脳梗塞

脳梗塞、または脳軟化症とは、脳を栄養する動脈の閉塞、または狭窄のため、脳虚血を来たし、脳組織が酸素、または栄養の不足のため壊死、または壊死に近い状態になることをいう。また、それによる諸症状も脳梗塞と呼ばれることがある。なかでも、症状が激烈で突然に発症したものは、他の原因によるものも含め、一般に脳卒中と呼ばれる。それに対して、ゆっくりと進行して認知症などの形をとるものもある。

日本における患者数は約150万人で、毎年約50万人が発症するとされ、日本人の死亡原因の中で高い順位にある高頻度な疾患である。また、後遺症を残して介護が必要となることが多く、寝たきりの原因の約3割、患者の治療費は日本の年間医療費の1割を占めており、福祉の面でも大きな課題を伴う疾患である。

1. 分類
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脳梗塞は、血管が閉塞する機序によって血栓性・塞栓性・血行力学性の3種類に分類される。臨床病型としては1990年のNIND-IIIがよく知られている。

NIND-IIIの分類では局所性脳機能障害をTIAと脳卒中に分類する。脳卒中は脳出血、くも膜下出血、脳動静脈奇形に伴う頭蓋内出血、脳梗塞に分類し、脳梗塞はアテローム血栓性脳梗塞・心原性脳塞栓・ラクナ梗塞・その他の脳梗塞の4種類に分類される。分類によって急性期治療および再発予防が異なる、NINDS-IIIでは臨床病型の特徴は記載されているが診断基準は示されていない。治験などではTOAST分類やオックスフォードの分類が用いられることもある。

TOAST分類では大血管アテローム硬化、小血管閉塞、心塞栓症、その他の原因によるもの、原因不明の5つの病型に分類される。診断基準があるため確実な診断が可能であるが、アテローム血栓性脳梗塞と心原性脳塞栓症のリスクが両方ある場合など複数の原因が考えられる場合に診断ができなくなるため、臨床現場では使いづらい。オックスフォードの分類は症状と画像所見から分類するものである。

1.1. アテローム血栓性脳梗塞
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動脈硬化によって動脈壁に沈着したアテロームのため動脈内腔が狭小化し、十分な脳血流を保てなくなったもの。また、アテロームが動脈壁からはがれ落ちて末梢に詰まったものもアテローム血栓性に分類される。アテロームは徐々に成長して血流障害を起こしていくことから、その経過の中で側副血行路が成長するなどある程度代償が可能で、壊死範囲はそれほど大きくならない傾向がある。また、脳梗塞発症以前から壊死に至らない程度の脳虚血症状を起こすことが多く、このTIAに対する対処が脳梗塞の予防において重要である。TOAST分類では病巣近位の責任血管に50%以上の狭窄があること、梗塞巣が1.5cm以上であることが診断基準に含まれる。

1.1.1. 危険因子
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原疾患として高血圧、糖尿病、脂質異常症、喫煙など。予防は、抗血小板薬によってアテロームの成長を抑制すること、原疾患に対する加療・コントロールを行うこと、また飲水を心がけて血流を良好に保つことである。

1.1.2. 発症機序
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一般的に血栓症は動脈硬化による閉塞である。心筋梗塞の場合はプラークの破綻によって急激に冠動脈が閉塞する場合がほとんどだが脳梗塞の場合はいくつかの機序が知られている。まずは心筋梗塞と同様にプラークが破綻する場合がある。粥腫に富み、線維性皮膜が薄い場合は不安定プラークといい、こういったプラークは容易に破綻し、血栓による動脈閉塞をおこす。血管が閉塞、狭窄するとその灌流域が血液途絶を起こし皮質枝梗塞を起こす。狭窄部が急激な血管閉塞を起こすと心原性脳塞栓と類似した脳梗塞が発生する。こういったことは頭蓋外の内頸動脈や頭蓋内の脳主幹動脈に多い。

また、血管の閉塞や高度の狭窄によって血液供給の境界領域が乏血状態となり、さらに血圧低下などの血行動態的要因が加わり梗塞が生じる。こういったことは中大脳動脈や内頚動脈に多い。内頚動脈に高度狭窄があり、支配領域の脳血流量低下を伴っている場合には、表層前方では前大脳動脈・中大脳動脈皮質枝の境界、後方では中大脳動脈・後大脳動脈皮質枝の境界領域が最も乏血状態に陥りやすいので梗塞をきたしやすい。深部では中大脳動脈皮質枝と穿通枝の境界領域に起こりやすい。この機序によっておこる場合は発症後段階的階段状の進行、悪化が見られる。発症時間は夜に多く、起床時に気がつくことも多い。もともと極めて慢性に進行してきたと考えられ、こういった梗塞をおこす患者は側副血行路が豊富にある場合が多く、代償が可能な間は臨床症状が乏しいこともある。

血行力学性によるものとは 一時的に血圧が下がったために、脳の一部が十分な血流を得ることができなくなって壊死に陥ったものである。血栓性や塞栓性では壊死しにくい分水嶺領域に発症することが特徴的である。分水嶺領域とは、どの動脈に栄養されているかで脳を区分した時に、その境目に当たる区域のことである。この部分は、一方の動脈が閉塞してももう一方から血流が得られるため動脈の閉塞に強い。しかし、動脈本幹から遠いため血圧低下時には虚血に陥りやすいのである。この場合は診断名はアテローム血栓性脳梗塞である。

