Inverse correlation of carotid intima-media thickness with raloxifene serum levels in osteoporosis

Raloxifene is a selective oestrogen receptor modulator with effects on bone and breast cancer and cardiovascular disease risk. The aim of this study was to examine the influence of raloxifene treatment on surrogate markers of atherosclerosis and the correlation of these markers with raloxifene serum concentrations. A prospective clinical trial on 53 postmenopausal osteoporotic women treated with raloxifene was performed. Surrogate markers of atherosclerosis (flow-mediated vasodilatation, glyceryltrinitrate-induced vasodilatation of the brachial artery, carotid intima-media thickness (c-IMT), inter-cell adhesion molecule-1, vascular-cell adhesion molecule-1 and E-selectin) were measured before and after 6 months of treatment. Serum concentrations of raloxifene and raloxifene metabolites were assessed after 12 months of treatment. The tested markers were correlated with measured serum concentrations of raloxifene species. Among the tested surrogate markers of atherosclerosis c-IMT, E-selectin and ICAM changed significantly during treatment. A negative correlation of the non-metabolized raloxifene serum levels with the percentage change of c-IMT during treatment (r = − 0.315, p = 0.048) was found. Likewise, the sum of the levels of three raloxifene metabolites, raloxifene-6-b-glucuronide (M1), raloxifene-4'-b-glucuronide (M2) and raloxifene-6,4'-diglucuronide (M3) in serum showed a negative correlation with the percentage change of c-IMT during treatment (r = − 0.375, p = 0.017). For the other tested parameters, no correlation with raloxifene serum levels was found. To the best of our knowledge, this is the first study correlating raloxifene species serum concentrations with changes in the surrogate markers of atherosclerosis. A greater decrease of c-IMT in patients with higher raloxifene concentrations could contribute to a lower risk of cardiovascular events in these patients. Raloxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptor –Modulator, welcher das Risiko von Knochen- und Brustkrebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeinflusst. Das Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von Raloxifen-Behandlung auf Surrogatmarker der Atherosklerose und der Korrelation dieser Marker mit Raloxifen-Serumkonzentrationen zu untersuchen. Es wurde eine prospektive klinische Studie an 53 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose unter Raloxifen durchgeführt. Surrogatmarker der Atherosklerose (Fluss-induzierte Vasodilatation (FMD), Glyceryltrinitrat (GTN)-induzierte Vasodilatation der Arteria brachialis, Intima -Media-Dicke der Arteria carotis (c-IMT), inter-CAM-1 (ICAM-1), Gefäß -CAM-1 (VCAM-1) und E-Selektin) wurden vor und nach 6 Monaten der Behandlung gemessen. Serumkonzentrationen von Raloxifen und Raloxifen-Metaboliten wurden nach 12 Monaten Behandlung untersucht. Die getesteten Marker wurden mit den gemessenen Serumkonzentrationen von Raloxifen-Spezies korreliert. Unter den getesteten Surrogatmarkern der Atherosklerose haben sich c-IMT, E-Selektin und ICAM während der Behandlung signifikant verändert. Eine negative Korrelation der Serumkonzentration von nicht metabolisertem Raloxifen mit der prozentualen Veränderung des c-IMT während der Behandlung (r = − 0,315, p = 0,048) wurde festgestellt. Ebenso zeigte die Summe der Konzentrationen der drei Raloxifen-Metaboliten, Raloxifen -6-b-glucuronid (M1), Raloxifen -4'-b-glucuronid (M2) und Raloxifen -6,4'-diglucuronid (M3) im Serum eine negative Korrelation mit der prozentualen Veränderung des c- IMT während der Behandlung (r = − 0,375, p = 0,017). Bei den anderen untersuchten Parametern wurde keine Korrelation mit Raloxifen-Serumkonzentrationen gefunden. Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, welche eine Korrelation der Serumkonzentration von Raloxifen-Arten und ausgewählten Metaboliten mit Änderungen von Surrogatmarkern der Atherosklerose gefunden hat. Eine stärkere Abnahme von c-IMT bei Patienten mit höheren Konzentrationen von Raloxifen könnte zu einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei diesen Patienten beitragen.