バセドウ病

バセドウ病またはバセドー病とは、甲状腺疾患のひとつで、甲状腺機能亢進症を起こす代表的な病気である。自己免疫疾患の一つ。機能亢進によって甲状腺ホルモンが必要以上に産生されるため、肉体及び精神に様々な影響を及ぼす。

ロバート・ジェームス・グレーブスとカール・アドルフ・フォン・バセドウによって発見、報告された。かつては発見者のカール・フォン・バセドウにちなみ、バセドウ氏病とも呼ばれた。英語圏ではグレーブス病と呼ばれる。

1. 病態・原因
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甲状腺刺激ホルモンとして機能する自己抗体の無秩序な産生がその本態である。ヨウ素の摂取量が少ない地域では、ヨウ素を大量摂取することで、潜在的なバセドウ病を発病することがある。これはヨードバセドウ病と呼ぶ。

過剰分泌の主な原因は、

ヨード過剰摂取
胎生期マイクロキメラ
ストレス
アレルギー
喫煙
薬剤
エルシニア腸内感染症
ウイルス感染甲状腺の表面には、下垂体によって産生される甲状腺刺激ホルモン、別名：チロトロピン、の受容体が存在する。

バセドウ病では、この受容体に対する自己抗体である抗TSHレセプター抗体、別名：抗チロトロピンレセプター抗体、が生じる。それがTSHの代わりにTSHレセプターを過剰に刺激するために、甲状腺ホルモンが必要以上に産生されている。甲状腺ホルモンは全身の新陳代謝を高めるホルモンであるため、このホルモンの異常高値によって代謝が異常に活発になることで、肉体及び精神に様々な影響を及ぼす。

この自己抗体産生が引き起こされるメカニズム・原因は、2007年の時点では知られておらず、後述の通り2017年になってようやく判明した。過度なストレス・過労が発症・再発に関与しているという説もある。またバセドウ病を発症する場合、多くはその家系内に甲状腺関連の病気を患った事が多いことから遺伝的な要因の寄与が大きいと考えられている。

2015年鳥取大学らの研究グループが、このバセドウ病を引き起こしているTRAbがEBウイルスに感染したB細胞から分泌されていることを示し、EBウイルスがバセドウ病の一つの原因となっていることを明らかにした。

1.1. 原因に関わる研究
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2011年から鳥取大学医学部医学科分子病理学分野の研究グループはEBウイルスというB細胞指向性で9割以上の人間が保有しているヘルペスウイルスの一種の再活性化とバセドウ病の自己抗体産生との関連を指摘し始めた。

2011年の研究では10%以上のTRAbを持つバセドウ病患者において、EBVの再活性化を示唆する初期抗原に対する抗体価とTRAbのレベルが中程度にしかし顕著に相関することが示された。

2015年の研究では13例中8例のバセドウ病患者から実際にTRAbEBVなB細胞が末梢血単核球から //in vitro//にて確認されている。しかし予想に反して、11例の健常対照群全員からもTRAbなB細胞が検出され、さらにTRAbEBVなB細胞も8例見つかっていた。しかしながらバセドウ病患者においてはTRAbなB細胞の検出頻度は健常対照群のそれに比べ顕著に高かった。

同年のまた別の研究では、EBVの再活性化がEBVに感染したB細胞を抗体産生細胞に分化させ抗体の産生を行わせることができることから、EBVが潜伏感染したTRAbなB細胞が実際にEBVが再活性化した時にTRAbを産生するか否かを調べている。この研究では末梢血単核球においてEBVの再活性化を //in vitro//にて誘導した際に、健常対照群に比べバセドウ病患者のTRAbEBVなB細胞からより高いレベルのTRAbの産生が行われることが確かめられた。

また同年の症例報告では、EBVの初感染による伝染性単核球症の発症に伴いTRAbのレベルが上昇した小児の例が確認され、//in vivo//におけるEBVとバセドウ病の関連を示唆している。

