。しかし依然、明確に説明できるような原因は見つかっていない。

過去、発症要因と考えられたものには以下のようなものがある

風邪、発熱
ストレス、トラウマ
感染症
外傷
その他 かつては原因不明の未知の病気とされたが、決定的な病因は特定されていないものの、そのメカニズムは徐々に解明されつつある。大阪市立大学の研究によると、中でも種々の生活環境ストレスが第一の病気を発症させる引き金になっているとされる。

重要なのは、ストレスとは楽しくない事柄だけをさすのではなく、「ストレッサー」と呼ばれる外的刺激が原因であり、物理的ストレッサー、化学的ストレッサー、生物的ストレッサー、心理的ストレッサーに分けられる。ストレス反応とは、ストレッサーに対する防衛機構が働き、身体の恒常性を変化させるもののことを意味している。

医学的研究によりストレスは免疫が介在する疾患で重要な役割を持っており、実際に精神神経免疫学という新しい研究分野として研究が行われている。

患者の疲労の主因として以下のような「身体的な異常」が重なっていると考えられている。

遺伝子異常
サイトカイン異常
ホルモン異常
脳・神経系の異常
ミクログリアの異常

1.1. 遺伝子の異常に関する研究
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マーカー遺伝子の発現解析結果を検査することで、高精度でCFSの診断が出来ると期待される。このことにより、診断が困難であったCFSの確定診断としての利用が望まれる。また、有効な治療法が無かった病気だが、新薬の開発への糸口になる可能性がある。日本では、六反一仁・徳島大学ヒューマンストレス研究センター長らが開発した、血液中の1400以上の遺伝子を調べられるDNAチップなどの遺伝子に関するいくつかの研究を発表しており期待されている。また、大阪市立大学では、患者に遺伝子発現の検査を行っており、抗ウイルス・[[ナチュラルキラー細胞。

1.2. 免疫の異常に関する研究
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人が疲労を感じる際、そのシグナルとなる疲労伝達物質であるサイトカインが産生されるとされる。CFS患者では、このサイトカインの産生異常といった免疫機能障害によって、異常な疲労感が引き起こされると考えられている。

サイトカインの産生異常の原因として、さまざまな研究がされている。患者の中には免疫の指標であるNK活性が低下している者がおり、免疫低下により体内のウイルスが再活性化してサイトカインが産生されている。なお、科学誌サイエンスに、レトロウイルスであるXMRVと慢性疲労症候群の関連が報告されたが、世界中の20の機関で追試が行われたが検出されず、サイエンスは論文を撤回した。

近年のサイトカイン産生異常の研究では、CFSはストレスと密接な関係があるとされ、脳内サイトカインがさまざまなストレッサーによるストレス刺激によって産生されることがわかってきている。種々の外的ストレスが、「自律神経」や「内分泌系」を介して「免疫系の調節」をしていることも明らかになっており、精神的ストレスが内分泌系や交感神経を介して、末梢の免疫細胞の機能変化を誘導し、自己免疫の発症の誘因になることも明らかになっている。

一方、ヒトパピローマウイルスのタンパク質とアミノ酸配列が似たタンパク質がヒトに存在し、これが抗原となることで自己免疫疾患を引き起こしME/CFSを誘導する可能性も報告された。

1.3. 内分泌の異常に関する研究
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TGF-βの産生異常により、神経ホルモンDHEA-Sの低下・アシルカルニチン異常・グルタミン酸・γ-アミノ酪酸  の産生低下が起こっていると考えられている。患者の約半数の血液中に、自己免疫疾患の患者の血液中だけにみられるCHRM1抗体という特殊たんぱくが見つかっており、その他 OPRM1、HTR1A、DRD2も血液中に存在する患者が存在する。アセチルコリン受容体に対する自己抗体は、重症筋無力症と関連があり、CHRM1が血中に存在する患者は脱力感・思考力低下の症状が強い。

