La política de los Habsburgo era procurar matrimonios políticamente ventajosos para el futuro de la dinastía, por ello la comprometen con su tío, el rey Manuel I de Portugal, apodado "el Afortunado", que era viudo de sus dos tías, Isabel y María, hermanas de su madre, al no llegar a un acuerdo para que se desposase con su heredero el príncipe Juan, quién finalmente se casaría con su hermana Catalina.