En el aspecto religioso, creó la Inquisición Española en 1478 (no directamente heredera de la que existió en la Corona de Aragón desde 1249), decretó la expulsión de los judíos el 3 de marzo de 1492 (salvo bautismo) y la Pragmática de 14 de febrero de 1502 que ordenaba la conversión o expulsión de todos los musulmanes del reino de Granada.