En la década de 1940 la Universidad procedió a la refundación del Colegio Mayor en el edificio de la Hospedería de Antiguos Colegiales aneja al Palacio de Santa Cruz, para ofrecer un alojamiento con clara vocación cultural a estudiantes de fuera de Valladolid y a visitantes ilustres; en 1981 se inauguró su rama femenina en el edificio donde antes se ubicaba la Escuela Universitaria de Enfermería.