Con el fin de preservar los dos ducados españoles más poderosos, el de Alba de Tormes y el de Medina Sidonia, atados a la familia Álvarez de Toledo, el abuelo de Cayetana la casó en 1775, a los doce años de edad, con su primo, José Álvarez de Toledo y Gonzaga, XI marqués de Villafranca del Bierzo y futuro XV duque de Medina Sidonia –título aún más antiguo que el de Alba, representante de la línea segundogénita masculina del II duque de Alba de Tormes, Fadrique Álvarez de Toledo y Enríquez– y arquetipo del aristócrata ilustrado.El matrimonio se convirtió en el más poderoso, acaudalado y titulado del Reino de España, en constante competencia con los duques de Osuna.