ニューモシスチス肺炎

ニューモシスチス肺炎は、酵母様真菌であるニューモシスチス・イロベチイ  によって引き起こされる肺炎である。正常な免疫能力を持つ場合発症することは希であり、化学療法やステロイド剤長期内服、後天性免疫不全症候群などによる免疫低下時に発症する、日和見感染症の一つである。以前はプネウモキスチス・カリニによる肺炎とされ、「カリニ肺炎」と呼ばれた。しかし、ラットから見つかったニューモシスチス・カリニと、ヒトで肺炎をおこすニューモシスチスは異なる種類であることが判明し、ヒトに病原性をもつニューモシスチスは、1952年にニューモシスチスが肺炎を起こすことを報告したチェコの寄生虫学者オットー・イーロヴェッツへの献名である //Pneumocystis jirovecii// に命名し直され、これによる肺炎はニューモシスチス肺炎に名称変更された。なお略号はニューモシスチス・カリニ肺炎の時の略号のまま、PCPを用いる。またニューモシスチス・イロベチイは以前原虫に分類されていたが、遺伝子解析の結果、真菌の一種であると判明した。なお、現在でもニューモシスチスの体外での人為的増殖は実現しておらず、研究においてはラットに感染させることが必要である。治療をしないと致死的な疾患である。

1. 歴史的背景
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ニューモシスチス・イロベチイは、1909年にブラジルのカルロス・シャーガスによって発見された。ただし、この時は、これが人間の病気の原因に成り得るとは認識されていなかった。シャーガス病の起炎原虫であるクルズトリパノゾーマの生活環のステージのひとつとして誤って認識され、モルモットの検体から記載された。1912年にDelanöe夫婦によってトリパノソーマとは別の原虫としてラットの検体より新種記載されている。これが人間に対する病原体として認識されたのは、ヨーロッパにおいて、1930年代から1940年代にかけて、未熟児や低栄養状態の子供に、間質性肺炎が多発した事がきっかけであった。ミラーは、特に孤児でこの様な肺炎が多かったと、上記の総論で述べている。第二次世界大戦後、栄養状態の改善によってこの現象は一旦消えたが、1960年代以降新たに、先天性免疫不全の子供や、悪性腫瘍に罹病及び治療を受ける成人の間で、この肺炎が多く認められる様になった。そして臓器移植の普及に伴って、更に多く観察される様になった。 1976年にFrenkelはヒト由来の別の原虫として新種報告している。1981年、アメリカで後天性免疫不全症候群  と呼ばれる疾患が報告されると、この疾患はAIDS患者に多く見られる日和見感染として、注目される様になった。1988年に18SリボソームRNA遺伝子塩基配列解析で本菌は原虫ではなく子嚢菌門に属する真菌に近縁であることが示された。1999年に真菌に再分類された。

2. 分類
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ニューモシスチス・イロベチイを真菌に帰属させる最も大きな理由が本菌のDNA塩基配列解析の結果である。なおDNA塩基配列解析以外に本菌を真菌に分類する根拠は電子顕微鏡像において細胞壁、細胞内小器官の超微細構造が真菌と極めて類似していること、シスト細胞壁の主要構成成分としてβ-Dグルカンが見出されたことがあげられる。また原虫と認識された原因としては、光学顕微鏡観察では形態学的に原虫に類似していること、抗原虫薬に感受性があること、多くの抗真菌薬に耐性があること、人工培地で培養が困難であることがあげられる。原虫と真菌が光学顕微鏡レベルで区別できないことは珍しいことではなく、コクシジオイデス症の起炎菌であるCoccidioides immitisも当初は原虫に分類されていた。また抗原虫薬と抗真菌薬には交差感受性がある真菌であるカンジダ・アルビカンス //Candida albicans// なども抗原虫薬のペンタミジンに感受性があり、リーシュマニア症など原虫疾患にアムホテリシンBが用いられている。

