En 1695 se casó en Toledo con Petronila Antonia de Silva Mendoza y Álvarez de Toledo, dama de la reina madre Mariana de Austria, y fallecida su primera esposa, contrajo matrimonio, en Madrid (1699), con Catalina Osorio de Moscoso y Benavides, hija de los condes de Altamira, de la que tuvo tres hijos: Josefa (1703), Andrés Luis López-Pacheco y Osorio (1710-1746), que le sucedió en todos sus principales títulos y posesiones y en la dirección de la Real Academia Española (1738-1746), y Juan Pablo López Pacheco (1716-1751), Señor de Garganta de Olla, que lo hizo primero en el mismo sillón Q de la Real Academia Española (1739-1751), y luego, a la muerte de su hermano, también en la dirección de la Real Academia Española (1746-1751), con lo que las primeras cuatro décadas de la RAE estuvieron dirigidas por personas de la misma casa nobiliaria de Villena-Escalona.