En su novela autobiográfica "Vida en el Misisipi" ("Life on the Mississippi") comienza con una breve historia del descubrimiento del río por Hernando de Soto en 1541 y continúa con anécdotas sobre la formación de Twain como piloto de barco de vapor trabajando como grumete de un piloto con experiencia y describe con detalle la ciencia de navegar sobre sus siempre cambiantes aguas, y la trama de dos de sus obras más populares, "Las aventuras de Tom Sawyer" (1876) y "Las aventuras de Huckleberry Finn" (1884), también tienen al Misisipi como protagonista.