受容体

生化学および薬理学において、受容体は、生命システムに組み込まれる可能性のあるシグナルを受信し伝達する、タンパク質からなる化学構造体である。これらのシグナルは通常は化学伝達物質でありgroup=nb、受容体に結合して、何らかの形の細胞/組織応答を引き起こす。受容体の働きは、シグナルの中継、増幅、統合の3つに大きく分類される。シグナルを先方に中継し増幅することで、一つのリガンドの効果を増大させ統合することにより、シグナルを別の生化学的経路に組み込み、その経路もまた高度に専門化することを可能とする。

受容体タンパク質は、その位置によって分類することができる。膜貫通型受容体には、リガンド依存性イオンチャネル受容体、Gタンパク質共役ホルモン受容体、酵素結合型ホルモン受容体などがある。細胞内受容体とは、細胞内に存在する受容体のことで、細胞質受容体と核内受容体に分けられる。受容体に結合する分子はリガンドと呼ばれ、たとえばタンパク質やペプチド、または神経伝達物質、ホルモン、医薬品、毒素、カルシウムイオン、ウイルスや微生物の外部の一部などの別の小分子である。特定の受容体に結合する内因性の産生物質を内因性リガンドと呼ぶ。たとえば、ニコチン性アセチルコリン受容体の内因性リガンドはアセチルコリンであり、この受容体はニコチンによって活性化され、クラーレによって阻害されることもある。それぞれの種類の受容体は、シグナルに対応する固有の細胞生化学的経路に接続している。ほとんどの細胞では多数の受容体が見られるが、それぞれの受容体は特定の構造をもつリガンドとしか結合しない。これは、錠前が特定の形状の鍵のみしか受け入れないことに例えられる。リガンドが対応する受容体に結合すると、受容体に関連する生化学的経路を活性化あるいは阻害する。

1. 構造
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受容体の構造は非常に多様であり、とりわけ次の主要な分類がある。

タイプ1 イオンチャネル型受容体 : これらの受容体は通常、アセチルコリンやGABAなどの高速神経伝達物質の標的であり、これらの受容体の活性化により、膜を横切るイオンの動きに変化が生じる。これらの受容体は、各サブユニットが、細胞外リガンド結合ドメインと4つの膜貫通αヘリックスを含む膜貫通ドメインからなる、ヘテロマー構造を持つ。リガンド結合空洞はサブユニット間の界面に位置している。 タイプ2 Gタンパク質共役受容体 : これは受容体の中で最大のファミリーで、いろいろのホルモンや、ドーパミン、代謝型グルタミン酸などの緩徐性伝達物質の受容体を含んでいる。これらの受容体は、7つの膜貫通αヘリックスから構成されている。αヘリックスをつなぐループは、細胞外ドメインと細胞内ドメインを形成している。大きなペプチドリガンドの結合部位は、通常、細胞外ドメインに位置し、小さな非ペプチドリガンドの結合部位は、7つのαヘリックスと1つの細胞外ループの間に位置することが多い。前述の受容体は、Ｇタンパク質を介して異なる細胞内効果器系と結合される。Gタンパク質は、α、β、γの3つのサブユニットからなるヘテロ三量体である。不活性状態では、3つのサブユニットが会合し、αサブユニットがグアノシン二リン酸に結合する。Gタンパク質が活性化されると構造変化が起こり、GDPをグアノシン三リン酸に交換する。αサブユニットにGTPが結合すると、βサブユニットとγサブユニットが解離する。さらに、α、β、γの3つのサブユニットには、一次配列に基づく4つの主要なクラスがある。これらにはGs, Gi, Gq, G12が含まれる。 タイプ3 キナーゼ結合型受容体および関連受容体: これらはリガンド結合部位を含む細胞外ドメインと、酵素機能を持つ細胞内ドメインが、1つの膜貫通αヘリックスで連結して構成されることが多い。その一例はインスリン受容体である。 タイプ4 核内受容体 : 核内受容体と呼ばれているが、実際には細胞質に存在し、リガンドと結合した後に核内に移動する。それらはC末端のリガンド結合領域、コアDNA結合ドメイン、および//AF1//領域を含むN末端
ドメインで構成されている。コア領域には2本のジンクフィンガーを有し、この受容体に特異的なDNA配列を認識する役割を担う。N末端は、リガンドに依存しない方法で他の細胞内転写因子と相互作用し、これらの相互作用に応じて、受容体の結合/活性を変化させることができる。そのような受容体の例としてステロイド受容体や甲状腺ホルモン受容体がある。膜受容体は、溶媒、界面活性剤、および親和性精製を用いる複雑な抽出手順により、細胞膜から単離されることがある。

受容体の構造や作用の研究は、X線結晶構造解析、NMR、円偏光二色性、二面偏波式干渉法などの生物物理学的手法で行うことができる。受容体の作用機序を理解するために、受容体の動的挙動のコンピュータシミュレーションも行われている。

2. 結合と活性化
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リガンド結合は平衡過程である。リガンドLと受容体Rについて、リガンドは受容体に結合し、質量作用の法則に従って次式のように解離する。化学種を囲む括弧は、その濃度を表す。

