En la Revolución de 1859 (rebelión en contra el gobierno de Montt debido al abuso que hacia Santiago respecto a las regiones) La Serena nuevamente fue escenario de batallas, la ciudad se adhirió a las fuerzas copiapinas lideradas por Pedro León Gallo Goyenechea y Pedro Pablo Muñoz, resultando los nortinos victoriosos en la batalla de Los Loros cerca de Las Compañías, hasta que meses después el ejército de Santiago, derrota a Pedro León Gallo en la batalla del Cerro Grande al oriente de la ciudad.