3. 生態学
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本菌の培養は困難である。そのため生態に関しては限られた情報しかない。ニューモシスチス・イロベチイはヒトの体外では増殖できず、また環境中にも発見されない。そのためヒトの呼吸器官が唯一の棲息場所と考えられている。ヒトの肺内ではⅠ型肺胞上皮に付着して存在している。免疫能が正常な一般人口における定着率は0～20％と考えられている。かつてはニューモシチス肺炎は幼児期にニューモシスチス・イロベチイが定着し、免疫抑制状態になったときに内因性の再燃をおこすと考えられていたが、その後は外来性再感染説が有力となっている。これは無症候性キャリアが感染源となるという考え方である。

4. 免疫学
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ニューモシスチス・イロベチイ自体は組織障害性が少なく、その存在だけでは呼吸障害を伴うようなPCPは起こらない。炎症反応が過剰になることで肺組織障害がおこると考えられている。動物実験ではCD4陽性Tリンパ球を選択的に欠損させたマウスではPCPを発症しやすく、低酸素血症や肺コンプライアンスの低下など重症化を認める。しかしCD8陽性Tリンパ球も欠損させると肺内の菌量はかわらないものの、炎症や酸素化障害は軽減する。また重症複合免疫不全マウスは晩期まで呼吸障害を起こさないが、このマウスに野生型マウスの脾細胞を投与して細胞性免疫を構築すると急激な酸素化障害がおこる。CD4陽性T細胞が機能不全の状態ではCD8陽性T細胞が肺障害に関与すると考えられる。この動物実験は臨床的にも再現されている。たとえばAIDS患者でPCPの治療が不十分なまま抗レトロウイルス療法を開始すると、免疫機能の回復とともに、遺残していた病原体に対する激しい炎症反応が起こる免疫再構築症候群が知られている。また骨髄移植のレシピエントにおける生着症候群でも免疫能の回復とともにPCPが発症し呼吸機能が大きく低下することがある。

5. 症状
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HIV-PCPとnon-HIV-PCPでは臨床像は異なる。HIV-PCPの症状は発熱、乾性咳嗽、呼吸困難が3主徴である。その他の稀な症状としては胸痛や喀痰、血痰、気管支痙攣などがあり、無症状の患者も約5％いる。他の患肢越性肺炎と同様呼吸困難や酸素飽和度の低下は労作時に出現することが多い。比較的ゆっくりと亜急性の経過で症状が進行する。症状の出現から診断までの中央値は28日間であった。またHIV-PCPの約5％は肺外の播種性病変があり、リンパ節、骨髄、耳、目、甲状腺、副腎、肝臓、脾臓などが知られるが臨床的に問題になることは稀である。

Non-HIV-PCPは経過が急速で速やかに重篤な呼吸不全におちいることが多い。菌量が少ないことを反映して菌の検出は困難で染色鏡検での検出はほとんど不可能でPCRでようやく検出されることが多い。高齢者が多く自覚症状が初期は乏しいことも多い。なんとなくだるいといった症状しか初期は訴えず、運動時の酸素飽和度の低下でようやく異常が検出されることもある。Non-HIV-PCPのうち特に関節リウマチの場合は低容量のメトトレキサートを用いることが多いため、MTX肺炎との鑑別が重要となる。またMTX投与下では投与開始後半年～１年後、生物学的製剤投与開始2～3ヶ月後と免疫不全を予想しない時期に起こることが多い。また発症を予知する指標がないといった特徴がある。



6. 検査
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6.1. 微生物学的検査
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ニューモシスチス・イロベチイは培養ができないため顕微鏡観察と遺伝子検査が主体となる。検体材料は原則としてBALFを用いるのが望ましい。喀痰やうがい液を用いた場合は著しく検出感度を低下させる。BALが速やかに施工できない場合は予め口腔内洗浄につとめ、可能な限り口腔内雑菌を排除してから3％高張食塩水を10分間ネブライザーで吸引し、誘発喀痰を採取または吸引痰を採取する。顕微鏡観察ではディフ・クイック法を行う。熟練した技術者でなければ栄養体を同定するのは困難である。シストが厚く強固な細胞壁を有するためグロコット染色でもシストの観察は可能であるがグロコット染色は時間がかかるため迅速診断はできない。トルイジン青染色、メセナミン銀染色でも確認できる。またnon-HIV-PCPでは菌量が少なく観察できないこともしばしばある。遺伝子検査ではHIV-PCPでは96時間以内に採取されたBALFでPCRの感度は72～100％、特異度は86～100％であった。Non-HIV-PCPのPCRは感度は87.2％、特異度92.2％であった。遺伝子検査ではリアルタイムPCRやLAMP法が用いられることもある。

