Orexin receptors as therapeutic targets for addiction and anxiety disorders

INTRODUCCION La orexina A y la orexina B (tambien conocidas como hipocretina 1 e hipocretina 2) son dos neuropeptidos expresados exclusivamente por una pequena poblacion de neuronas localizadas en el area hipotalamica lateral (Sakurai et al, 1998; De Lecea et al, 1998) Estos neuromoduladores se relacionaron inicialmente con la regulacion de la alimentacion y la promocion de la vigilia (Sakurai, 2014) Sin embargo, actualmente se sabe que tambien participan en otros procesos comportamentales y fisiologicos, especialmente bajo circunstancias altamente motivacionales o emocionales, tales como la presencia de recompensas o la exposicion a ciertas amenazas (Mahler et al, 2014) Crecientes hallazgos indican que las orexinas podrian estar involucradas en un procesamiento inadecuado de estas situaciones, destacando su posible contribucion en ciertos trastornos neuropsiquiatricos como la adiccion a drogas y los trastornos de ansiedad (Chen et al, 2015) OBJETIVOS Mediante el uso de estudios comportamentales y bioquimicos, la presente tesis analiza el papel de las orexinas en dos aspectos fundamentales para los mencionados trastornos: en primer lugar, en los efectos farmacologicos y reforzantes de los cannabinoides, los cuales constituyen los principales factores en fases iniciales en el desarrollo de la adiccion a cannabis (Panililo et al, 2015) y en segundo lugar, en el procesamiento de recuerdos aversivos, un componente fundamental en los trastornos de ansiedad que cursan con una retencion anormal del miedo, como el estres post traumatico y las fobias (Farb and Ratner, 2014) RESULTADOS En el modelo de auto administracion intravenosa operante del cannabinoide sintetico WIN55,212 2 en raton, se observo que los efectos reforzantes inducidos por el cannabinoide estan regulados a traves del receptor 1 de orexina. Estudios de inmunofluorescencia indicaron que la busqueda de dicha droga requiere el reclutamiento de las neuronas de orexina, las cuales controlan sus efectos reforzantes probablemente a traves de un mecanismo dopamina dependiente, como se demostro mediante microdialisis in vivo. En cambio, las orexinas contribuyen a los efectos hipotermicos, antinociceptivos y ansioliticos del D9 tetrahidrocannabinol a traves del receptor 2 de orexina, segun revelaron los tests de la placa caliente y el laberinto elevado en cruz. Por otro lado, mediante el uso del paradigma de condicionamiento al miedo, tanto contextual como auditivo, se confirmo el papel de ambos receptores de orexina en la consolidacion del recuerdo del miedo que habia sido recientemente desvelado (Soya et al, 2013; Sears et al, 2013) Tambien se establecio que las orexinas, a traves del receptor 1 de orexina, impiden una extincion adecuada de los recuerdos aversivos. Mediante estudios de inmunofluorescencia y el empleo de retrotrazadores se observo que el efecto facilitador del bloqueo del receptor 1 de orexina es debido posiblemente a la modulacion de la activacion de una subpoblacion de neuronas de la amigdala que recluta a la corteza prefrontal infralimbica (Senn et al, 2014) ambas areas implicadas en la extincion del miedo condicionado. Finalmente, se observo que la via de la proteina kinasa C y la biosintesis del endocannabinoide 2 araquinodilglicerol contribuyen a la resistencia a la extincion inducida por orexinas.  Los hallazgos de la presente tesis revelan el potencial terapeutico del bloqueo del receptor 1 de orexina como nueva diana para prevenir la adiccion a cannabis, asi como para aliviar la retencion anormal del miedo presente en trastornos de ansiedad tales como el trastorno de estres postraumatico y las fobias. Chen Q, de Lecea L, Hu Z, Gao D (2015) The hypocretin/orexin system: an increasingly important role in neuropsychiatry.  De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al (1998) The hypocretins: hypothalamus specific peptides with neuroexcitatory activity.  (2014) Targeting the modulation of neural circuitry for the treatment of anxiety disorders. Pharmacol Rev 66: 1002 32. Mahler SV, Moorman DE, Smith RJ, James MH, ASton Jones G (2014) Motivational activation: a unifying hypothesis of orexin/hypocretin function.  (2015) Cannabinoid abuse and addiction: Clinical and preclinical findings.  Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein coupled receptors that regulate feeding behavior.  (2014) The role of orexin in motivated behaviours.  Sears RM, Fink AE, Wigestrand MB, Farb CR, de Lecea L, Ledoux JE (2013) Orexin/hypocretin system modulates amygdala dependent threat learning through the locus coeruleus.  Long range connectivity defines behavioral specificity of amygdala neurons. Neuron 81: 428 37. Soya S, Shoji H, Hasegawa E, Hondo M, Miyakawa T, Yanagisawa M, et al (2013) Orexin receptor 1 in the locus coeruleus plays an important role in cue dependent fear memory consolidation.  14549 57.