分子が受容体にどれだけよく適合するかを示す一つの指標は結合親和性で、これは解離定数 //K////d// に反比例の関係がある。良好な適合性は、高い親和性と低い //K////d// に対応する。最終的な生物学的反応は、相当数の受容体が活性化された後にのみ達成される。

親和性とは、リガンドがその受容体に結合する傾向の尺度である。効力とは、結合したリガンドがその受容体を活性化するかどうかの尺度である。

2.1. アゴニスト対アンタゴニスト
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受容体に結合するすべてのリガンドが、その受容体を活性化するわけではない。次のようなリガンドのクラスが存在する。

アゴニストは、受容体を活性化し、強い生物学的反応をもたらすことができる。ある受容体に対して最大の固有活性を持つ天然の内因性 リガンドは、定義上、完全アゴニストである。
部分アゴニストPartial agonistは、最大限に結合しても最大の効力で受容体を活性化しないので、完全アゴニストと比べて部分反応を起こす。
アンタゴニストは、受容体に結合するが、それを活性化しない。その結果、受容体が遮断され、アゴニストや逆アゴニストの結合が阻害される。受容体アンタゴニストには、アゴニストと受容体を奪い合う競合型と、受容体と共有結合を形成して完全に遮断する不可逆型がある。プロトンポンプ阻害薬オメプラゾールは、不可逆型アンタゴニストの一例である。不可逆型アンタゴニストの効力は、新しい受容体の合成によってのみ回復できる。
逆アゴニストは、受容体の構成的活性を阻害することにより、受容体の活性を低下させる。
アロステリックモジュレーター: これらは、受容体のアゴニスト結合部位に結合するのではなく、特定のアロステリック結合部位に結合し、それを通じてアゴニストの作用を変化させる。たとえば、ベンゾジアゼピンはGABAA受容体のBZD部位に結合し、内因性GABAの作用を増強する。受容体のアゴニズムとアンタゴニズムという概念は、あくまでも受容体とリガンドの間の相互作用に言及するものであり、それらの生物学的効果を言及するものではない。

2.2. 構成的活性
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リガンドと結合が存在しなくても生物学的反応を起こすことができる受容体は、「構成的活性」を示すと言われている。受容体の構成的活性は、逆アゴニストによって阻害されることがある。抗肥満薬のリモナバントとタラナバントは、カンナビノイド受容体1型の逆アゴニストであり、有意な体重減少をもたらしたにもかかわらず、カンナビノイド受容体の構成的活性の阻害に関連すると考えられるうつ病や不安症が好発するために、両方とも中止された。

GABAA受容体は構成的活性を持ち、アゴニストの非存在下で、ある程度の基底電流を伝導する。このため、β-カルボリンは逆アゴニストとして作用し、電流を基底レベル以下に減らすことができる。

思春期早発症や甲状腺機能亢進症など、遺伝性疾患の背景には、構成的活性の増加をもたらす受容体の変異がある。

3. 薬物-受容体相互作用の理論
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3.1. 占拠
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薬理学における受容体理論の初期形成では、薬物の効果は占拠された受容体の数に正比例するとされていた。そのうえ、薬物の効果は薬物-受容体複合体が解離すると消失するというものであった。

AriënsEverhardus Jacobus Ariëns と Stephenson は、受容体に結合したリガンドの作用を説明するために、「親和性」と「効力」という用語を導入した。

親和性: 薬物が受容体と結合して薬物-受容体複合体を形成する能力。
効力Intrinsic activity: 薬物-受容体複合体が反応を開始する能力。固有活性とも。

3.2. 速度
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一般に受け入れられた占拠理論とは対照的に、速度理論では、受容体の活性化は単位時間あたりにおける薬物と受容体との遭遇の総数に正比例すると提案する。薬理活性は、占拠された受容体の数ではなく、解離と会合の速度に正比例する。

アゴニスト: 速い結合と速い解離を持つ薬物。
部分アゴニスト: 中間的会合と中間的解離を持つ薬物。
アンタゴニスト: 結合が速く解離が遅い薬物。

3.3. 誘導適合
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薬物が受容体に近づくと、受容体はその結合部位のコンホメーションを変化させて、薬物-受容体複合体を形成する。

3.4. スペア受容体
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ある種の受容体系では、アゴニストは、非常に低いレベルの受容体占拠率で最大の反応を引き出すことができる。このように、その系には予備の受容体、または受容体予備軍が存在する。このような配置により、神経伝達物質の生産と放出の経済性が生み出される。

4. 受容体調節
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細胞は、異なる分子に対する感受性を変化させるために、特定のホルモンや神経伝達物質に対する受容体の数を増やすまたは減らすことができる。これは局所的に作用するフィードバック機構である。

アゴニストの結合が、受容体を活性化しないような、受容体のコンホメーション変化。これはイオンチャネル受容体で見られる。
受容体エフェクター分子の解放は、Gタンパク質共役受容体で見られる。
受容体の隔離。たとえば、ホルモン受容体の場合。

5. 事例とリガンド
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受容体のリガンドは、その受容体と同様に多様である。Gタンパク質共役受容体