Durante su pontificado, iniciado bajo el gobierno del emperador Septimio Severo, se reanudaron las persecuciones contra los cristianos, persecuciones que se suavizaron a su muerte y durante el mandato de su sucesor, Caracalla, pero que se reactivaron al ascender, en 217, al trono del imperio Macrino, lo que hace afirmar a ciertas fuentes que Ceferino murió en ese mismo año tras sufrir martirio, aunque, al no existir pruebas documentales de tal afirmación, lo más probable es que falleciera de muerte natural.