1.4. 神経学的な異常に関する研究
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CFS患者で、脳内の神経細胞の活動性が下がっている部位が幾つかある患者が居る。前頭前野の部位に限定してのアセチルカルニチン取り込みが低下しており、この前帯状回の神経細胞は、自律神経系の中枢部であり、グルタミン酸などの合成が上手く行われていない可能性があり、このことにより自律神経系の諸症状がでることにつながっていると考えられている。また、血中アセチルカルニチンの濃度低下により、倦怠感・思考力・集中力の低下なども引き起こす原因とされている。

また、ポジトロン断層法  による脳の血流を調べたところ、前帯状回・眼窩前頭野・背外側前頭前野・側頭葉・後頭葉・脳幹部などの血流が大幅に低下し、神経細胞の活動レベルが下がっている患者が見つかっている。一部の患者の不定愁訴はこれらによるものと推測できる。

1.5. ミクログリアに関する研究
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ME/CFSのモデルラットでは、脊髄の後角でミクログリアの集積や活性化が見られた。また、このラットは通常のラットより強い痛みを感じるが、ミクログリアの活性化を薬剤で抑制すると、痛みも抑制された。

PET検査により異常所見が確認されたCFS患者の頭部CT検査やMRI検査は明らかな異常所見が確認できなかったとの報告がある。重症のCFSでは脳内ミクログリアの活性化による神経炎症が起こっていた。ミクログリアの活性化を抑える薬剤はCFSの特効薬として開発が始まっている。

1.6. 感染症に関する研究
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CFSにおいて、感染症を原因とした毒素が関連しているのではないかという研究がされている。日本では、ほとんど行われていない。

一般培養での検出が不可能な、偏性細胞内寄生体や、感染後、血液所見にほとんど変化をもたらさない百日咳等の、多数の毒素を生産する細菌群が上げられる。

新型コロナウイルス感染症との関連も指摘されている。

2. 治療
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薬剤に関しては、漢方薬・ビタミンC・メチコバール・抗うつ薬・免疫グロブリン。眠剤等の処方・認知行動療法・段階的行動療法・ペイシングなどで多少の効果が見られる場合がある。

2.1. 非薬物療法
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認知行動療法 病気を悪化させると思われる活動や行為を、どのように調整したらいいのか学ぶことである。正式な学習方法は、認知行動療法と呼ばれており、患者は疾患への対処がより容易になり、新たな症状を誘発することなく、活動量を増すことができるようになることが知られている。また、家族も教育を受けることで、良好なコミュニケーションを保つことができるようになり、CFSが家族に与える種々の悪影響を軽減できるとされる。 運動 適度な運動は、肉体的、精神的健康を保つとされる。それは、CFS患者も例外ではないが、運動の量と運動をやめる時期に注意を払うことが重要である。最も重要な点は、どのような程度の運動をおこなうにしても、疲労レベルを増加させないよう患者個人にあったレベルの範囲内に抑えることである。ヨガ・太極拳等も効果のある場合がある。しかしながら、無理をすると、疲労や痛みが増し、逆効果となる場合がある。また、PS値の高い重症患者は軽度の運動も出来ないため、運動療法が行えないケースもある。 温熱療法 新陳代謝を促し、筋肉の緊張をほぐしたり、血流を良くして免疫を高める効果がある。温灸・入浴など。入浴は体力にあった範囲内にすること。PS値が高く入浴できない患者には、短時間で入る半身浴、足湯などがある。

2.2. 薬物療法
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薬物療法は、特有の症状群を軽減するためのものである。下記に述べる薬剤は患者により効果が異なるため、症状、体質などを把握したうえで適切な選択をすること。またCFS患者の中には、一定の薬剤に対して過敏傾向にある患者がおり、この場合においては薬剤を低用量から始め必要性にあわせて量を増すことが望ましい。

