En 1598 se casó con Juana de Guardo, hija de un adinerado abastecedor de carne de la Corte, lo que motivó las burlas de diversos ingenios (Luis de Góngora, por ejemplo), ya que al parecer era una mujer vulgar y todos pensaban que Lope se había casado por dinero, ya que no era amor precisamente lo que le faltaba (iba y venía a Toledo, donde tenía a sus antiguas amantes (la actriz manchega Micaela de Luján) e hijos (llegó a tener cinco de Micaela) y a numerosos amigos, por ejemplo el poeta Baltasar Elisio de Medinilla, a quien dedicó su comedia "Santiago el Verde", de en torno a 1615 (Lope lloró en verso su asesinato accidental en 1620).