El Retablo Mayor debió ser una gran creación artística del franco-flamenco Guiot de Beaugrant, maestro activo en Bilbao a mediados del siglo XVI, quien lo realizó entre 1533 y 1543; desmontado en 1805, de este retablo se conservan cuatro tallas de los Padres de la iglesia latina, hoy colocadas en la Sacristía, y otros tres bultos hoy sitos en las capillas del Pilar, el Cristo del Amor y Santa Lucía.