En 1527, Francisco de Orozco y un grupo de 59 mixtecos refundaron nuevamente Nochixtlán, dándole entonces su nuevo nombre de Asunción Nochixtlán, por lo que en 1563 por orden del virrey se congregó en Nochixtlán a los indígenas de los alrededores; muy pronto se desarrolló ampliamente el comercio de la principal actividad comercial que caracterizó a la población y le dio fama, que fue el cultivo de la grana o cochinilla, parásito del nopal del cual se extrae un colorante natural colo rojo, cultivado desde la época prehispánica y que con la llegada de los españoles tuvo una gran demanda; esto generó una muy importante riqueza económica en Asunción Nochixtlán que se convirtió en un importante centro comercial durante la colonia, además por el hecho de ser paso obligado en el camino de Puebla hacia la ciudad de Oaxaca.