La mayor parte del museo está destinada a exposiciones acerca de Domingo Faustino Sarmiento, un literato y político sanjuanino que presidió el país entre 1868 y 1874, en especial a su obra literaria; otras secciones tratan de Nicolás Avellaneda, su sucesor en la presidencia, y sobre la revuelta producida por la federalización de Buenos Aires en 1880, cuando el gobierno nacional debió abandonar la ciudad e instalarse en el edificio que el museo ocupa actualmente, a la sazón municipalidad de Belgrano.