Debido al fuerte efecto serotogénico del tramadol, es extremadamente importante no combinarlo con cualquier otro medicamento o droga que actúe sobre la serotonina, como cualquier antidepresivo que inhiba la recaptación de serotonina como la fluoxetina, citalopram, sertralina y paroxetina, antidepresivos tricíclicos, medicamentos o drogas del tipo de las anfetaminas, inhibidores de la monoaminooxidasa como la selegilina y algunas drogas empatógenas como el MDMA ya que aumentan significativamente la probabilidad de sufrir el síndrome serotoninérgico.