El 15 de enero de 1624 una revuelta de indígenas, mulatos y mestizos incitados por religiosos y encabezados por el arzobispo Juan Pérez de la Serna, irrumpieron en el palacio al grito de consignas contra el gobierno y el virrey Diego Carrillo de Mendoza y Pimentel (quien logró escapar disfrazado como uno de los rebeldes) al tiempo que el edificio era dañado y saqueado.