El Litoral fue uno de los primeros territorios de la Argentina en los que se establecieron los europeos con el emblema de España destacándose las expediciones de Sebastián Caboto la cual fue fundadora de Sancti Spiritu primer asentamiento europeo en el territorio argentino, a estás expediciones españolas les siguieron muchas otras entre las que se destacan las de Juan de Ayolas, Irala, Hernandarias, Juan de Garay etc., así es que tras la frustrada primera fundación de Buenos Aires se creó la casa-fuerte de Asunción y a partir de esta no solo se fundó definitivamente la ciudad de Buenos Aires, sino que se fundaron las más antiguas ciudades de El Litoral: San Juan de la Vera de las Siete Corrientes, Santa Fe de la Vera Cruz, Nuestra Señora de la Concepción del Bermejo (estos entre los siglos XVI y XVII), así como los caseríos que darían origen a más nuevas ciudades: La Bajada del Paraná, Arroyo de la China (luego Concepción del Uruguay), a fines de este periodo los jesuitas establecieron sus provincias misionales creando San Ignacio Miní, Loreto, Yapeyú, Apóstoles, Corpus y ciudades en la orilla izquierda del río Uruguay como San Francisco de Borja, Itaquí etc.