パーキンソン病

パーキンソン病。

1.1.1.1. その他の抗パーキンソン病薬
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COMT阻害薬中枢外に存在するドーパミン代謝経路の酵素であるカテコール-O-メチル基転移酵素を阻害する薬剤である。末梢でのレボドパ分解を抑制して中枢への移行性を高めるための薬剤であり、レボドパとの併用のみで用いられる。エンタカポンおよびトルカポンが開発されているが、トルカポンは致死的な肝障害の副作用が見られたため、現在米国以外では使用されていない。日本ではエンタカポンが2007年1月に承認されている。ウェアリングオフ現象の改善に有効であるが、ジスキネジア、精神症状の増悪が認められることがある。 ドパミン放出促進薬 アマンタジンは、もともとインフルエンザ治療薬として開発されたが、本剤を投与されたパーキンソン病患者の運動症状が改善されたことから、抗パーキンソン病薬としても認められるようになった。NMDA型グルタミン酸受容体に対する拮抗作用があり、これが抗パーキンソン作用の原因となっているという考えがある。アマンタジンはセレギリンと同様に覚醒させる方向に働くとされており、朝、昼に内服する場合が多い。初期パーキンソン病の運動障害の改善の他、運動障害を悪化させずにジスキネジアを改善させる作用がある。運動障害の改善のためには100 - 200mg/dayの投与で十分であるが抗ジスキネジア作用を期待するには300mg/day以上の投与が必要である。腎排泄性の薬物であり高齢者の投与の場合は減量が必要である。血液透析で除去されにくいのも特徴である。また高齢者、腎機能障害者に投与した場合、副作用である幻覚やミオクローヌスが出現しやすい。ミオクローヌスと振戦の区別が難しい場合もある。その他の副作用としては網状皮膚斑などが知られている。 抗コリン薬アセチルコリン受容体のうち、ムスカリン受容体をブロックしてアセチルコリンを減少させる薬剤である。最も古くから使用されている抗パーキンソン病薬であり、19世紀から天然アルカロイドが用いられていた。1949年に合成薬トリヘキシフェニジルが開発されて以来、様々な薬剤が使われている。主な抗コリン薬としては他にビペリデン、プロフェナミン、メチキセンなどがある。2002年のガイドラインではあくまで補助的な薬物として位置づけられている。前立腺肥大症、緑内障の患者では禁忌であり、幻覚、妄想、せん妄
、認知症の増悪も認められるため認知症が認められる患者や高齢者ではあまり用いられない。少量から開始し、中止する場合もゆっくりと減量をする。フェノチアジン系抗ヒスタミン薬であるプロメタジンは安静時振戦の緩和作用が知られている。中枢性抗コリン作用を持つためである。鎮静作用が強く、不眠改善の作用もある。 ノルアドレナリン作動薬ドロキシドパは日本で開発されたノルアドレナリンの非生理的な前駆物質である。すくみ足やアキネジア、起立性低血圧に効果があるとされる。 ゾニサミド 元来は日本で開発された抗てんかん薬である。てんかんを合併したパーキンソン病患者の治療過程で、偶然にパーキンソン病の運動症状に対する効果のあることが示唆された。その後の大規模二重盲検試験では進行期パーキンソン病の運動症状を改善し、特に進行期のウェアリングオフ現象のオフ時間を短縮する効果が明らかにされた。その作用機序は、線条体でのチロシン水酸化酵素産生を高めてドパミン合成量を増やすこと、ある程度のMAO-B阻害作用を持つことなどが考えられている。

1.1.1.2. 新しい抗パーキンソン病薬
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既に実用化されている、もしくは臨床試験の段階にあるもの。新薬ではないが、新しい概念・目的で作られた剤型のものも解説する。

1.1.1.2.1. 持続性ドパミン刺激
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CDSの訳語。レボドパの長期間投与の副作用であるウェアリングオフ・ジスキネジアなどの出現を遅らせたり抑止したりすること、あるいは出現した症状を軽減することが長年課題となってきた。この目的のために、ドーパミン受容体を持続的に刺激する方法が指向されている 。

