El 20 de septiembre la expedición dejó Sanlúcar de Barrameda, prosiguiendo el viaje iniciado en Sevilla para encontrar el paso marítimo hacia los territorios de las Indias Orientales y buscar el camino que, recorriendo siempre mares castellanos (según el Tratado de Tordesillas), llegase a las islas de las Especias, lo que era la llamada ruta hacia el oeste, que ya había buscado Cristóbal Colón.