Alejandro se dirigió desde Gordion hacia la región de Cilicia, y emprendió su marcha hacia el sur, donde es avisado que desde Siria los persas, al mando del rey Darío, destruyeron un campamento macedonio, aniquilando sus guarniciones (que eran casi todos soldados heridos en batalla), por lo que tuvo que retomar el camino norte, donde los persas le hicieron frente del otro lado del río Issos, con un ejército superior a los 500 000 hombres, cuando los aliados griegos no superaban los 50 000 hombres.