バイオインフォマティクス

//とは、生命科学と情報科学の融合分野のひとつであり、DNAやRNA、タンパク質をはじめとする、生命が持つ様々な「情報」を対象に、情報科学や統計学などのアルゴリズムを用いた方法論やソフトウェアを開発し、またそれらを用いた分析から生命現象を解き明かしていくことを目的とした学問分野である。そのためバイオインフォマティクスは広義には、生物学、コンピュータサイエンス、情報工学、数学、統計学といった様々な学問分野が組み合わさった学際分野自体を指す。日本語では生命情報科学や生物情報学、情報生命科学などと表記される。

ゲノミクス研究の初期においては、遺伝子予測等のゲノミクスに関する分野がバイオインフォマティクスの主要な対象であった。近年ではゲノムを超えて、ゲノムからの転写物の総体であるトランスクリプトームや、トランスクリプトームが翻訳されたタンパク質の総体であるプロテオーム、タンパク質の二次産物として合成される糖鎖の総体であるグライコーム、更にはゲノムからの直接的に転写・翻訳された実体だけではなく、代謝ネットワークによって生じた代謝産物をも含めた総体を考えるメタボローム、生物個体の表現形の総体であるフェノームなど、バイオインフォマティクスが対象とする研究分野は生物学全体に拡大・発展しつつある。

1. 概要
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ゲノムシーケンシング技術の登場と発展により、多くの生物を対象にゲノム解析プロジェクトが進められ、それに伴い大量のゲノム配列情報が得られるようになった。ところが、得られる大量の配列情報から人力で生物学的な意味を抽出することは極めて困難であり、情報処理による解析の必要性が高まっている。遺伝子情報は核酸配列というデジタル情報に近い性格を持っているために、コンピュータとの親和性が高い。さらにマイクロアレイなどの網羅的な解析技術の発展に伴って、遺伝子発現のプロファイリングやクラスタリング、アノテーション、大量のデータを視覚的に表現する手法などが重要になってきている。これらの理由により、バイオインフォマティクスはその重要性が注目されるようになり、特に1990年代半ばのヒトゲノムプロジェクトやDNAシーケンステクノロジーの急速な進歩によって爆発的に成長し、発展してきたdate=2020年5月}}。

バイオインフォマティクスの主な研究対象としては、遺伝子予測、遺伝子機能予測、遺伝子分類、配列アラインメント、ゲノムアセンブリ、タンパク質構造アラインメント、タンパク質構造予測、遺伝子発現解析、タンパク質間相互作用の予測、進化モデリング、ドラッグデザイン、創薬、等の、様々なコンピュータープログラミングを使用した各種の生物学研究分野が挙げられる。また、特にゲノミクスの分野で繰り返し使用されるような特定の解析パイプラインを開発するといった、方法論の開発に関する研究も含まれる。バイオインフォマティクスを活用した研究の一例として、疾患の遺伝的根拠や生物の環境適応、植物や動物の特性解析、個体群間の差異などをよりよく理解するための候補遺伝子や一塩基多型の探索、などがある。 さらに、プロテオミクスと呼ばれるタンパク質を対象としたデータをゲノム配列と組み合わせたバイオインフォマティクス研究も進められている。

データ解析を中心としたバイオインフォマティクスでは、ハイスループットな実験手法によって蓄積された大量のデータを目的に応じて加工・標準化し、データマイニングや可視化、その他統計的手法による分析などを通じて解析する、という流れをとることが多い。いずれの段階でもコンピュータは使用され、その形態はパーソナルコンピュータ  を利用したスクリプトによる小規模なシーケンスデータ加工から、産業技術総合研究所生命情報工学研究センターなどによるIBM Blue Geneのような20TFlopsのスーパーコンピュータや大規模なコンピュータ・クラスター、グリッド・コンピューティング等を用いたタンパク質の立体構造解析まで様々であるdate=2020年5月}}。