他には動脈硬化が原因の脳梗塞としてartery to artery embolismというものがある。内頚動脈や椎骨動脈のアテローム硬化巣から血栓が遊離して末梢の血管を閉塞する。皮質枝にも穿通枝にも塞栓を起こしえる。心原性脳塞栓と同様活動時突発性発症が見られやすい。

画像上は典型的には皮質枝、すなわち大脳皮質にMRI拡散強調画像  で高信号域を認め、散在性小梗塞巣といった形を取りやすい。もちろん小型というのは他のアテローム血栓性脳梗塞よりはということでラクナ梗塞よりは大型の病変となる。アテローム硬化には好発部位がある。基本的には日本人には中大脳動脈に多い。しかし近年は欧米と同様、頸部内頸動脈の起始部に最も多くなっている。他の好発部位としては内頚動脈サイフォン部、椎骨動脈起始部、頭蓋内椎骨動脈、脳底動脈である。

アテローム血栓性脳梗塞はラクナ梗塞などより一過性脳虚血発作が先行しやすいと言われている。閉塞動脈の支配領域の症状を繰り返しやすいという特徴がある。内頸動脈病変では一過性黒内障が有名である。これは眼動脈、網膜中心動脈領域の虚血が起こり、患側の視力が一過性に消失する。典型的にはカーテンが目の前に降りて行くように暗くなると患者は訴える。椎骨動脈では回転性めまいや嘔吐、構音障害が起こりやすい。発作の頻度が重要であり、短時間に頻回起こっている場合はcrescendo TIAと呼ばれ、主幹動脈の高度狭窄の存在が示唆される、持続時間の延長は脳梗塞の危険が切迫していると考えられる。

初回TIAが起こってから1か月以内が最も脳梗塞が起こりやすいといわれており、特に近年の研究ではTIA発症後48時間以内に脳梗塞を発症する例が多いいるため、入院精査と治療が必要と言われている。アテローム血栓性のTIAならば抗血小板薬を、心原性やcrescendo TIAでは抗凝固療法を行うことが推奨されている。

脳神経系の障害は上位ニューロン障害を起こすと内頸動脈系でも起こりうる。中心前回などが中大脳動脈に還流されるからである。

1.2. ラクナ梗塞
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ラクナ梗塞は本来、直径1.5cm以下の小さな梗塞を意味する。古典的には下記に示した5つの病型に含まれ、穿通枝領域に病変があり、皮質は病変に含まれない。書物によっては無症候性ラクナ梗塞という疾患も定義されるが無症候性ラクナ梗塞と慢性虚血性変化の区別が難しく古典的には無症候性ラクナ梗塞はラクナ梗塞に含まれない。ラクナ梗塞は上記の2種類とは違った機序が関わっているとみられていることからそれ自体がひとつの分類となっている。主に中大脳動脈や後大脳動脈の穿通枝が硝子変性を起こして閉塞するという機序による。ただし中大脳動脈穿通枝のうち、レンズ核線状体動脈の閉塞では、線状体内包梗塞と呼ばれる径20mm以上の梗塞となることがあり、片麻痺や感覚麻痺・同名半盲などの症状が現れることもある。後大脳動脈穿通枝の梗塞では、ウェーバー症候群やベネディクト症候群を起こすことがある。リスクファクターは高血圧。症状は片麻痺や構音障害などであるが、軽度または限定されたものであることが多く、まったく無症状であることも多い。意識障害を認めることはほとんどなく、失語症、半側空間無視、病態失認といった神経心理学的な症候も通常は見られない。多発性脳梗塞とよばれるもののほとんどはこのラクナ梗塞の多発であり、多発することで認知症・パーキンソニズムの原因となることがある。ラクナ梗塞であるのかアテローム血栓性脳梗塞であるのかは、ラクナ梗塞のタイプを知っていると分かりやすい。症状が軽い、梗塞巣が小さいだけでは鑑別が難しくなることもあるからである。特徴としては感覚障害と麻痺が同時に存在しないタイプがラクナ梗塞ではありえるということである。TOAST分類では臨床症状でラクナ症候群を示し穿通枝領域の1.5cm以内の小梗塞であり、病巣近位の責任血管の50%以上の狭窄は認めないものとされている。

視床梗塞では手掌・口症候群というものが知られている。視床外側に病変があることが多く、一側の手掌と口角周囲に限局したしびれ感、異常感覚をきたすものである。視床の核内で手掌と口角の近くを支配する部位が隣接するため生じると考えられている。ラクナ梗塞以外では視床症候群が起きることが多い。これも病変の大きさの問題と考えられている。

1.3. 脳塞栓 
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脳血管の病変ではなく、より上流から流れてきた血栓が詰まることで起こる脳虚血。それまで健常だった血流が突然閉塞するため、壊死範囲はより大きく、症状はより激烈になる傾向がある。また塞栓は複数生じることがあるので、病巣が多発することもよくある。原因として最も多いのは心臓で生成する血栓であり、左心房細動に起因する心原性脳塞栓が多い。非弁膜症性心房細動が全体の約半数を示し、その他に急性心筋梗塞、心室瘤、リウマチ性心疾患、人工弁、心筋症、洞不全症候群、感染性心内膜炎、非細菌性血栓性心内膜炎、心臓腫瘍などが含まれる。このほか、ちぎれた腫瘍が流れてきて詰まる腫瘍塞栓や脂肪塞栓・空気塞栓などもこれに含まれるが、稀な原因である。シャント性心疾患なども原因となりこれらは奇異性脳塞栓症といわれ後述する。