2016年の研究では、15例の健常対照群に比べ34例のバセドウ病患者ではTRAb-IgMとTRAb-IgGの抗体価が顕著に高いことが示されている。しかしながら、全IgM価よりも全IgG価の方が高いにもかかわらず、TRAb-IgM価の方がTRAb-IgG価よりも高いという結果が出ている。一方で、EBVが再活性化しているバセドウ病患者においてはTRAb-IgM価が高いことが観察された。これは自己応答性IgM+B細胞の数が自己応答性IgG+B細胞の数よりも多いという事実に一致し、EBVによる多クローン性のB細胞の活性化を示唆する結果となった。そしてTRAb-IgMの生理学的な特徴、TRAbのアイソタイプとバセドウ病の病態との関連を明らかにする必要が生じた。

そして最終的に2017年、鳥取大学の研究グループはバセドウ病の自己抗体が、EBVの潜伏感染Ⅲ型遺伝子の一つLMP-1による、T細胞非依存性のCD40の共刺激シグナルの模倣によって引き起こされるNF-κB活性化によってトランスフォーメーションした、EBVに感染したTRAb陽性B細胞から産生されていることを分子生物学的に証明した。さらにその2017年の論文によれば、バセドウ病を引き起こすのはIgG1のアイソタイプを持ったTRAbであり、そのためにはTRAb陽性B細胞で免疫グロブリンのクラススイッチ遺伝子再編成を引き起こす活性化誘導シチジンデアミナーゼの発現が必須となるが、EBVの潜伏感染Ⅲ型遺伝子のLMP-1はT細胞非依存性にCD40のシグナルを模倣しNF-κBを活性化させることができ、NF-κBはAID遺伝子の転写を促進するので、バセドウ病を引き起こすIgG1のアイソタイプを持ったTRAbの産生が可能になるということである。

同研究グループは2018年、11例のリンパ球・形質細胞の浸潤を認めるバセドウ病患者の、7例の甲状腺摘出検体においてEBVB細胞・IgG4形質細胞の存在をそれぞれ EBV-encoded small RNA 1の //in situ// ハイブリダイゼーション・免疫組織科学により調べ、実際にEBV細胞とIgG4形質細胞が甲状腺組織の同じ位置に存在していることを確認している。また、14例の健常対照群と13例のバセドウ病患者のリンパ球におけるEBVの再活性化を誘導し、両方のリンパ球においてIgG4の産生を確認している。特に、病状のコントロールができなくなり甲状腺の摘出を受けた患者においては血清におけるIgG4/IgG比がとても高く、IgG4関連疾患様の状態にあることが分かった。これは2014年の和歌山大学の研究グループによる、バセドウ病患者の一部において血清IgG4価が高いという結果に一致している。

IgG4へのクラススイッチ遺伝子再編成にはTh2細胞性サイトカインとIL-10という免疫抑制系のサイトカインが必要であるが、EBVのBCRF-1遺伝子の転写産物はIL-10のホモログであり、さらに EBV-encoded small RNAs  は宿主のB細胞にIL-10の産生を促すので、EBVのIL-10のホモログとEBERsによって産生が促されたIL-10が制御性T細胞の代わりにIgG4へのクラススイッチに寄与しているようである。通常、形質細胞は抗原に対して高い親和性を示すIgGを産生するが、IgG4は抗原に対し高い親和性を示す抗体ではないので、胚中心におけるB細胞の抗原に対しての親和性成熟においてはIgG4へのクラススイッチは非常に稀にしか起こらないと考えてよく、それゆえにこの研究におけるバセドウ病患者の甲状腺切除組織におけるIgG4形質細胞は胚中心におけるB細胞の親和性成熟以外の過程で発生したものと考えられ、そしてその過程はEBVの再活性化によって誘導されたIgG4産生であるということが結論づけられた。

2. 統計
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バセドウ病は、甲状腺ホルモンが過剰に作られる病気、すなわち甲状腺機能亢進症を起こす代表的な病気である。中年以上の女性がバセドウ病に罹患した場合、更年期障害と誤認する事が多い。