今日、バイオインフォマティクスは、生物学の多くの分野で重要な役割を果たしている。例えば分子生物学研究では、画像処理や信号処理などのバイオインフォマティクス技術を利用して、大量の生データから有用な結果を抽出することが行われている。遺伝学の分野では、ゲノム配列や突然変異した配列の決定と注釈付けに活用される。 生物学的文献のテキストマイニングや、生物学的な遺伝子オントロジーの開発を通じて、膨大に蓄積された生物学的データを利用しやすい形で整理する役割も果たしている。また、遺伝子やタンパク質の発現調節の解析にも、深く関与している。バイオインフォマティクスツールは、遺伝子やゲノムのデータ比較と分析、解釈を支援し、分子生物学の進化的な理解にも貢献している。より統合的なレベルでは、個々の遺伝子やタンパク質の解析から一歩進み、生命を遺伝子やタンパク質のネットワークとして捉え、その総体をシステムとして理解しようとする、システム生物学という分野も生まれている。バイオインフォマティクスは生物学的代謝経路とネットワークの分析やカタログ化に役立ち、システム生物学を支えている。構造生物学の分野においては、生体分子の相互作用だけでなく、DNA、RNA、タンパク質 等のシミュレーションとモデリングにも役立っている。また、機械学習による遺伝子領域予測や、タンパク質構造予測、次世代シーケンサーを利用したゲノム解析など、大きな計算能力を要求される課題が多く存在するため、スーパーコンピュータの重要な応用領域の一つとしても認識されているdate=2020年5月}}。

1.1. 歴史
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//バイオインフォマティクス//という用語は、Paulien HogewegとBen Hesperによって、1970年に生物システムの情報処理の研究に言及するために作られた用語である。この定義では、生化学と平行した研究分野の概念としてバイオインフォマティクスを位置づけており、今日使われているものとは意味が異なっている。

1950年代初頭にフレデリック・サンガーがインスリンの配列を最初に決定して以来、タンパク質のアミノ酸配列を研究で利用することが可能になった。しかしながら、複数のシーケンスを手動で比較することは実用的ではなく、コンピューターを用いた解析が分子生物学にも必要不可欠になった。この分野の先駆者はマーガレット・オークリーデイホフである。彼女は最初に、書籍の出版物 としてとして公開された最初のタンパク質配列データベースの1つを編集し、配列整列と分子進化の先駆的な方法を開発した。バイオインフォマティクスへのもう一つの初期の貢献は、1970年にエルウィン・A・カバット が抗体配列を包括的なボリュームで解析し、生物学的な配列解析の分野を開拓したことである。この一連の研究はTai Te Wuと共に1980年から1991年にかけて発表された。

1.2. バイオインフォマティクスの目標
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生物学におけるバイオインフォマティクスの主な目的は、他の生物学派生分野と同様に、生物学的プロセスの理解をより深めることにある。ただし、他のアプローチとの違いは、より計算集約的な手法の開発と適用に重点を置いている点である。用いられる技術の例としては、パターン認識、データマイニング、機械学習アルゴリズム、などが挙げられる。また、例えば疾患研究の分野において、正常な細胞活動がさまざまな病状でどのように変化するかを明らかにするためには、生物学的データを組み合わせて、これらの活動の包括的な構造を理解する必要がある。そのため、さまざまなタイプのデータを組み合わせた分析と解釈を行えるように、バイオインフォマティクスの分野は進化してきた。これには、塩基およびアミノ酸配列の他、タンパク質ドメインやタンパク質構造が含まれる。

データを分析および解釈する実際のプロセスは、計算生物学と呼ばれる。バイオインフォマティクスおよび計算生物学の重要な研究目標の一つに、大規模なデータセットにおいてメンバー間の関係を評価する新しいアルゴリズムと統計的尺度の開発がある。例えば、ゲノム配列内から遺伝子領域を予測したり、タンパク質の構造や機能を予測したり、タンパク質配列を関連配列のファミリーにクラスター化する方法など、に関する研究が進められている。また、さまざまな種類の生物学的情報リソースを整理し、管理し、効率的なアクセスと利用を可能にするコンピュータプログラムやシステムの開発と実装も、また重要な課題である。すなわちバイオインフォマティクスでは、データベースの作成と進歩、アルゴリズム、計算技術と統計技術、そして生物学的データの管理と分析から生じる形式的で実用的な問題を解決するための理論、が必要とされているdate=2020年5月}}。

