Cinco años más tarde, en la noche del 11 al 12 de enero de 1549, y cuando recién comenzaba a cimentar su historia, una sublevación de los indígenas provoca la muerte a casi todos los españoles (escapando, al parecer sólo un sobreviviente llamado Pedro de Cisternas), destruyendo e incendiando el poblado (ver Destrucción de La Serena).