経口血糖降下薬

経口血糖降下薬は、2型糖尿病において血糖値を正常化させる目的で処方される薬物の総称である。慢性合併症のリスクを軽減させることを目的としている。

比較的古くから用いられてきたスルフォニル尿素薬のようなインスリン分泌促進薬や、α-グルコシダーゼ阻害剤のようなブドウ糖吸収阻害薬、ビグアナイド系やチアゾリジン系のブドウ糖吸収阻害薬、インクレチンを増強するDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬、またSGLT2阻害薬がある。

1998年に、イギリスで UKPDS という大規模比較試験が行われて以来、糖尿病慢性合併症予防目的にてこれらの薬は用いられている。特にインスリン分泌が残存している2型糖尿病のインスリン非依存状態において有効である。2型であっても、重篤な感染症のようにインスリン需要の多い時、清涼飲料水ケトアシドーシスのように分泌を上回るブドウ糖摂取がある時、周術期や妊娠などはインスリン治療が必要である。

1. インスリン分泌促進薬
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1.1. インスリン分泌促進薬、SU薬とその関連薬
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スルフォニル尿素薬には、比較的長い使用の歴史がある。抗生物質の開発中、副作用の低血糖が起きて、薬効が発見された。1950年代から使用されている。開発された順に第一世代、第二世代、第三世代と分類される。第一世代にはトルブタミドなど薬理学的には重要な薬物も含まれているが、近年新規に処方される薬はほとんど第二世代と第三世代なのでそれらを表にまとめた。

作用機序としては、膵臓のランゲルハンス島β細胞のSU受容体のSUR1サブユニットに結合しATP依存性Kチャネルを抑制することによってインスリン分泌を促進させる。SUは経口投与可能であり、肝臓で代謝される。おもな副作用はインスリン過剰分泌による低血糖である。したがって交感神経機能が障害されている患者、意識障害がある患者、低血糖を認識できない高齢者、低血糖に対して適切に対応できない患者は慎重投与する必要がある。また、グリベンクラミドおよびグリメピリドは活性代謝物の腎排泄性が高いために、糖尿病性腎症の進行に伴う腎機能低下により、遷延性の低血糖を起こしやすい。したがって、腎臓の機能低下が認められた場合、代謝物の活性が低いグリクラジドやミチグリニドカルシウム水和物、超持続型以外のインスリンの自己注射への変更を考慮していく必要がある。

SU薬は基本的にはインスリン基礎分泌を促進する薬であるため食前に低血糖を起こしやすく、インスリンを追加分泌を促進しないため、食後高血糖の管理が困難になりやすい。このため、平均血糖値を反映する指標であるHbA1c値のみで効果判定を行うと、コントロール良好であったにも関わらず心筋梗塞といった大血管障害が起こる可能性がある。インスリン分泌を高めることは同化反応を亢進させ、体重増加を起こしインスリン抵抗性を悪化させることもある。これも空腹時低血糖により過食となり食事療法が乱れた場合との区別が難しい。第三世代のグリメピリドは従来のSU薬が持つインスリン分泌作用のほかインスリン抵抗性改善作用があると考えられており、副作用による体重増加が少ない。そのため、空腹時低血糖による食事療法の乱れなども発見しやすく好まれる傾向がある。

2008年現在、SU薬は軽症糖尿病の場合はあまり用いられなくなっている。重症糖尿病の場合は、高血糖の持続がβ細胞の破壊という糖毒性を起こし、またインスリン抵抗性の悪化よりSU薬の効果がなくなる二次無効という現象が知られている。日本の場合、緩徐進行1型糖尿病  が多いため、抗GAD抗体測定といった精査が必要だが、2型糖尿病で二次無効ならば多剤併用療法を考慮する。

空腹時低血糖を起こしやすいため、そのような時間帯に悪心、強い空腹感、倦怠感、発汗、震えを感じたら食事療法関係なく、糖分の補給が必要であることの説明が必要である。α-GI併用時はブドウ糖を補給しなければ低血糖の治療にならないことに注意が必要である。空腹時低血糖は意識障害を招くだけでなく、虚血性心疾患や網膜症を増悪させる可能性がある。

かつての大規模比較試験UGDPではSU薬と虚血性心疾患の危険についての指摘があった。1976年、米国でSU薬のひとつであるトルブタミドが心血管疾患による死亡率を増大すると報告された。この研究に対して批判も多かったが、その後クロルプロパミド、グリベンクラミドなどを用いたいくつかの研究でその結果が確認されている。SU薬が、膵β細胞だけでなく心臓の動脈にも作用し、心筋梗塞などの経過に悪影響を与えることが原因とする説がある。この考えに基づくと、グリメピリドやグリニド系の薬剤は心臓に作用し難いことが判っているので、これらはこの観点からは安全な薬剤と考えることもできる。あまり知られていないが、UKPDS34ではメトホルミンとSU薬を併用することによって心血管イベントのリスクが増加するという指摘がある。大血管障害は食後血糖値が増加するといった血糖値の大きな振れが影響しているという説もあり、決着はついておらず次の大規模比較試験の報告によって解釈は変わり得ることに注意が必要である。糖尿病患者が心筋梗塞といった大血管障害を起こした場合、その原因が原疾患のコントロールの悪さによるものか、薬の副作用によるかは厳密には区別ができず、少なくとも医療過誤ではない。ガイドライン上も積極的に血糖値をコントロールすることが合併症の予防には効果があるとされている。