レボドパ/カルビドパの持続的空腸内投与レボドパとカルビドパの合剤をゲル状にしたものを、造設した胃瘻を通じて空腸内に留置したチューブから持続的に投与する方法、薬液はポンプにいれて携帯する。進行期パーキンソン病において、既存の多剤内服療法に比べてオン時間の延長を認め、ジスキネジアの増悪もなくQOLの向上が見られる。また安全性も高く、そのためアポモルヒネ持続注射法や  外科的治療が無効だったり、適応が元々なかったりする場合には最後の砦となる治療法である。2016年に日本でも承認された。レボドパ徐放剤IPX066は経口のレボドパ/カルビドパ合剤で、導入が検討されている。エチレボドパレボドパのエチル化誘導体であるエチレボドパやメチル化誘導体のメレボドパ。水溶性でレボドパに比べて吸収が早くなること、それによってno on、delayed onの改善が予想され、レボドパに代わるという期待がかけられている。ロチゴチン非麦角系ドーパミンアゴニストの貼付剤 。経口の徐放剤に同じく1日1回貼付となる。早期・進行期でともに有意な運動症状の改善を認め、進行期でのオフ時間の短縮もプラミペキソールと同等である。ドパミンアゴニスト徐放剤プラミペキソール徐放剤、ロピニロール徐放剤が開発され製品化されている。いずれも1日1回の内服となり、ドーパミン受容体への持続的な刺激が期待できるだけでなく、患者にとっても利便性が向上する。

1.1.1.2.2. アデノシン受容体拮抗薬
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アデノシンA2a受容体に対する選択的拮抗薬であるイストラデフィリン は、低容量のレボドパとの併用で抗パーキンソン効果をあらわした。さらに維持量のレボドパ投与に比べてジスキネジアを軽減し、レボドパの半減期を延長した。アデノシンA2a受容体は線条体から淡蒼球に投射するニューロン上で多く発現しており、ドパミンD2受容体・代謝型グルタミン酸受容体などと機能的な2量体を形成することもある。この受容体への刺激はドパミンD2受容体の働きに拮抗している。そのためA2a受容体を遮断することは、ドパミン刺激を介さずに抗パーキンソン作用を示すことになる。2013年に日本でイストラデフィリンが発売された。一方で2013年にメルクはプレラデナントは臨床試験で効果なしとして中断された。

1.1.1.2.3. グルタミン酸受容体作動薬
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ドパミン放出効果を持つアマンタジンはグルタミン酸受容体のうちNMDA型の拮抗薬である。その他の受容体ではAMPA型の拮抗薬の抗パーキンソン効果が期待された。AMPA受容体拮抗薬であるペランパネルは臨床試験で安全性は認められたもののパーキンソン病の運動症状を改善する効果は認められなかった。このような状況で、エーザイはペランパネルの抗パーキンソン病薬としての開発を断念した。

1.1.1.3. 新薬開発
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英国キュー王立植物園の2017年年次報告書によれば、医療に利用できる植物は全世界に2万8000種以上存在し、それにはパーキンソン病治療に利用されるツル植物9種も含まれるが、規制当局による文書化が進んでおらず大半が未活用のままであると指摘している。

1.1.1. 外科療法
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パーキンソン病に対する外科的アプローチは20世紀前半から行われていた。1950年代に視床VL,Vim核、淡蒼球内節、視床下核破壊術が確立したが、その後にこれらの部位に電極を埋め込む脳深部刺激療法が開発され、現在はこの方法が一般的である。

外科療法の適応となるのは、レボドパによる治療効果があり、治療が十分に行われたが日常生活動作に障害をきたしている場合である。ただし認知障害があったり著しい精神症状がある場合、重篤な全身疾患がある場合には適応除外となる。年齢による適応の制限はない。施設によって適応の基準も異なるため、70歳以下であること、薬が効いているときに独歩可能なレベルであることなどが適応の基準になる場合もある。

 視床の手術視床Vim核の刺激術は振戦の改善に有効であり、本態性振戦で用いられることもある。VL核の刺激術は筋固縮やジストニアのような筋緊張の亢進は改善するものの無動に対しては効果が薄い。 淡蒼球内節の手術GPiの刺激術は全てのパーキンソン病の症状を改善させる。特にオン時のジスキネジアの改善に効果的である。しかし振戦の改善は視床Vim核の手術ほどの改善は見込めない。レボドパの減量効果も視床下核の手術ほどではない。ジストニアの治療のターゲットとしても注目されている。 腹側視床後部、不確帯尾側部の手術 振戦や筋固縮を強く抑制し、小字症、アキネジア、姿勢保持反射や歩行障害に有効である。ジスキネジアに対する抑制効果も報告されている。 視床下核の手術 効果がレボドパに類似しておりレボドパの減量が期待できる。しかし長期的には認知機能の低下や歩行障害、うつの発生などが認められる。 脚橋被蓋の手術 十分なデータが蓄積されていない。

