Tras el establecimiento de la Casa de Contratación en Sevilla en 1503, Sanlúcar se convirtió en el antepuerto de Sevilla, evitando a los grandes barcos la penosa navegación por el Guadalquivir para llegar a Sevilla, esto le permitió seguir comerciando con Berbería, cuando el resto de los puertos de la Baja Andalucía habían perdido el derecho a comerciar con Berbería y Nuevo Mundo.