En el caso de los linfocitos T reguladores naturales, la expresión de FOXP3 depende de la unión de CD28 con sus ligandos CD80/CD86, proceso requerido para que estas células no sean eliminadas por selección negativa; sin embargo, otros tipos de linfocitos T reguladores (inducibles) no expresan FOXP3 hasta que son estimulados en la periferia del timo, tanto por presentación antigénica como por factores como TGF-beta, IL-10, IFN-alfa y estrógenos.