1.1. リハビリテーション
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運動療法 患者は進行性に運動が困難になり、長期間の不使用により二次性の筋力低下や関節拘縮をきたすことがある。 音楽療法 運動療法と組み合わせて音楽を用いたリハビリテーションを行うだけでなく、音楽の持つリラクゼーション効果やヒーリング効果に期待する。歩行訓練を伴わない音リズムだけによる刺激によっても、パーキンソン病の歩行障害が改善したとする報告がある。

1.2. 非運動症状に対する治療薬
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自律神経症状や精神症状に対しては、それぞれの症状に対する治療薬を用いる。抗精神病薬は、フェノチアジン系やブチロフェノン系などの定型抗精神病薬にパーキンソニズムを誘発する副作用があるためほとんど用いられない。現在推奨されているのは、クロザピン、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンなどの非定型抗精神病薬である。

1.3. 早期パーキンソン病の治療
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まず最初になされることは、パーキンソン病がどのようなものか をきちんと説明されること。次には薬物治療開始のタイミングを観察すること、さらにリハビリテーションを開始することなどである。

診断がついた時点ですぐに始めるべきとする意見
ある程度日常生活に支障が出た時点で始めるべきという意見
できるだけ開始を遅らせるべきとする意見上記3つの内の第2の意見がコンセンサスとなっていた。レボドパの長期服用による運動合併症の発現をできるだけ遅らせるため、またレボドパ自体が神経毒であるという説があったためである。しかし、いくつかのランダム化比較試験でレボドパがプラセボ群に対して有意に運動症状の改善を認め、レボドパ投与によるパーキンソン病の進行ではなく、逆に早期からのレボドパ投与で運動機能がよく保たれる可能性が認められた。また治療開始を遅らせることは、それによって神経変性が予防されて病気の進行が遅くなるわけではない。

何から始めるか 運動症状に対する薬物療法は、ドパミン補充療法で開始する点は確立しており、以下のようになる。
非高齢者で認知症のない場合は、基本的にはドパミンアゴニストから開始し、改善が不十分なときにはレボドパ/カルビドパ合剤を追加する
同じ条件でも、現在の運動症状の改善を優先したい事情がある場合は、ただちにレボドパ/カルビドパ合剤から開始して、改善不十分な場合にドパミンアゴニストを追加する。
認知症がなく、運動症状が軽度の場合は、MAO-B阻害薬から開始する。
高齢者の場合、または認知症のある場合は、初めからレボドパ/カルビドパ合剤を使う。

1.4. 進行期パーキンソン病の治療
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1.4.1. レボドパ長期内服で生じる運動障害の対応
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パーキンソン病が進行すると、いずれはほぼレボドパ治療が必須となるが、レボドパの長期服用は 日内変動や運動合併症という問題を引き起こす。

ウェアリングオフ レボドパ製剤の半減期は60 - 90分であるが早期パーキンソン病ではその効果が切れることを体感することはほとんどない。しかし進行期パーキンソン病では次の内服時間の前に運動障害が悪化するウェアリングオフが認められることがある。この場合は症状日誌や、パーキンソン病患者自己評価スケールで症状の変動、オフ期の有無を評価する。そしてジスキネジアが増悪しないように内服調節を行う。具体的には、オフの時間帯に合わせてレボドパを追加する、COMT阻害薬を追加する、ドパミンアゴニストを追加、変更、増量しオフ時状態の改善を行う、MAO-B阻害薬を追加するといった方法がある。内服調節でコントロールが困難な場合は脳深部刺激療法も考慮する。不随意運動 振戦以外にパーキンソン病治療薬によって不随意運動が生じることがある。ジスキネジアが一般的であるが、ジストニア、バリズムが起こることも知られている。レボドパの血中濃度が最大の時に生じるピークドーズジスキネジア、急激な濃度変化でおこる二相性ジスキネジア、薬効が切れた時に生じるオフジストニアがよく知られている。内服調節で改善することもあるが治療は難渋する場合が多い。定位脳手術が施行されることもある。