漢方薬 補中益気湯は補剤と呼ばれており、病後や術後の免疫低下や、微熱・全身倦怠感などにCFSの症状に似ている症状の場合処方されており、患者の4割に有効とされている。なお、CFS患者において証は一定の傾向を示さないため、「証」の分類、及びその見立てに従った本格的な漢方治療の研究が名古屋大学にて行われている。 非ステロイド系抗炎症剤 これらの薬は、CFS患者に痛みがある場合にその症状を軽減するために用いられている。 低用量三環系抗うつ剤 三環系抗うつ薬は、睡眠の改善や軽い全身疼痛の軽減を目的として処方される。 他の抗うつ剤 非抑うつCFS患者に、SSRIを投与したところ、治療効果がみられたとの報告がいくつかなされている。CFS患者の中には、うつ症状のある患者も一部みられ、この治療に対しては、より新しい抗うつ剤の処方が行われている。フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラゾドン、ブプロピオンなどがある。効果には個人差があり、また程度の差はあるものの、興奮、睡眠障害、疲労増加など、副作用がある。 抗不安剤 CFS患者の不安症状に対しては、抗不安薬が処方される。 抗菌剤、抗ウイルス剤 近年、この治療は行われなくなってきている。抗ウイルス剤アシクロビルを使った対照試験では、CFS患者には効果がみられていない。まれに患者の中には感染症の症状を併発しているケースがあり、この場合を除いてCFSの治療として処方されるべきではないとされている。 抗アレルギー治療 CFS患者の中には、アレルギーの病歴を持っている方がおり、周期的に、それらの症状が表れる場合がある。非鎮静抗ヒスタミン剤は、こういったアレルギーを持つCFS患者に有効とされる。 アンプリジェン アンプリジェン投与群は、プラセボ群に比べて認識力/行動力に中度の改善がみられたと報告されている。しかし、これらの予備研究の結果は、さらなる確認が必要とされる。なお、現段階では認可されていない薬である。 リツキシマブ 抗癌剤、免疫調整剤のリツキシマブが有効という研究が海外で報告されている。 日本では1993年、故・内田温士教授(京都大学
、腫瘍学)らにより、慢性疲労症候群を免疫の病気として、抗悪性腫瘍剤・シゾフィランを用いた治療が試みられ、好成績を残していた。

2.3. その他
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ビタミンC を大量を服用することにより、活性酸素を除去し、組織障害を減少させることができ、微熱が軽減する例がある。ビタミンCは酸性であり、大量に服用すると胃を痛めることがあるので、セルベックス等の胃薬を併用する。 メチコバール は、ビタミンB12であり、元来、末梢神経炎の治療薬として用いられていたが、睡眠障害にも有効であると報告があり、脱力感・疲労感を軽減し、思考力を回復する例がある。 代替医療 コエンザイム、カルニチン、NADH、必須脂肪酸、リンゴ酸、マグネシウム等のサプリメントで症状が緩和することもあり、自律神経系の乱れには、緑の香りのアロマテラピーが効き、脳の疲労が軽減する。鍼灸療法では鎮痛効果や筋肉の緊張を緩め血行を促進させる効果がある。また、加工食品の扱いになるが、反鼻・蝮胆には、セロトニン前駆物質トリプトファン・各種ビタミン・ニコチン酸などが含まれているためそれらの相乗効果により単体でそれぞれを摂取するよりも症状を緩和させる場合がある。 抗疲労物質 アミノ酸、クエン酸など。鶏むね肉には抗疲労効果が期待されているカルノシンとアンセリンが豊富とされる。

3. 医療機関の対応
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現在、CFSの診察を積極的に行っている医師はごく少数である。また、医師の間でCFSの認識は薄く、専門医でなければこの病気の可能性を見いだせなかったり、的確に診断できない場合がある。精神疾患等に誤診される場合があり、患者は多くの病院を訪れ、長年の後CFSの診断を受けることが多い。それでもここ数年は、政府の疲労プロジェクト・日本国外の研究報告によってCFSの研究が進んだこと、各メディアが取り上げるようになったことなどによって、認識が広まってきている。また、アメリカ政府が公的にCFSを認めたこともあり、今後の認知は深まると考えられる。

