El Municipio de Guadalupe se encuentra situado en la región centro o de los valles al sureste de la capital del estado, los puntos limítrofes son: al norte con el Municipio de Pánuco y Villa de Cos, al sur con los municipios de Ojocaliente y Genaro Codina, al oriente el Estado de San Luis Potosí y el Municipio de General Pánfilo Natera, al occidente con el Municipio de Zacatecas, y Vetagrande.