A partir de 1528, tras la destitución del canciller Mercurino Gattinara, Francisco de los Cobos se convierte en el hombre de confianza del emperador, que alcanza el cenit de su carrera política con su nombramiento como consejero y secretario del Consejo de Estado en 1529, siendo su consejo imprescindible tanto en la política nacional, como en el plano internacional, lo cual queda patente a partir de 1530.