Sin embargo, quizá uno de los rasgos de su gestión más recordados y controvertidos sería su confrontación, durante el "Septenio", con la Iglesia católica, con la cual sostuvo diferencias, que lo llevaron a tomar medidas represivas contra sus representantes en Venezuela y derivó en un serie de acciones que buscaron la definitiva separación de la Iglesia y el Estado, tales como la creación del Registro Civil, la confiscación de propiedades eclesiásticas y en última instancia un intento de separar la Iglesia venezolana de la Santa Sede, e instituirse como independiente con él como "Supremo Líder" de la misma.