1.5. 先端的な治療
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1.5.1. 遺伝子治療
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パーキンソン病に対する遺伝子治療では、3 種類の戦略に基づく臨床試験が実施されている。第一はドパミン合成に必要な酵素遺伝子を被殻に導入してドパミン産生を行なう方法、第二は神経栄養因子neurturin の遺伝子を被殻で持続的に発現させることにより黒質緻密部ドパミン神経細胞の変性を抑制する方法、第三は抑制性神経伝達物質GABAの合成に必要なグルタミン酸脱炭酸酵素の遺伝子を視床下核に導入して神経活動の調整を行なう方法である。

パーキンソン病や、全身の筋肉が衰える難病である筋萎縮性側索硬化症の患者に、正常な遺伝子を投与する遺伝子治療の臨床試験を、2019年にも自治医科大学などのチームがそれぞれ始める予定で、1回の治療で長期間、症状改善や病気の進行を抑えられる可能性があり、数年後の治療薬の実用化を目指している。。

1.5.2. 細胞移植治療
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2008年4月、人工多能性幹細胞から作り出した神経細胞を使い、パーキンソン病のラットを治療することに、マサチューセッツ工科大学のルドルフ・ヤニッシュ教授らのグループが成功した。研究グループはマウスの皮膚からiPS細胞を作り、神経伝達物質のドパミンを分泌する細胞に分化させた。パーキンソン病を人工的に発症させたラット9匹の脳に移植したところ、8匹の症状が改善、特有の異常動作がなくなった。移植した細胞がラットの脳内に定着し、ドパミンを正常に分泌したとしている。2017年8月30日、京都大学iPS細胞研究所が人間のiPS細胞から作ったドーパミン神経細胞をパーキンソン病のサル11頭に移植し経過を観察した結果を発表した。その結果、運動能力の低下や手足の震えなどの症状が軽減し、運動量が増えた。「人工多能性幹細胞#パーキンソン病の治療」も参照。

2014年2月、京都大学iPS細胞研究所の高橋淳らのグループがドーパミンを分泌する神経細胞を大量に作製する方法に成功。研究グループは同年6月に、パーキンソン病の臨床研究のための安全性の審査手続きを厚労省に申請した。同申請は2013年11月に成立した再生医療安全性確保法に基づいた初めての臨床研究になる見込みとなった。

2018年11月9日、京都大学の高橋淳らのグループは、iPS細胞から育てたドーパミンを分泌する神経細胞を作製し、2018年10月に患者の脳の左側に約240万個の細胞を、特殊な注射針で移植したと発表した。iPS細胞から作った神経細胞をパーキンソン病患者に移植した手術は世界初の成果となり、日本国内でのiPS細胞の移植は加齢黄斑変性に続いて2番目となる。また本研究は「臨床研究」ではなく、保険収載を念頭においた「臨床試験」であり、iPS細胞の移植の臨床試験は日本国内において初となる。研究チームは今後2年をかけて安全性と治療効果を評価するとしている。

1.5.3. 経頭蓋磁気刺激療法
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経頭蓋磁気刺激療法ならびに、反復経頭蓋磁気刺激療法がパーキンソン病に効果があることが示されている。

1.5.4. その他の知見
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タンパク質のSept4が、パーキンソン病の原因物質と考えられるα-シヌクレインの蓄積を抑える性質を持っていることが確認された。

パーキンソン病の患者の血液中にはアミノ酸のトリプトファン、カフェイン、タモギタケなどに含まれるエルゴチオネインの濃度が低く、病気との関係性が示唆されている。

1.6. 東洋医学的な治療
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漢方薬や鍼灸では、証を見分け個別に治療を変えることから、患者一人一人に対して治療方針が大きく変わるため、下記は症例、治療例となる。

1.6.1. 漢方薬
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パーキンソン病に対して、基礎体力をつけることを目的とし柴胡桂枝湯、五苓散、八味丸といった漢方薬を処方する。その後、小承気湯と芍薬甘草湯を処方した。個別事例では、手の震えがほとんど止まるという効果が出た。茨城県内における2007年の調査ではパーキンソン病患者で漢方薬治療を受けた経験があるのは11.7%である。