ほかの甲状腺の病気と同じように女性に多い病気だが、その比率は男性1人に対して女性4人ほど。甲状腺の病気全体の男女比は男性1対女性9の割合であるから、甲状腺の病気のなかでは比較的男性の比率が高い病気である。発病年齢は、20歳代と30歳代で全体の過半数を占め、次いで40歳代、50歳代となっており、青年から壮年に多い病気といえる。何らかのアレルギーを持っている人が多い。

EBウイルスに感染したB細胞からバセドウ病の自己抗体が分泌されることを証明した論文によれば、EBウイルスに感染したB細胞は、EBウイルスの潜伏感染Ⅲ型遺伝子のLMP1によって多クローン性にクラススイッチさせられIgEのアイソタイプを持った抗体を分泌しうるため、これにより何らかのアレルギーを持つバセドウ病患者が多い現象を説明しうる。

3. 症状・症候
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あらゆる臓器が常に全力疾走しているかのような状態となる。症状の出現には個人差があり、特徴的な症状として知られる眼球突出の出現率は患者の 50% 程度とされている。重篤な病態として、甲状腺クリーゼがあり致死率は 20% 以上との報告がある。

典型的な症状は、

心拍数の増加と血圧上昇
不整脈
大量発汗と体のほてり
手の振戦
神経過敏と不安・焦燥感
睡眠障害
食欲が亢進するにもかかわらず、体重が減少する
疲労や脱力を感じるにもかかわらず活動レベルが高まる
排便回数増加
生化学的検査上のコリンエステラーゼの低下

3.1. 人間関係に及ぼす影響
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この疾患は、患者のおかれた社会的立場にも影響を及ぼす。

性格に驚くほどの変化をきたすことが多い。ある程度自分の苦しみを隠す能力はあるが、すぐに行動や言葉に著しい変化が現れ、他の人は簡単に変化に気がつく。その変化の原因が突き止められない限り、問題の元を突き止めることができない。

特に夫婦関係に支障をきたすケースが多い。患者は気分の変転が多くなり、コミュニケーションがうまくいかず、多くは配偶者の行動を歪んで認識する。患者自身が病変による不慣れな感覚を理解するのに苦労しており、配偶者もストレスを共有するため、誤解や誤った期待などの混乱、些細なことでの口喧嘩をもたらす。患者は口論のストレスにうまく対処できずに不仲になる危険性をはらむ。甲状腺機能低下症であっても亢進症であっても、どちらも行動の変化を惹起する。

4. 検査
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血液検査
甲状腺ホルモン
T3, Free T3
T4, Free T4
TSH
電解質 全身の細胞膜上にあるNa-Kポンプにもアクセルがかかり低カリウム血症になる。
TRAb
抗TPO抗体 橋本病でもバセドウ病でも抗TPO抗体は、しばしば認められる。
画像診断
頸部レントゲン撮影
頸部エコー … 血流の増加はドップラーエコーで"thyroid inferno"と呼ばれる。無痛性甲状腺炎との鑑別に有用。
甲状腺シンチグラム
生理検査
心電図 … 頻脈、時に心房細動を合併する。

5. 診断
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甲状腺腫大、眼球突出、頻脈、体重減少、手指振戦、発汗増加等の甲状腺中毒症所見などからバセドウ病が疑われる場合、血中の甲状腺ホルモン測定などにより判断する。

甲状腺ホルモン：freeT4、freeT3の高値、TSHの異常低値。ただしeuthyroid Graves' diseaseの場合はホルモン正常であるので注意。
自己抗体：抗TSH受容体抗体陽性、または抗TSH受容体刺激抗体陽性。
甲状腺機能の亢進：甲状腺シンチでの摂取率高値、エコーでの血流増加。これについては、日本甲状腺学会より「甲状腺疾患診断ガイドライン2013」として「バセドウ病の診断ガイドライン」が提示されている。

6. 病理学
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チロキシンが過度に利用される疾患であるため、甲状腺濾胞には、光学顕微鏡下でも明らかな空胞が生じる。

7. 治療
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7.1. 薬剤による治療
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甲状腺ホルモンの合成を抑える薬