En el verano de 1501 estallaba la Guerra de Nápoles: las fuerzas francesas comandadas por Bérault Stuart d'Aubigny atacaban el reino por el norte, y las españolas que dirigía Gonzalo Fernández de Córdoba entraban por el sur, mientras que con la excusa de su alianza con los turcos, el papa dictaba la deposición de Federico I, que con la única ayuda de los Colonna, poco pudo hacer militarmente; en octubre el rey napolitano y la mayor parte de los Colonna quedaban como rehenes de Francia, y el papa dictaba una bula en la que excomulgaba a la familia (excepto al cardenal Giovanni) y les privaba de sus bienes, que pasaban a sus nepotes Giovanni y Rodrigo.