Sirvió luego en la Corte del emperador Carlos I de España y a Fadrique Álvarez de Toledo, II.° duque de Alba, quien le encomendó ser ayo y preceptor de su nieto y sucesor en el título, Fernando Álvarez de Toledo y Pimentel; por entonces compone numerosa lírica cancioneril, de la que se hace eco el malicioso bufón Francesillo de Zúñiga, y conoce en la Corte a otro gran poeta amigo suyo, Diego Hurtado de Mendoza; este le dirigió una epístola en verso que Boscán contestó con otra, muy alabada por la crítica, que describe su vida equilibrada con un regusto horaciano.