なお日本国内では，大阪市立大学付属病院疲労クリニカルセンターが慢性疲労症候群の解明と治療に取り組んでいたが，現在2019年段階では当外来では一般の方の初診の受付は、行っておりませんと明記されている。ナカトミファティーグケアクリニックにて鑑別診断等実施のうえ、慢性疲労症候群と診断された方で診察をご希望される方は本院専門外来での診察を受付けておりますとされており，これを知らない患者にとっては誤解と負担となっている。　

4. 経過
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4.1. 発症
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突然にインフルエンザのような症状を呈し発症するか、疲労やストレス等の蓄積で発症し徐々に悪化するケースも多くある。

4.1.1. 突然の発症
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突然にCFSを発症し、ある日・ある時間に発症するということを覚えている患者もいる。

しばしば、他の病気と一緒に、または、他の病気によって引き起こされる。インフルエンザや気管支炎などへの感染、アレルゲンへの曝露後、CFSの症状が現れるようになる。組み替え型のB型肝炎ワクチンがCFSの発症原因の一つではないかという説もある。

4.1.2. 徐々な発症
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いくつかのケースでは、ゆっくりとしたペースで進行する。こうした患者は、発症時にはCFSに気が付きにくい。ストレスや過労からだと思い、しばらくすれば治ると思うが、長く症状が続くので治療を求めるようになるようである。

4.2. 予後
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一般的に、予後は良くない。発症が突然である場合、数年である程度症状が改善することもある。完治は希であり、数十年もの期間症状が続くケースも多く、寝たきりの状態が続いている患者も多い。早期治療を受けたケースでは予後が良いが、治療を受けずに自然治癒することはあまりない。激しい運動・ストレス・他の病気などにより症状は悪化しやすい。免疫が落ちていることが多いため感染症に罹患しやすく、エイズ患者にしかならないような病気も合併する例があり注意が必要である。また、CFS患者は、平均寿命が短いという報告がなされている。癌・心不全・自殺などが主な理由だとされる。2005年11月に32歳で死亡したイギリス人女性に対して厳格な検死鑑定が行われ、CFSにより脱水症状を起こし尿を産生することができず死亡したとされた。これにより2006年6月13日、イギリスにおける初の公的なCFSによる死とされたただし、アメリカやオーストラリアではそれ以前にME/CFSが公的な死因として既に認められていた。。彼女の脊髄には炎症が発見された。

5. 歴史
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CFSは比較的新しい疾病概念であるが、古代医学の巨人ガレノスの著書の中にもCFSの病態のように思われる記述が残っている。18世紀にも裕福層に多く同様の病態の患者がいた記録が残っており、著名人の中でも、フローレンス・ナイチンゲール、チャールズ・ダーウィン等も同様の病状のようであったようだという記録が残っている。

1930年代から1950年代にかけて、世界各国60か所以上で発症例が報告された。主な国はアメリカ・イギリス・オーストラリア・アイスランド・ドイツである。当時はCFSという概念がなく、発症した病院名や地域の名をとり、ロイヤルフリー病・アイスランド病などと呼ばれ、異形ポリオ・集団ヒステリーなどではないかと推察されていた。

1930年代後半に、筋痛性脳脊髄炎という名で免疫・神経学的な研究がなされ、WHOによりCFSは、中枢神経系の病気であると、1969年に分類されている。そして、1992、1993年には、"ME"と"CFS" 両疾病概念は、WHOの国際疾病分類 ICD-10 G93.3 PVFSにまとめられた。

1984年には、アメリカ・ネバダ州にある人口約2万人のインクラインで、人口の約1%にあたる約200名が強い疲労などを訴えた。アメリカ疾病予防管理センターが調査に乗り出し、病名を慢性疲労症候群  とした。1988年には診断基準も作成された。当初、未知のウイルスの関連が考えられていたが、現在は否定されている。 ただ、一部の症例ではウイルスや他の病原体が原因となっている可能性があると報告されている。

