Hacia 1458 los mexicas inician campañas expansionistas bajo los reinados de Tízoc, Ahuízotl y Moctezuma y con ello la decadencia de los mixtecos, que ocupaban hasta Tuxtepec y la Mixtequilla En 1521 una vez conquistada la región mexica, Hernán Cortés comisiona a Pedro de Alvarado para llevar a cabo las conquistas de los territorios del Sur, la Mixteca es invadida por Francisco de Orozco dando fin al floreciente Imperio mixteca e iniciando el periodo conocido como la colonia.