6.2. 血清学的検査
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β-DグルカンとKL-6がよく知られたマーカーである。特にβ-Dグルカンは感度92.3%、特異度86.1%であり、信頼性の高い診断ツールになる。β-Dグルカンの問題点は偽陽性があること、測定法が複数あり測定法により検査値が一致しないことがあげられる。

6.3. 画像検査
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胸部単純レントゲン撮影レントゲン撮影のPCPの典型的な所見は両側対称性のびまん性すりガラス陰影である。単発もしくは多発性の結節影および空洞影がみられる場合もある。空洞内の液面形成はみられない。空洞形成の機序は菌体の血管侵襲による虚血性壊死によると考えられている。

有効な治療が行われた場合は、すりガラス状陰影を中心とした陰影は7～10日以内に改善傾向を示すが、時に治療開始2～3日後に一過性の増悪を示すことがある。これは治療によって菌体成分に対する免疫応答を反映していると考えられる。しかしST合剤の大量点滴で肺水腫を反映している場合もある。

胸部CTGrutenらの報告では胸部単純X線撮影で正常～曖昧もしくは非典型的なHIV-PCP疑い症例についてHRCTを施行した結果感度は100％、特異度は89％であった。HRCTですりガラス状陰影がなければPCPはほぼ否定できると考えられる。PCPのすりガラス状陰影は肺胞腔内のフィブリンやデブリス、菌体の集簇を反映している。その密度が比較的疎であり、含気が残るために浸潤影ではなく、すりガラス陰影になると考えられる。すりガラス状陰影の分布に関しては肺門側に優位で胸膜側に正常部位を残した像、いわゆるperihilar distribution with peripheral sparingの所見や分布が均一ではなく、肺小様単位で濃淡がみられるモザイク状、もしくは地図状のすりガラス状陰影を呈することが特徴的であるといわれている。非典型的画像所見と考えられている浸潤影や結節影、空洞影も実際にはそれほどまれではない。

7. 治療
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7.1. ST合剤
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歴史的にはニューモシスチス肺炎の治療はペンタミジンが用いられてきた。しかしペンタミジンでは治療失敗率が高く、毒性も強かった。そのためST合剤、リファンピシン、グリンダマイシンなどが注目され2016年現在はST合剤が主流となっている。ST合剤の代表薬はバクタ®とバクトラミン®である。標準的なPCPでの投与量はトリメトプリムとして15-20mg/kg/dayでありST合剤の内服では9～12錠程度になる。しかしながら現在の用量設定は小規模の臨床試験をまとめたもので設定されており疑問視されている。また副作用が非常に多く、忍容性が高くないという問題があるため、低用量のST合剤による治療が近年になり注目されている。

膠原病におけるニューモシスチス肺炎ではトリメトプリムとして10mg/kg/day以下で通常用量と同等の治療効果でかつ副作用が少ないとの報告されている。最近のメタアナライシスでも10mg/kg/day以下の低用量治療は通常用量と同等の治療効果でかつ重篤な副作用が少ないと報告されており、ST合剤の至適用量設定の臨床試験が期待される

また、予防投与の場合は連日1錠または1日2錠を週に3回で投与する。予防投与の場合、発熱や皮疹などST合剤による薬剤アレルギーのため継続困難な場合は、一度中止し、症状軽快後に脱感作療法後に再導入が検討される。脱感作療法を行うことにより70％以上の症例で予防量は再導入可能となる。予防量においても1日0.5錠投与や週に2回(1回1錠）