パーキンソン病に伴う幻覚などの精神症状は頻度の高い症状であるが、抑肝散が時に有効である。また、胃排出能低下はL-ドパの吸収を遅延させ運動症状を悪化させる。これに対しては六君子湯が推奨される。排便障害も代表的な非運動症状である。多系統萎縮症およびパーキンソン病に対して大建中湯を用いた報告では、大建中湯は大腸通過時間を短縮させることが示された。患者20例に対する六君子湯の3カ月連続投与での検討では、67%の症例で改善を認めている。 麻子仁丸でも患者の便秘に対する報告があり、便秘のある患者23例に対する1カ月後の評価では、有効率は78.8%であった。食欲について評価するため、六君子湯を投与する前後の食欲スコアの変化、副次評価項目は胃排出時間、血漿中アシルグレリン濃度、抑うつ、消化器症状QOLの変化についてオープンクロスオーバー比較試験を行い、4週間投与後においてSDSとGSRSにおける腹痛スコアで改善が認められている。

1.6.2. 鍼灸治療
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明治国際医療大学の調査では、パーキンソン病そのものの完治は見られなかったもののパーキンソン症状や運動機能の改善が見られた茨城県内における2007年の調査ではパーキンソン病患者で鍼灸治療を受けた経験があるのは10%以下である。

1. 予後
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パーキンソン病は、それ自体で生命を落とす疾患ではない。パーキンソン病患者の死因としては、臥床生活となった後の身体機能低下による感染症、転落による外傷などが原因となることが多い。運動症状を改善させる治療法が進んだために、生命予後は改善しているとみられるが、総合的な検討はまだなされていない。

1.1. 遺伝子異常
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近年、少なからぬ数の特定遺伝子の突然変異がパーキンソン病の原因となることが発見されている。この中には相当数の患者が存在する地域もある。遺伝子の変異で、パーキンソン病患者のごくわずかについては説明がつく。患者の中には、血縁者の中にやはりパーキンソン病患者がいることがある。

家族性パーキンソン病の原因として同定されている遺伝子には以下のものがある。

遺伝子異常と家族性パーキンソン病

1.2. 孤発性パーキンソン病の原因仮説
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孤発性パーキンソン病は、多くの遺伝子と環境因子が原因となる多因子疾患だと考えられている。上記の家族性パーキンソン病の研究などから様々な原因やその機序の仮説が立てられ、ほぼ一致をみているものも多い。以下に説明する仮説も競合・排他的なものではなく、これらの要因が積み重なることで発病に至ると考えられる。