脳塞栓症では高率に出血性梗塞を起こしやすい。これは閉塞後の血管の再開通によって、梗塞部に大量の血液が流れ込み、血管が破綻することによりおきる。心原性塞栓症の際に抗血小板療法や抗トロンビン療法が禁忌である理由はこれを起こさないためである。

心房細動は無症状のことも多く心機能もそれほど低下しないため、特に無症状の場合は合併する脳塞栓の予防が最も重要になる。心房が有効に収縮しないため内部でよどんだ血液が凝固して血栓となるが、すぐには分解されないほどの大きな血栓が流出した場合に脳塞栓の原因となる。特に流出しやすいのが心房細動の停止した直後であるため、心房細動を不用意に治療するのは禁忌となる。

予防には抗凝固薬を用いる。抗血小板薬と併用することで予防効果が高まるという明確な根拠はなく、現在は抗凝固療法単独の治療が行われている。TOAST分類では1.5cm以上の梗塞巣があり、高度・中等度リスクの塞栓源の心疾患が認められることまたは複数の血管領域に多発する急性期梗塞を確認することが診断基準に含まれる。TOAST分類では高リスク塞栓源と中等度リスク塞栓源が定義されている。

発症後数日後のMRAで血管の再開通現象をしばしば認める。また発症24時間以内のBNP、Dダイマーの軽度上昇がある。BNP＞76pg/ml Dダイマー＞0.96ng/mlともに満たせば感度87%、特異度85%で心原性脳塞栓症という報告もある。

1.4. 3病型のまとめ
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上図のような説明がしばしばなされる。

1.5. その他の脳梗塞
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その他の脳梗塞にはBAD、Trousseau症候群、血液凝固異常、動脈解離、静脈梗塞、血管炎、抗リン脂質抗体症候群が含まれる。

1.5.1. BAD
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ラクナ梗塞とアテローム血栓性脳梗塞の中間となる病態にBADと呼ばれるものがある。1989年にCaplanによって提唱された。BADとは穿通枝が主幹動脈からの近傍で閉塞することによって生じる穿通枝領域の梗塞である。穿通枝の病変であるが高血圧性の血管壊死を起こさず、アテローム硬化が原因であり長径15mm以上の梗塞を起こす。ラクナ梗塞の診断のもと抗血小板療法を行うが徐々に症状が悪化する例が報告されていたが、これがBADという概念にまとめられた。レンズ核線条体動脈、視床膝状体動脈、前脈絡叢動脈、Heubner反回動脈、視床穿通動脈、傍正中橋動脈領域でBADは起る。特に外側線条体動脈、傍正中橋動脈は好発部位である。よって外側線条体動脈の支配領域である大脳基底核や傍正中橋動脈の支配領域である橋腹側でラクナ梗塞を疑う症状、病変をみたらBADの可能性を考える。頭部MRIによる画像では血管走行に一致し、外側線条体動脈領域では上下に傍正中橋動脈では前後に長い。外側線条体動脈領域では母動脈である中大脳動脈の血管内皮障害が少なく、穿通枝近位部のプラークが傍正中橋動脈では脳底動脈壁のプラークが主体をなしていると考えられている。アテローム血栓性脳梗塞に基づいて抗凝固療法を行うべきと考えられているが治療法は確立していない。アルガトロバン、シロスタゾール、エダラボン併用療法など様々なカクテル療法も試みられている。

1.5.2. 解離によるもの
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動脈内膜の損傷により、内膜と中膜の間に解離腔が形成される。外傷でも起こるが自然にも生じる。解離のために動脈内腔が狭窄したり閉塞したり外膜に動脈瘤様の拡張をきたしたりする。近年は椎骨動脈系で多い。大したリスクのない若い人が突然の後頸部痛に伴って発症することが多い。ワレンベルグ症候群を呈することもよくある。脳動脈解離は画像診断の進歩によって明らかになった概念であり、若年性脳梗塞の最大の原因であり、クモ膜下出血の原因としても重要である。クモ膜下出血を認める椎骨動脈解離は致死的な再出血を予防するために直ちに外科的手術を行う。血管内治療が第一選択となる。解離腔と後下小脳動脈、前脊髄動脈、穿通枝の位置関係、対側椎骨動脈の灌流状況を確認し、血管内治療、開頭手術あるいはこれらを組み合わせて治療を行う。外科的治療が困難な場合は再出血防止のための保存的治療を行う。

クモ膜下出血を伴わない頚部動脈解離では保存的治療が第一選択となる。心筋梗塞と大動脈解離は治療が大きく異なるが、脳動脈解離では治療は脳梗塞に準ずる。解離や出血の誘発を行わない程度に脳梗塞の治療を行う。カタクロットやバイアスピリンといった抗血小板薬は未破裂動脈瘤の出血率を上昇させないというエビデンスがあるため、血圧を正常からやや低めに保ち抗血小板療法を行う。解離の進行が認められたら外科的処置を検討する。近年はステントなど外科的な治療も試みられており、特に慢性閉塞性血管障害ではよい適応となっている。

内頚動脈解離頭痛や頭部痛などの血管の解離による症状と解離に伴う脳虚血、もしくは出血症状が認められる。initimal flap、double lumenといった直接所見、pearl and string sign、string sign、pearl sign比較的広い範囲のリボン様の不正狭窄）（1か月 -
）（機械的血栓回収療法、局所線溶療法、その他] - 日本脳卒中学会<WtXmlEndTag />。発症6時間以内に、本療法をrt-PAと併用する推奨グレードA。rt-PAが無効・非適応だった場合、発症8時間以内の主幹脳動脈閉塞であれば、本療法を考慮してもよい。神経脱落症候を有する中大脳動脈塞栓性閉塞においては、来院時の症候が中等症以下で、CT上梗塞巣を認めないか軽微な梗塞に留まる場合は、本療法ではなく選択的局所血栓溶解療法が優先される。

