La mayor controversia se dio cuando en 2004 anunció que buscaría ser candidata del PRD a Gobernadora de Tlaxcala, lo que significaba ser sucesora de su esposo, el PRD, que se había opuesto radicalmente a cualquier posibilidad de que la esposa del presidente Vicente Fox, Martha Sahagún fuera candidata a sucederlo, trató de impedir su candidatura, sin embargo ella ganó la elección interna y fue posteriormente ratificaba por el Tribunal Electoral del Poder Judicial de la Federación (en realidad nada le impedía legalmente ser candidata, pues la Ley Mexicana no excluye a familiares del gobernante en turno, sin embargo, sus opositores la cuestionaban por "ética política") por lo que fue candidata, sin embargo tuvo en contra a la propia dirección nacional de su partido, en las Elecciones de 2004 quedó relegada al tercer lugar de la preferencias electorales, por detrás del ganador por muy estrecho margen, el expriísta Héctor Ortiz Ortiz (del PAN-PT-PJS-PCDT) y del candidato del PRI-PVEM Mariano González Zarur.