Tras algunas colaboraciones con directores consagrados como Visconti (en Obsesión "Ossessione", película en la que incluso firmó el guion) y Rossellini (en "Desiderio"), dirige su primer largometraje en 1948, Caza trágica, que por los temas que trata (la lucha entre los campesinos de una cooperativa y un grupo de terratenientes), el ritmo de drama popular, sin olvidar por ello las exigencias narrativas "americanas" (escenas movimentate e drammatiche, erotismo, etc.), inaugura la época del neorrealismo, a la que De Santis contribuye por medio de un riguroso análisis de las fuerzas sociales, una visión directa de la realidad humana y social (a menudo contrata a los actores entre la gente del lugar), pero fundamentalmente superando los modos didácticos de la cinematografía soviética y la ideología de la literatura nacional-popular con un uso original de la cámara, que reproducía cadencias y ritmos narrativos propios del cine americano.