ミトコンドリア機能障害仮説 MPTPやロテノン、アンノナシンといったミトコンドリアに機能障害を起こす薬物により、ヒトや実験動物においてパーキンソン病様の病態が起こること、孤発性のパーキンソン病においてミトコンドリアの呼吸鎖の機能障害が観察されることから、パーキンソン病原因の一つの仮説としてミトコンドリアの機能障害が想定されている。 ミトコンドリアは外膜と内膜の二重の膜からなり、好気的呼吸が行われる場所である。特に内膜上には酸化的リン酸化を行い、最終的にATP産生にかかわるタンパク複合体およびATP合成酵素が存在する。タンパク複合体は4種類あって、順にIからIVと呼ばれる。このタンパク複合体が電子伝達を行いながらH+を内膜の内側から外側に輸送することでプロトン勾配を形成、その結果生じる膜電位によって、ATPが産生される。このプロトン勾配＝膜電位は、さらに細胞質内のCa2+濃度維持、TCAサイクルなどの代謝反応、ミトコンドリアと細胞質相互間の物質輸送などのもととなる。詳細は「ミトコンドリア」の項を参照。 MPTPは1970年代にデザイナードラッグとして合成されたMPPPという物質に混入していた。MPTPは脳内に存在するモノアミン酸化酵素に代謝されてMPP+となり、これが毒性を持つ。ロテノンは農薬として長く使用されている。またカリブ海諸島で常食されるトゲバンレイシ中にアンノナシンが含まれている。これらの物質はいずれもミトコンドリア複合体Iの阻害薬である。また一酸化炭素中毒でもパーキンソニズムを呈し、淡蒼球の壊死が見られた、COは複合体IVの阻害薬である。 遺伝子異常の項でも説明したように、ミトコンドリアが傷害されて内膜の膜電位が低下すると、ピンク1タンパクがミトコンドリアに蓄積し、このピンク1がパーキンタンパクをミトコンドリア外膜上に移動させる。パーキンは膜タンパクをユビキチン化し、オートファジー機構を介して傷害ミトコンドリアを選択的に除去する。パーキンソン病ではこのシステムが破綻していると考えられる。 酸化ストレス仮説 好気的呼吸における電子伝達系の過程では、必然的に活性酸素種や活性窒素種が生成する。ROSにはスーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、一重項酸素
などがあるが、これらは生成されるとすぐに生体内の抗酸化酵素・抗酸化物によって取り除かれる。抗酸化酵素にはスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどが、抗酸化物にはビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、尿酸、ユビキノンなどがある。もし何らかの理由で抗酸化作用が不十分になると、活性酸素種は脂質過酸化を起こし、さらにタンパク・DNAを酸化させて細胞を傷害する。これが酸化ストレスである。 ドパミンがモノアミン酸化酵素で代謝される際に過酸化水素が生じる。過酸化水素は2価の鉄イオンと反応して非常に反応性の高いヒドロキシラジカルを生じる。ドパミンの酸化物ドパミン合成の律速段階であるチロシン水酸化酵素の活性には補因子として鉄が必要であり、ドパミン作動性細胞内には鉄が豊富に含まれている。抗酸化作用が不十分になると、これらの活性酸素種はドパミン作動性細胞の変性につながる可能性がある。さらにドパミンの酸化による中間代謝産物そのものが、酸化ストレスの原因となる。 酸化ストレスはユビキチン化を阻害し、酸化されたタンパクによってプロテアソームも損傷を受ける。そしてプロテアソームの障害は活性酸素種を生じてさらなる酸化ストレスを生み出すという悪循環となる。 抗酸化作用を持つDJ-1タンパクをコードする//DJ-1//遺伝子の変異が家族性パーキン病の原因 となることから、酸化ストレスがパーキンソン病の原因となる。 感受性遺伝子 一般にある疾患にかかるリスクを高める遺伝因子を疾患感受性遺伝子と呼ぶ。パーキンソン病患者と非患者  のゲノムワイド関連解析によって、α-シヌクレインおよび //LRRK2//が白人と日本人に共通な感受性遺伝子、//Tau//はヨーロッパだけで感受性が見られた。さらに日本では新たな遺伝子 //PARK16//、//BST1// が感受性を持つことが分かった。 また稀な遺伝疾患であるゴーシェ病のユダヤ人家系に、有意にパーキンソン病患者が多いことから、さまざまな国でゴーシェ病の原因遺伝子 //GBA//変異を調べたところ、孤発性パーキンソン病患者で有意に //GBA//保因者が多いことが分かった。ただしその機序は不明である。

2. 罹患した著名人
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3. 脚注
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3.1. 出典
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4. 参考文献
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[1] 日本神経学会
水野美邦「Parkinson病」杉本・小俣編『内科学』第7版pp.1864-1868、ISBN 4254321864
村上史織・野口拓也・一條秀憲「神経変性疾患とASK1のシグナル伝達」高橋良輔編『神経変性疾患のサイエンス』pp.80-90、ISBN 9784525130916
山本光利編著『パーキンソン病 病因病態と治療、うつ・衝動制御障害』ISBN 9784498128422
『パーキンソン病Q＆A』日本醫事新報社 ISBN 9784784964031
岩田誠『神経症候学を学ぶ人のために』医学書院、1994年 ISBN 4260117866
[2]※ 作成：厚生労働科学研究費補助金難治疾患克服研究事業、神経変性疾患に関する調査研究班。

5. 関連項目
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6. 外部リンク
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[3] - 特定疾患情報 パーキンソン病
[4]
[5] 池田正行教授による総説
[6] 研究、治療に関する最新情報
[7] ※　薬剤が原因でパーキンソン病とよく似た症状を起こしたものを薬剤性パーキンソニズムという．
[8] 読売新聞 2021年4月17日
[9] 読売新聞 2023年4月1日