過去数十年にわたり、ゲノムおよびその他の分子研究技術の急速な発展と情報技術の発展が相まって、分子生物学に関連する膨大な量の情報が生み出されている。バイオインフォマティクスは、生物学的プロセスの理解を深めるために使用されるこれらの数学的および計算機科学的なアプローチを表す言葉でもあるdate=2020年5月}}。

1.3. 関連分野との関係性
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バイオインフォマティクスは生物計算機学と一見似ているが、これは異なる科学分野である。生物計算機学は生物工学と生物学を使用して生物学的なコンピュータを設計することが主眼であるが、バイオインフォマティクスは逆にコンピュータを用いた計算を使用して生物学をよりよく理解することが主眼である。バイオインフォマティクスと生物計算機学の分野には共に、生物学的データ、特にDNA、RNA、タンパク質配列の分析が含まれる。

生物学的データを分析して意味のある情報を生成するには、グラフ理論、人工知能、ソフトコンピューティング、データマイニング、画像処理、コンピューターシミュレーション、等のアルゴリズムを使用するソフトウェアプログラム実行し、また必要に応じて作成する必要がある。またこのようなアルゴリズムは、離散数学、制御理論、システム理論、情報理論、統計などの理論的基盤に依存するdate=2020年5月}}。

2. 配列解析
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ファージの一種であるPhage Φ-X174が1977年に配列決定されて以来、数千の生物のDNA配列が解読され、データベースに保存されているdate=March 2020}}。この配列情報は、タンパク質、RNA遺伝子、調節配列、構造モチーフ、反復配列をコードする遺伝子を決定するために分析されているdate=March 2020}}。例えば、種内や種間で遺伝子配列を比較することで、タンパク質機能間の類似性を評価したり、あるいは系統樹を構築することで種間の分子系統学的関係を示すことができる。 データ量の増加に伴い、DNA配列を手作業で分析することはすでに非現実的である。今日ではBLASTなどの相同性検索を行うコンピュータプログラムを用いて、例えばGenBankに登録された1600億以上のヌクレオチドを含む260,000を超える生物から配列を検索することが日常的に行われている。これらのプログラムは、DNAシーケンスの変異を補正して、類似するが同一ではない配列を検索できる。検索結果は、クローニングした遺伝子の部分情報から遺伝子全体の配列を予測したり、構造が未知のタンパク質の二次構造を予測したり、解読されたゲノムの中から遺伝子を検出してその機能を予測するなどの研究の基盤となる。また配列情報から由来する生物種の系統学的分類を推定するという問題を解くために、Krakenのような最新の k-merベースのソフトウェアも作成されており、アライメント手法では到達できない実行高速性を実現しているdate=March 2020}}。

2.1. DNAシーケンサーからの出力データの解析
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DNAシーケンサーから出力される生データには多量のノイズや弱信号が含まれており、下流の解析に悪影響を与える可能性がある。さまざまな実験プロトコルや環境におけるDNAシーケンシングデータからの塩基決定を行うアルゴリズムが開発されている。

