A partir de ese momento estableció su residencia en Roma, manteniéndose neutral y alejado de las disputas entre los Orsini y los Colonna y distinguiéndose en la curia por sus conocimientos jurídicos y su austeridad de vida, aunque también dio comienzo entonces a una práctica que definiría su pontificado: el nepotismo, ofreciendo a sus sobrinos Luis de Borja y Rodrigo de Borja importantes cargos y beneficios eclesiásticos.