当初は、rt-PAでの治療を使えない・効果がなかった時のみの適応とされたが、2015年4月、日本脳卒中学会、日本脳神経外科学会、日本脳神経血管内治療学会が共同で示した指針では、「発症から6時間以内の主幹動脈閉塞による急性期脳梗塞」に対し、rt-PAを含む内科治療に本療法を追加することによる効果は、科学的根拠があると結論付けた。一方、後方循環系の主幹動脈閉塞や、発症から6〜12時間、それ以降の症例については、未だ有効性の知見が集積されていないとした。いずれも顕著な副作用は報告されていない。失敗時の病状悪化も指摘されたが、急激に治療法としての地位を確立している。

2015年には、rt-PAを上回る治療成果を挙げたとする報告も出て来た。総合東京病院の渡辺貞義院長は、「Solitaire FR 血栓除去デバイス」による血管再開通率は9割前後まで高まったとしている。また、2015年2月11日、カナダ、カルガリー大学のマヤンク・ゴヤールらの研究グループが"The New England Journal of Medicine"に報告したところによると、300人の脳梗塞患者を対象に、血管内治療と従来の治療効果を比較した。対象となった患者は比較的軽症で、発症12時間以内に治療を開始した。結果として、血管内治療を受けていたグループでは、最初にCTで血管の状態を確認してから、血流が回復するまでの平均時間は84分だった。血管内治療後、自立可能にまで回復した割合は53.0%で、対照の29.3%より高かった。また、死亡率は10.4%で、対照の19.0%よりすぐれていた。一方、症状を伴う脳内出血は3.6%で、対照の2.7%より高かった。ただし、脳内出血の確率は、統計上の有意差ではないとされた。

以下はいずれも商品名による区別で、一般名は中心循環系塞栓除去用カテーテル。商品によって禁忌となる対象は異なるため、治療時は十分注意が必要である。

2010年4月30日付で、厚生労働省の承認を受けたのは「Merciリトリーバー」である。同年10月、保険適応となった。カテーテルを血管に挿入し、ワイヤと糸で直接血栓を回収する。2011年6月9日付で、厚生労働省の承認を受けたのは「Penumbraシステム」である。同年10月、保険適応となった。こちらはカテーテルを血管に挿入するところまでは同じだが、ポンプで血栓を吸引する違いがある。2013年12月付で、厚生労働省の承認を受けたのは「Solitaire FR 血栓除去デバイス」である。2014年7月、保険適応となった。カテーテルを血管に挿入し、ワイヤで直接血栓を回収するが、ワイヤ部分のみで血栓を回収する仕組み。2014年3月付で、厚生労働省の承認を受けたのは「トレボ プロ クロットリトリーバー」である。2014年7月、保険適応となった。カテーテルを血管に挿入し、ワイヤで血栓を直接回収する。リアルタイムでX線透視が可能であり、目視しながら手当を進められる。

1.6. 保存的治療
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発症して時間が経って血栓溶解療法適用外となったアテローム血栓性梗塞やラクナ梗塞であれば、オザグレルナトリウム・アルガトロバンなどを発症早期に投与する。ただし心原性塞栓症ではこれらは禁忌でありヘパリンなどが用いられる。2枝病変や感染性心内膜炎が存在する場合は出血のリスクが高く抗血栓療法は控えるのが一般的である。抗血栓薬の併用療法はよくおこなわれ、アスピリンと硫酸クロピドグレルは発症3か月以内の併用が、出血を増加させることなく再発予防に有効であった。アスピリンとワーファリンの併用は出血のリスクが高く一般的ではない。また、1年間以上の抗血小板薬の併用は、再発抑制効果が実証されておらず、出血のリスクは高まるために行わないよう勧められる。その一方でアスピリンまたはクロピドグレルのどちらかにシロスタゾールを追加しても安全性に差はなく、シロスタゾールを追加したほうが脳梗塞再発予防効果も高いという報告もある。