2.2. アセンブリ
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多くのDNAシーケンス技術は、短い配列フラグメントを生成する。そのため、完全な遺伝子や全ゲノム配列を取得するためには、この配列フラグメントをアセンブルして再構築する必要がある。ヒトゲノム計画では、ある配列断片から順番に配列を解読する手法が考えられていたが、クレイグ・ベンターらによるショットガン法により遥かに高効率で解読が進められるようになった。いわゆるショットガンシーケンステクニックは、ゲノム配列をバラバラな短い断片に分断してそれぞれを解読し、その後同一の配列を重複する領域として並べ替えることによってゲノム配列を再現する。これらのフラグメントの両端は重なり合っており、ゲノムアセンブリプログラムによって適切に整列されることで、完全なゲノムを再構築することができる。しかしながら、多くの断片がある中で正しい並び方を決定することはコンピュータの計算能力がなければ不可能である。そして、このフラグメントをアセンブルするタスクは、特に大きなゲノムにおいては非常に複雑になる可能性がある。例えばヒトゲノムは約3Gbのサイズがあるが、この程度のゲノムの場合、大容量メモリのマルチプロセッサコンピューターであってもショットガン配列をアセンブリするのには何日ものCPU時間を要する場合があり、また結果として生じるアセンブリには通常、多数のギャップが残っている。しかしながら、ショットガンシーケンスは事実上、あらゆる生物種の全ゲノムを決定する上で現実的に最適な方法となっている。そのため、高速・高性能なゲノムアセンブリアルゴリズムを開発することは、バイオインフォマティクスの重要な研究領域の一つとなっている。

2.3. アノテーション
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ゲノミクスの文脈においてアノテーションとは、DNA配列内の遺伝子領域やその機能、そしてその他の生物学的特徴をマークするプロセスである。ほとんどのゲノムは大きすぎるため、手動で注釈を付けることができない。そのため、このプロセスは自動化する必要がある。さらに次世代シーケンシング技術の登場によって大量のデータが高速に得られるようになっており、大量のゲノムに対して高速にアノテーションを付けたいという研究上の要望は高まっている。

包括的なゲノムアノテーションシステムは、自由生活生物である細菌//Haemophilus influenzae//のゲノムの最初の完全な配列決定と分析を行ったThe Institute for Genomic Researchのチームによって、1995年に初めて報告された。Owen Whiteは、タンパク質をコードするすべての遺伝子とtRNA、rRNA、およびその他のサイトを特定し、またその生物学的機能を推定する初期のソフトウェアシステムを構築した。 現在でも、ほとんどのゲノムアノテーションシステムは当時と同様な機能を持っているが、例えば//Haemophilus influenzae//でタンパク質をコードする遺伝子を見つけるために使用されたGeneMarkプログラムなどのように、ゲノムDNAの分析に利用される個々のプログラムの多くは常に更新されており、機能改善の模索が続けられている。

ヒトゲノムプロジェクトが2003年に完了したが、残された様々な課題や新たな目標の達成のために、アメリカ国立衛生研究所内の国立ヒトゲノム研究所によって新たにENCODEプロジェクトが発足した。このプロジェクトでは、次世代DNAシーケンス技術とゲノムタイリングアレイを使用して、ヒトゲノムの機能的な要素に関するデータを共同でコレクションすることが行われた。次世代シーケンシング技術は、塩基あたりのコストを大幅に削減して大量のデータを生成できる技術であり、しかも従来と同じ誤差精度と信頼性度を持っていることが特徴であるdate=2020年5月}}。

2.4. 計算進化生物学
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進化生物学とは、種の起源と分化、そして系統の経時的な変化を明らかにする学問分野である。バイオインフォマティクスは進化生物学分野においても重要な役割を果たしている。

形態に基づく物理的な分類法や生理学的・生態学的観察のみではなく、ゲノム配列の変化を測定することにより、遺伝学的なアプローチから生物の進化を追跡することができる。
ゲノム全体を比較解析が可能となる。これにより例えば、遺伝子の重複や遺伝子の水平伝達、細菌の種分化に重要な因子の予測など、より複雑な進化的事象の研究が可能になる。
複雑な計算集団遺伝学モデルを構築して、経時的なシステムの結果をシミュレーション予測する研究も進められている。
従来よりもより多数の生物種や系統において、進化学に関する情報を得ることができ、その結果を研究者間で広く共有することができる。より複雑な課題としては、生命の木を再構築する研究も進められている。

なお、遺伝的アルゴリズムを使用するコンピューターサイエンスの研究領域は、計算進化生物学と混同されることがあるが、この2つの領域は必ずしも関連しているわけではないdate=2020年5月}}。

2.5. 比較ゲノム解析
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比較ゲノム解析の目的の一つは、異なる生物における遺伝子(オルソログ遺伝子）