A partir de 1626 se construyeron las dos primeras reducciones jesuíticas en Foz do Iguaçu y Ciudad del Este, de allí los aborígenes fueron perseguidos por los portugueses -quienes buscaban prisioneros guaraníes para venderlos en los mercados de esclavos en San Pablo- hasta el sur de Misiones asentándose en lo que hoy conforma a Santa María la Mayor.