アテローム血栓性脳梗塞アテローム血栓性脳梗塞の場合は抗血小板療法と抗凝固療法のいずれも選択肢となりうる。抗血小板療法としてはオザクレルナトリウム160mg/dayの点滴投与またはアスピリン160 - 300mg/dayの経口投与となる。一方抗凝固療法としては、ヘパリンの静脈内投与や選択的トロンビン阻害薬であるアルガトロバンがある。重症例、進行例にはアルガトロバンをがしばしば選択され、軽症、安定例ではオザクレルナトリウムが選択される傾向がある。アルガトロバンとアスピリンの併用、ヘパリンとアスピリンの併用もしばしば行われる。発症24時間以内であれば脳保護薬であるエダラボンが用いられることもある。フリーラジカル消去作用にて細胞性浮腫を減少させる効果があると考えられている。近年はt-PAと併用することも多い。発症後治療開始までかかる時間で分けると3時間以内ならばrt-PA,24時間以内であればエダラボン、48時間以内ならばアルガトロバン、7日以内ならばオザクレルナトリウムといった使い分けも存在する。発症後1 - 4日経過した場合の浮腫では血管性浮腫でありエタラボンは効果的ではなくグリセオールが用いられることがある。アテローム血栓性脳梗塞であればグリセオール200mlを1日2回、1回2時間で投与する。心原性脳塞栓や脳出血ならば1日3から4回投与する。グリセオールより脳圧効果作用が強いマンニトールの使用はエビデンスによる裏付けに乏しい。ラクナ梗塞ラクナ梗塞の場合はアスピリンかオザクレルナトリウムが推奨されている。BADが疑われる場合はラクナ梗塞の診断の下、トロンボキサン合成酵素阻害薬であるオザグレルナトリウムにて治療が行われることが多い。本剤80mgを維持液200mgに溶解し、1日2回2時間かけて点滴を行う。投与開始直後は出血性合併症を示唆する理学所見に注意し、脳梗塞の症状が悪化するようならばアルガトロバンやヘパリンへの変更や併用を検討するのが一般的である。またははじめからアテローム血栓性脳梗塞の治療法で、アルガトロバンを使用する場合もある。投与直後は出血性合併症に注意し、3日目以降は脳梗塞の悪化が疑われたら、抗血小板薬の追加やヘパリンへの変更を検討する。心原性脳塞栓
心原性脳塞栓症の場合は抗血小板療法の治療適応はなく、rt-PAの適応ではなく発症後24時間以上経過していればヘパリンの投与を開始する。ヘパリンの使用は出血の合併の有無によっても異なるが5000 - 10000単位/dayの低用量の使用も多い。

1.7. 他の療法
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低体温療法体温を32-34度に下げ、脳を保護する療法。有効性の検討は十分にされていない。解熱薬を用いる平熱療法も、同様である。高圧酸素療法高気圧の環境で高濃度の酸素を吸入させ、梗塞により血流が途絶えた脳細胞に、少しでも酸素を補給させる療法。RCTによる有効性の検討が少なく、十分な科学的根拠はない。開頭減圧術70歳以下の患者で、進行性意識障害でCT上脳幹圧迫所見のある中大脳動脈灌流域を含む一側大脳半球梗塞の場合、薬剤による脳圧制御は困難で、開頭による外減圧術の必要がある。広範な脳梗塞の場合は著明な脳浮腫、第4脳室閉塞による水頭症などで脳ヘルニア、呼吸中枢の圧迫などが起こりうるので減圧が必要という考え方である。脳卒中治療ガイドライン2009では18歳から60歳までの症例で中大大脳動脈領域の50%以上の梗塞で、症状出現後48時間以内でNIHSS15点以上ならば硬膜形成を伴う外減圧で1年後の生存率とmRSの改善が示されている。適応病型への推奨グレードA。小脳梗塞で水頭症を伴うときは脳室ドレナージを、小脳梗塞で脳幹圧迫がありこれにより昏睡を示す場合は減圧開頭術も考慮される。いずれも推奨グレードC1。血管治療21世紀になってから、血管内治療の進歩によりバルーンつきのマイクロカテーテルで血管を拡張する血管拡張術やステントを留置するステント留置術、詰まった場所までカテーテルを進め血管を拡張させる薬を注入する血管拡張術やその部位の血栓を溶かす薬を注入する血栓溶解療法などの脳血管内治療が行われている。血管・脳神経再生日本では臨床治験段階であり、保険適用ではない。従来、成人後の脳細胞は増殖せず、一度死滅した脳細胞は二度と再生できないとされていた。これはサンティアゴ・ラモン・イ・カハールが主張し、長く定説となっていた。しかし、サルなど他の動物の脳細胞に再生能力があることが分かり、1998年に人間の脳細胞にも再生能力があることが判明した。しかし再生能力は限定的であった。これは、患部周辺では神経幹細胞に栄養・酸素が行き渡らず、ほとんど死んでしまうためである。そこで、患者の骨髄にある造血幹細胞
を培養し、点滴で体に戻すことで、まず患部周辺の血管再生を促す。そして血管より栄養や酸素を行き渡らせることで、神経幹細胞の再生を促すための研究が始まった。自分の細胞であるため、副作用は少ないとされる。2009年より臨床試験が始まり、先端医療センター病院や札幌医科大学附属病院が治験を進めている。先端医療センター病院の第1期治験では、心原性脳梗塞患者12人に対して実施し、9人が歩行機能を回復したという。先端医療センター病院では発症後10日以内、札幌医科大学附属病院では発症後20日以内のアテローム血栓性脳梗塞患者を治験対象にしている。また、自由診療医で実施を始めているところがある。ニプロは札幌医科大の取得した特許を元に、2018年をめどに医薬品として実用化を目指している。また、自家培養ではなく、健常者の造血幹細胞を遺伝子組み換えで培養し、脳内注射する治療法もサンバイオなどによって治験が行われている。サンバイオが発売予定の「SB623」は、日本国内の販売権は帝人が、アメリカ合衆国・カナダの販売権は大日本住友製薬が、それぞれ取得している。アメリカでは2020年の販売を目指していた。しかし、2019年1月29日、アメリカで行われていたフェーズ 2b臨床試験で、慢性期脳梗塞については主要評価項目を達成できなかったと発表した。同様に、JCRファーマは健常者の歯髄由来幹細胞を培養し、静脈注射する治療法を開発している。2017年7月18日、帝人との共同開発および日本国内の販売権の契約を結んだ。他の幹細胞を用いた治療は、慢性期を対象にしているが、JCRファーマが開発中の「JTR-161」は急性期に適応があるという。海外では中絶胎児の神経幹細胞を利用した医薬品開発も行われているが、日本では治験・実用含めて行われていない。頸動脈病変

