Ranuccio II Farnesio se casó el 29 de abril de 1660 con Margarita Yolanda de Saboya (15 de noviembre de 1635 - 29 de abril de 1663), hija del duque Víctor Amadeo I, la cual le dejó viudo después de apenas 3 años de matrimonio, muriendo dos días después del nacimiento de su segundo hijo; el niño murió ese mismo día.