En 1954, Botero se casó con Gloria Zea (fundadora del Museo de Arte Moderno de Bogotá y directora del Instituto Colombiano de Cultura (Colcultura)) y tuvieron tres hijos: Fernando (quien nació en 1956 mientras vivían en Ciudad de México y fue Ministro de Defensa durante el gobierno de Ernesto Samper, el cual fue acusado de enriquecimiento en el proceso 8000), Lina (1958) y Juan Carlos Botero Zea (1960).