La primera referencia a los españoles y al estrecho de San Bernardino es durante la expedición de 1543-45 de Ruy López de Villalobos, que fue enviado por Antonio de Mendoza, primer virrey de Nueva España, a las órdenes del emperador Carlos V, para establecer una colonia española, cerca de las islas de las especias (islas Molucas) ya ocupadas por los portugueses.