El siglo XVII sería el inicio de las incursiones bandeirantes desde el Brasil, lo que provocó que los hispanos de la gobernación paraguaya abandonasen la ciudad de Santiago de Jerez en 1640 y las misiones jesuíticas de la región del Itatín en 1659, por lo cual las últimas dos sobrevivientes se instalaron en el Chaco Boreal: San Ignacio de Caaguazú III o Itaty —a unos 8 km noroeste de la actual Bahía Negra— y Nuestra Señora de Fe III —a unos 12 km del presente Puerto Esperanza y a 20 km sudoeste de Bahía Negra— ambas destruidas por los guaycurúes en 1674 y que posteriormente también destruyeran la reducción franciscana de San Ignacio de Zamucos (1724-1745) —a unos 10 km al norte del moderno Fortín Ravelo boliviano de 1931, en el presente Chaco boliviano y alrededor de 20 km de la frontera con Paraguay— por lo cual, hacia 1761 se erigieron diecisiete fortines en la orilla occidental y dos en la oriental del río Paraguay, aunque estos dos últimos no duraran mucho tiempo, todos en torno a la Bahía Negra, a los que se sumaron luego, la reducción franciscana de Nuestra Señora del Refugio de Egilechigó (1769) o bien luego de su abandono en 1775, el «Fuerte Itapucú» (1776-ca.1789) —estos últimos a 15 km noroeste del futuro Fuerte Olimpo— que se erigió por la fundación luso-brasileña del fuerte de Coímbra en 1775, y que una vez abandonado, vigilaría la frontera paraguaya del hispano Virreinato del Río de la Plata, el Fuerte Borbón fundado en 1792.