1.2. 速効型インスリン分泌促進薬、フェニルアラニン誘導体
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フェニルアラニン誘導体はSU構造は持たないものの、SU薬と同様に膵臓のランゲルハンス島β細胞のSU受容体に作用し、インスリン分泌を促進させる。食後は吸収が悪くなるので食直前に内服する。5-15分で薬効を発現し数時間で作用消失する。この、早く効いて早く効果が無くなるという点が、SU薬と大きく異なるところである。食後血糖降下薬ともいわれ、SU薬がインスリン基礎分泌の促進、グリニド系がインスリン追加分泌の促進と考えられている。インスリン療法の超速効型インスリンと中間型インスリンの対応に似ているが、SU薬とグリニド系の併用は保険診療上認められていない。なお、ナテグリニドは活性代謝物の腎排泄性が高いために、糖尿病性腎症の進行に伴う腎機能低下により、遷延性の低血糖を起こしやすい。

2. ブドウ糖吸収阻害薬
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2.1. α-グルコシダーゼ阻害薬
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α-グルコシダーゼ阻害薬は食物性糖質の1000倍も親和性の強い糖質類似物質である。糖質が吸収されるためにはデンプンのような多糖類から消化酵素の作用を得て二糖類、単糖類に分解される必要がある。その酵素、α-グルコシダーゼを阻害し、消化吸収を緩徐にすることで、血糖の上昇をおさえるので、食後過血糖改善薬ともいわれる。これらの薬物は血糖値の食後のピークを減少させ、食事とともに摂取すると有効であるが食事以外の高血糖の治療には有効ではない。鼓腸、膨満感、腹部不快感、下痢などの副作用がよく報告される。これらの原因は消化されずに腸管にのこった糖類が醗酵し発生するガスによるものである。α-GIの継続的な使用によってこれらの副作用は軽減していく傾向がある。しかし炎症性腸疾患の患者では禁忌である。腸閉塞様症状に至る場合もあり糖尿病性神経障害で消化管蠕動障害がある場合は留意する。体質的に、肝障害をきたす例があるので肝トランスアミナーゼの定期的な観察を行う。肝障害は薬物の中止とともに可逆的に改善する。α-GIに体重増加作用はないため、食事療法の妨げにならない。

少量から開始し、体を慣らしていくことで、消化器症状によるQOL低下を防止できる。α-GI薬の使用中に低血糖が発現したときは、デンプンやショ糖では血糖上昇に時間が掛かるのでブドウ糖や清涼飲料水に砂糖の代用に使われているブドウ糖果糖液糖を低血糖の処置に用いる。

3. インスリン抵抗性改善薬
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3.1. ビグアナイド系
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2014年のMadirajuらの論文 によってメトホルミンの標的分子が同定され、血糖降下、および乳酸が蓄積する機序も明らかとなった。メトホルミンの標的はミトコンドリアのグリセロールリン酸脱水素酵素であった。解糖系によりブドウ糖が酸化されピルビン酸が産生されるが、これに伴って還元物質であるNADHができる。

通常はNADHの還元能は、ミトコンドリアに移動して電子伝達系によりATP産生につながるわけだが、NADHがミトコンドリアの内膜を通過しないために、グリセロールリン酸シャトルが働いて還元物質がミトコンドリア内に移動する。

メトホルミンは、ミトコンドリアのグリセロールリン酸脱水素酵素を阻害することにより、グリセロールリン酸シャトルの機能を阻害するため、細胞質でNADHの蓄積が起きる。このためピルビン酸を乳酸へ変換するとともに、NADH」グリベンクラミド、「伏格列波糖」ボグリボース、「二甲双胍」メトフォルミンなど。

4. 開発中の薬
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SGLT1/2阻害薬 :Lexicon社 ソタグリフロジンSGLT1阻害薬キッセイ薬品工業より大日本住友製薬へ導出されたDSP-3235 → 開発中止GPR40作動薬 :JT JTT-851、イーライリリー LY2881835など。フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ  阻害剤 : 糖新生を妨げることで血糖の上昇を抑えようという機序の薬品である。メタベイシス社と第一三共が CS-917の開発を進めていたが、臨床的有用性を証明できなかった12-13}}。Aktリン酸化薬 : インスリン受容体から細胞内に情報を伝達する経路にあるAktのリン酸化により、インスリンに類似した効果が期待できる。コレセベラム  : 脂質降下薬のひとつ、胆汁酸と結合しコレステロールの腸肝循環を妨げ排泄させるが、多面効果として、インスリン併用2型糖尿病患者のHbA1cが0.5%程度下がり米FDAに承認申請。 GLP-1とGIPの共受容体作動薬 イーライリリー チルゼパチド

5. 脚注
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5.1. 注釈
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5.2. 出典
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6. 参考文献
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『[1]』 日本糖尿病学会。
病態生理に基づく臨床薬理学　ISBN 4895924610
糖尿病治療ガイド2008-2009　ISBN 9784830613708
超速効! 糖尿病診療エクスプレス ISBN 4903331032
超速効! 糖尿病診療エクスプレスISBN 4903331040
[2] MSD株式会社

7. 関連項目
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フロリジン

8. 外部リンク
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