日本ではあまり関心を持たれてはいなかったが、1991年に、厚生省のCFS調査研究班が発足。1993年には、日本における診断基準を満たす患者が、474例報告された。以後、阪大を中心に、CFSの研究・診察が行われた。2005年には、大阪市立大学医学部に疲労クリニカルセンターが設立された。一般的な疲労を含み、CFSの研究・診察を行っている。ただし先に医療機関の対応の項で述べたように，大阪市立大学医学部疲労クリニカルセンターが外来患者をすべて受けいれ治験等を行っているわけではないことに留意する必要がある。

諸外国でも研究が進められ、生理学的な異常が多く報告されるようになっている。2001年には、イギリスの保健省首席医務官が、すべての医師はCFSを深刻な病気とみなし治療するように指導した。アメリカ・ヨーロッパ諸国・韓国等でも同様の動きがある。だが、医師の間ではCFSが身体的疾患か精神疾患か、またそもそもCFSという疾患が存在するのかといった議論が絶えない。しかし、徐々にではあるが世界の医療従事者の中でも認知が深まりつつある。

2006年には、アメリカ疾病予防管理センターが、C3と題された、ゲノム学者・分子生物学者・数学者・エンジニア等で行った大々的な研究結果を報告し、CFSが存在すること、精神疾患であることを否定し身体的な病気であると宣言をした。これに合わせアメリカ国内で、Get informed. Get diagnosed. Get help. と題された認知キャンペーンを400万ドルをかけて開始し、アメリカ疾病予防管理センター長も、CFSを深刻な病として扱うことを訴えた。病名の変更もアメリカで議論され、変更される予定である。2007年度、イギリス政府が再び、医師に真剣に治療するように指導し、新しい治療ガイドラインを発布した。

日本においては、厚生労働省CFS研究班が廃止され未だ政府によりCFSを医療従事者に診察・治療を行う指導は行っていない。

5.1. 啓発デー
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5月12日は、慢性疲労症候群世界啓発デーとして知られている。この日、慢性疲労症候群の患者や関係者が、一般の人々、政策決定者、医療従事者などに、慢性疲労症候群の症状、診断、治療について啓発し、この複雑な疾患への理解を求める。日本においても開催される。実際にはこの啓発デーは、線維筋痛症、化学物質過敏症といった疾患と合同で開催されており、"May 12th International Awareness Day"と称されている。大規模なライトアップイベントで知られる。

5月12日はフローレンス・ナイチンゲールの誕生日であり、彼女がクリミア戦争後に慢性免疫神経系疾患のような病態になったことから、この日が選ばれた。

啓発デーにおいて、慢性疲労症候群の象徴色は青であり、アウェアネス・リボンとしてブルーリボンが用いられる。

6. 社会的問題
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1900年代前半には内科的な病気である可能性が高いと思われていた。だが、当時の診断技術では患者特有の異常が見つからず、精神疾患だと医療従事者の中でも思われるようになった。CFS患者は、心の中の問題だけにされる傾向がある。本来なら神経内科医が診る疾病であるが、仮病や心気症的な振る舞い・時には詐病とまでされ精神科にまわされることが多く、診察を拒否する医師さえいるので、患者は診断を受けるために長期の時間苦しむことになり、病気を難治化・長期化している。また、多くの患者は働くこともできず、障害年金も受給されないことが多く、経済的に困窮することになる。周囲の人々から理解を得られにくく、怠けている・精神的に問題があるなどとされる傾向がある。CFS患者の自殺率は非常に高いという報告があるが、こうした周辺環境が関与している可能性がある。CFSは日本全体においても大きな経済負担になっており、CFSによる日本の経済的損失は1.2兆円と推定されている。

7. 関連作品
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『不安と共に生きる / Unrest』 - 博士課程の途中でこの病に倒れた女性が、自らの姿にカメラを向け、重篤ながら「怠け」と誤解されがちな疾患の理解を呼びかけるドキュメンタリー。 出演はジェニファー・ブレア。
『55歳からのハローライフ』 - 短編小説『トラベルヘルパー』で筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群という難病を患った夫が文中の表記通りにME/CFSが出てきており、病状についても記載されている。
『[1]』(NHK『ハートネットTV』2018年10月23日放送）