頸部内頚動脈狭窄症では薬物治療との比較試験で手術の方が症候性、無症候性どちらであっても有意に次に起こる発作の予防効果があるとされている。症候性の場合はNASCET、ECSTというスタディが、無症候性の場合はACAS、ACSTというスタディが有名である。70%以上の狭窄や高度の潰瘍病変を有する患者で、全身麻酔に耐え、5年以上の生存が見込める患者では手術を考慮するべきである。高齢者や手術のリスクが高い人、冠動脈疾患を合併する人ではケースバイケースとなる。また、内頚動脈閉塞症で血行動態によるTIAや脳梗塞を起こす患者の場合はバイパス手術が行われる場合もあるが、頸動脈病変で最もよくやられる手術は頸動脈内膜剥離術である。CEAが難しい症例は頸動脈ステント留置術が行われる。具体的には高齢者、心肺疾患、CEA後狭窄、高位病変、対側閉塞、放射線照射後などが良い適応である。2008年4月より保険適応となる。中大脳動脈病変浅側頭動脈‐中大脳動脈吻合術というバイパス術が知られている。

1.8. 予後
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脳梗塞の予後は、リハビリテーションをどれだけ積極的に実施できたかによるところが大きい。病床で安静にする期間をできる限り短くし、早期から日常に近い生活を目指すことが重要である。超急性期リハと呼ばれる、発症当日からのリハビリが最も有効であることが示されている。麻痺の回復過程では一部の筋肉を動かそうとすると複数の筋肉が動いてしまうという共同運動という現象がみられることが知られている。

片麻痺の回復過程に関してはいくつかの報告がある。発症時にBrunnstrom stageがIV以上であれば6か月以内にほぼ完全に完全回復に達するとされている。また発症後2週間以内の時点でBrunnstrom stageがIV以上に回復すればほぼ8割でstage VIまで回復するとされている。発症時に軽度の麻痺であるほど、また発症早期に軽度の麻痺まで回復するものほど予後はよいとされている。麻痺の改善は2カ月ほどでプラトーに達するが、1年程度まではなだらかに回復することもある。麻痺の回復程度は年齢と重症度に依存し、完全麻痺や高齢ほど回復しにくいとされている。運動能力は6カ月〜1年がプラトーの目処となる。一方、川平和美の開発した促通反復療法では、麻痺を回復させたい部位をピンポイントで刺激するなどの療法で、1年以上経過した患者にも効果があるとしている。

高次脳機能障害については、"Evidence Based Review of Stroke Rehabilitation"によると、2/3の患者が何らかの障害を発症する。注意障害がもっとも回復しやすく、記憶障害は回復しにくい。また、認知症のリスクが最大で10倍になる。16〜20%の患者は改善する。身体能力に比べ、リハビリテーションの効果はやや劣る。大部分の回復は発症後3カ月以内に起こるが、少なくとも1年間は回復が続く可能性がある。記憶障害の有病率は、3カ月後で23〜55%、1年後で11〜31%であった。リハビリは、代償的ストラテジーが記憶障害に効果がある可能性がある。ジェスチャートレーニングは、失行に対して効果的である。薬はガランタミン、ドナプレジル、ニモジピン、メタンチンなどの薬効が報告されている。失語症は十分なリハビリにより回復の見込みがある。回復は発症後1〜3カ月以内が最も大きく、1年間は回復が続く。それ以降は回復はごく穏やかに、あるいはプラトーに達してみられなくなる。

急性期リハビリテーション通常発症から2週間から1か月以内のリハビリテーションをいう。健康な筋肉でも2 - 3週間の安静により20 - 25%の筋萎縮が生じるとされている。麻痺を認める筋肉は萎縮のスピードはさらに早く廃用症候群の予防が重要となる。受動的に行われる他動的関節可動域訓練や体位変換、良肢位保持は急性期の基本的なケアとして発症当初や症状が不安定な場合にも注意しながら施行は可能である。基本的な考え方としては梗塞巣の進展の可能性がなくなり神経症状が安定し12 - 24時間経過すれば運動訓練は可能な状態と考えられている。坐位開始のタイミングとしてはJCSが一桁、全身状態が安定、麻痺の症状増悪がない状態になれば、注意深い観察のもとで行える。目安としてはラクナ梗塞ならば診断日翌日から、アテローム血栓性脳梗塞で主幹動脈の狭窄や閉塞が確認された場合は進行型に移行する場合があるため発症から3 - 5日は神経症状の増悪のないことを確認して坐位、離床を開始する。十分なリスク管理のもとに、できるだけ早期のリハビリテーションを行う治療は推奨グレードAとなる。また、合併症には十分注意が必要である。回復期リハビリテーション通常発症から180日以内のリハビリテーションをいう。身体機能の回復がピークに達するとき。障害が残存しなければ行う必要はない。移動、セルフケア、嚥下、コミュニケーション、認知などの複数領域に障害が残存した例では、より専門的に集中した回復期リハビリテーションが求められる。維持期リハビリテーション生活支援が主になる。筋力、体力、歩行能力などを維持・向上させることが勧められる。そのため、訪問リハビリテーションや外来リハビリテーション、地域リハビリテーションを考慮する。間欠入院によるリハビリテーションは、十分な科学的根拠がない。復職を希望する場合、就労能力の適応があれば職業リハビリテーションを検討する。2006年の医療制度改革で、脳梗塞を始めとする脳血管疾患等リハビリテーション料は、治療開始から180日間で診療報酬対象から外された。これは維持期リハビリテーションは健康保険ではなく、介護保険によって行われるようにするためである。ただし、失語症、失認および失行症、高次脳機能障害などで、回復が期待できると判断された場合は例外とした。しかし、受け皿として想定されていた介護施設
は貧弱で、特に貧困層にとっては180日で事実上リハビリを打ち切らざるを得ない事態が多発した。患者や各種団体からの批判を受け、2008年4月からは制限をやや緩め、「医師が改善が期待できると判断する場合」は1日6点まで、それ以外でも「必要があって」リハビリを継続した場合は、1ヶ月13点まで診療報酬を認めることになった。

