Santa Cruz se encuentra localizado en las coordenadas y a una altitud de 1 360 metros sobre el nivel del mar y a unos 10 kilómetros al sur de la Frontera entre Estados Unidos y México, se encuentra situada en la rivera del río Santa Cruz, río que tiene su origen en Estados Unidos y que cruza territorio mexicano por un corto sector para luego regresar a territorio estadounidense; sus medios de comunicación son una camino de terracería que la une hacia el sur con la Carretera Federal 2, de la que la separa una distancia de 30 kilómetros, además se encuentra comunicado mediante una línea de ferrocarril que la une hacia el este con Cananea, Naco y Agua Prieta, y hacia el oeste con Nogales.