El juego comienza revelando al personaje principal Aya Brea, la protagonista del juego original de "Parasite Eve", que ahora tres años después del incidente de Nueva York, es una agente del FBI que forma parte de una división especial llamada MIST (Equipo de Investigación y Supresión Mitocondrial por sus siglas en inglés) el cual es enviado a una misión urgente en el centro de Los Ángeles, donde ha habido informes de NMC's.