1.9. 慢性期の管理
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再発予防のための抗凝固・抗血小板薬を使用する上で問題になるのが、出血性梗塞である。これは、壊死した血管に血流が再度流れ込むことで血管壁が破れ、脳出血に至った状態である。これは特に、広範な脳梗塞で問題となる。そのため塞栓性などの広範な症例では梗塞の進行停止を見極めてから慎重に開始し、その後もCTで出血の有無をフォローアップすることが欠かせない。

梗塞原因の特定は、その後の再発予防計画を立てていく上で非常に重要である。まずは既往歴や生活習慣の聴取によってリスクファクターをまとめるほか、心エコーによって心房内血栓の有無、ホルター心電図によって不整脈の有無、頚動脈エコーによるプラークの有無を調べたりなどの評価が必要となる。高血圧や非弁膜症性の心房細動があれば、そのコントロールは特に重要である。

アテローム血栓性脳梗塞アテローム血栓性脳梗塞の再発予防としては抗血小板療法がよく知られている。原因が頭蓋内血管狭窄である場合はアスピリン、シロスタゾール、クロピドグレル、チクロピジンなどが知られている。アスピリンを軸にシロスタゾールやクロピドグレルを用いるのが標準的である。中大脳動脈病変においては特にクロピドグレルが再発予防効果が高いと考えられている。急性期はクロピドグレル75mgとアスピリン100mgを併用し、数か月以内に単剤に切り替えるという方法はよくおこなわれる。またアスピリン100mgにシロスタゾール200mgを併用すると狭窄の改善が認められることもある。ラクナ梗塞ラクナ梗塞の慢性期治療における抗血小板薬の使用法に関しては議論が多い。高血圧といったリスクファクターの除去が重要なのは言うまでもないが、ラクナ梗塞の再発予防に関して明確なエビデンスがあるのはシロスタゾールだけである。慣習としてアスピリンで治療されることも多い。微小脳出血が認められると抗血小板薬の投与は出血のリスクになるため避けられる傾向がある。微小脳出血の検出にはMRIのT2*がよく用いられる。心原性脳塞栓急性期にt-PAまたはヘパリンにて治療を行い、再発予防としてはワーファリンを用いるのが一般的である。後遺症の対応慢性期のめまいやしびれといった症状に対しては脳代謝改善薬などが用いられる。アマンタジンニセルゴリン、イフェンプロジル、イブシラストなどが知られている。脳梗塞の自覚症状の改善、特にめまいや痺れにはイフェンプロジル、自発性の低下にはニセルゴリン、意欲、自発性の低下にはアマンタジン、イブシラストはめまいで用いられることもある。精神科領域ではSSRIとしてパキシル、チアプリドとしてグラマリールが用いられる。グラマリールは認知機能の低下に効果的である。認知症の進行は血管性認知症の進行の場合が多いが、正常圧水頭症の合併の場合もある。アルツハイマー病の合併を疑いアリセプトを使用するのは一般的ではない。中枢性疼痛脳梗塞後の中枢性疼痛に対してはアミトリプチリン、ラモトリギン、メキシレチンなどが有効とされている。カルバマゼピンは効果があることもあるがEBM上は有効性はないとされている。

2. 病理
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脳梗塞の病理像は虚血性壊死の病巣修復過程に関わる一連の生体反応から成り立っている。病理学的には肉眼的に蒼白にみえる貧血性梗塞と出血を伴う出血性梗塞に分類される。

2.1. 貧血性梗塞と出血性梗塞
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貧血性梗塞急性期には肉眼的異常所見を指摘するのは困難である。組織学的には発症1〜3時間ではニューロピルに微細な空胞性変化が出現する。海綿状変化ともいわが浮腫液のため透明度が増したように見え、灰白質と白質の境界が不明瞭になる。組織学的には病巣の染色性が著しく低下する。3日目より梗塞巣内にマクロファージの浸潤が始まり、壊死組織を貪食して泡沫状マクロファージとなる。マクロファージは約3ヶ月間存在するとされているが、梗塞巣が大きい場合は数年間認められることもある。梗塞巣周囲の白質では軸索腫大が観察される。同部位はエオジン好性、嗜銀性を示しAFPが蓄積している。白質線維束の一部にもAFP陽性像が認められることもある。発症後1週間以降になると梗塞の辺縁部で反応性アストロサイトの増生と新生毛細血管が認められる。この時期の反応性アストロサイトは肥胖型アストロサイトである。エオジン好性で磨ガラス状の広い胞体と短い突起を有する。3〜4ヶ月になると壊死組織がマクロファージに貪食されて空洞化し、空洞内部は脳脊髄液で満たされる。空洞の周囲組織では反応性アストロサイトは細長い突起を有する線維性アストロサイトとなり線維性グリオーシスの状態となる。線維性アストロサイトは胞体内のグリア細線維を残して細胞自体は徐々に消退し、グリア瘢痕を形成する。梗塞巣が小さい場合はグリア瘢痕のみを残す。1cm3の脳梗塞が完全に空洞化するのに3ヶ月を要する。出血性梗塞梗塞に陥った灰白質に点状出血を伴うものである。貧血性梗塞の二次性変化である。組織学的には毛細血管や小静脈周囲の漏出性出血として認められる。肉眼的に貧血性梗塞であっても顕微鏡的には出血性梗塞であることもある。

2.2. 脳梗塞の背景病変
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粥状硬化症高血圧性血管症もやもや病動脈解離頭蓋内血管炎脳アミロイド血管症塞栓静脈血栓症

3. Microbleeding
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Microbleeding  はT2*WIにて基底核領域、脳幹部、大脳皮質下に認められるほぼ円形の均一な低信号域を示す。生理的石灰化や血管内血栓が画像上の鑑別となる。脳内微小出血  であるがrt-PAの除外項目に含まれておらず、急性期治療では治療方針には関与しない。脳アミロイドアンギオパチーでは多数認められる。CMBが5個以上認められる場合は出血のリスクがあるため慢性期に抗血栓療法を中止すること考慮する。しかし5個未満の場合はCMBがあること自体が脳梗塞リスクとなるため抗血栓薬の中止はしないことが多い。これらは2010年現在十分なエビデンスが集積していない。

4. 脳梗塞の合併症
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4.1. early seizure
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脳卒中発症後1〜2週間以内における痙攣発作のことである。脳の代謝の変化によっておこると考えられている。発作型は部分発作あるいは部分発作の全般化による直間代発作が多い。まれに痙攣なく神経脱落症状をしめすinhibitory seizureも認められる。出血性脳卒中に多く、特に皮質を含む病変では起こりやすい。early seizureは慢性期の再発は少なく継続的な抗てんかん薬の処方は必ずしも必要ではない。

5. 無症候性病変に関して
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高齢者の脳MRIには無症候性脳梗塞、無症候性大脳白質病変、拡大血管周囲腔があり、これらの判定にはかなりの混乱が認められている。日本脳ドックガイドライン2008での鑑別基準をまとめる。

脳梗塞の画像経過からも示されているように画像のみで区別するのは難しいが、無症候性の場合はT1WIとFLAIRで低信号をしめすとラクナ梗塞や血管周囲腔の拡大とするのが一般的である。血管周囲腔とラクナ梗塞の鑑別は線状の形、位置のほかに、周囲のFLAIRで高信号を伴う場合はラクナ梗塞、伴わない場合は血管周囲腔を疑うのが一般的である。これはラクナ梗塞にて組織欠損、空洞化した後の所見と考えられている。内部信号はCSFと同様となるのが特徴的である。無症候性ラクナ梗塞という概念自体、書物により存在を認めない場合もあるが、画像診断学では存在する立場をとっている。

血管周囲腔血管周囲腔は穿通動脈や髄質動静脈の周囲に認められる。外側線条体動脈が好発部位であるため大脳基底核下1/3は好発部位となる。かつてはくも膜下腔の連続と考えられていたが2009年現在は軟膜内の空隙の連続と考えられている。若年成人でほとんど認められず高齢者や高血圧患者で拡大する。正常の加齢性変化であり脳卒中や他の神経症状の危険因子にはならない。基底核に拡大血管周囲腔が多数認められる場合をetat cribleと呼ぶこともある。無症候性白質病変脳ドックガイドライン2008では脳室周囲病変と深部白質病変を分けて評価するのが一般的である。病理学的にはPVHもDWMHも髄鞘の淡明化と血管周囲腔の開大とされている。PVHでは細胞外腔の拡大、DWMHでは微小梗塞を伴うことが多い。両者とも細動脈硬化に伴う慢性虚血性変化と考えられている。高度なものは無症候性脳梗塞と同様脳卒中の強力な危険因子であり、認知障害やうつ病の関連も強い。降圧療法の積極的適応が推奨されている。一方軽度の場合は病的な意義はないと考えられている。軽度のDWMHはラクナ梗塞との鑑別が問題となる。

6. 脳梗塞悪化のメカニズム
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慶應義塾大学医学部のグループはペルオキシレドキシンによる症状悪化のメカニズムを発見した。ペルオキシレドキシンは炎症細胞を活性化させ、脳梗塞した部分の拡大、麻痺、しびれなどの神経症状の悪化に関わっていた。

7. 脚注
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7.1. 注釈
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7.2. 出典
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8. 参考文献
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篠原幸人他編集、脳卒中合同ガイドライン委員会『脳卒中治療ガイドライン2009』、協和企画、2009年。ISBN 9784877941192
脳梗塞レジデントマニュアル ISBN 9784498128729
ニュースタンダード脳神経外科学 ISBN 9784895902670
脳卒中治療 こんなときどうするQ＆A ISBN 9784498128408
新版よくわかる脳MRI ISBN 487962280X
脳血管障害ケーススタディ ISBN 9784880027135

9. 関連項目
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脳血管障害
神経学
脳神経外科学
神経診断学
抗血小板剤
抗凝固薬
LOX-index

10. 外部リンク
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[1] - 日本脳卒中学会
[2] - 協和企画
[3] - 日本脳ドック学会
[4] - 医学書院『週刊医学界新聞』 内山真一郎、豊田一則、長尾毅彦、平野照之
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[6] 関連学会
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